腫瘤熱療課件

1、腫瘤熱療概述,高熱殺滅癌細胞的主要,作用機理,抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成。使細胞溶酶體的活性升高，促進癌細胞的破壞。使細胞膜中的脂質(zhì)和蛋白質(zhì)發(fā)生變化，膜通透性升高，低分子蛋白外溢，導致細胞破壞。使細胞骨架散亂，細胞功能受損，使細胞破壞。局部高熱能增強機體免疫功能。促進癌細胞調(diào)亡,近年來研究表明，高熱對癌細胞的殺傷作用主要是使癌細胞凋亡實現(xiàn)的。例如42.5℃,結(jié)腸癌細胞在8小時凋亡達43%,正常組織細胞4小時凋亡降低,12

2、小時內(nèi)恢復正常,而癌細胞凋亡48小時仍高于對照組。,影響高熱殺滅癌細胞的因素,1.加熱的溫度和高熱持續(xù)時間：42.5℃是殺滅癌細胞最低的溫度閾。溫度升高1℃，高熱持續(xù)時間約可減半。2.細胞微環(huán)境對熱殺傷作用的影響：酸性環(huán)境能提高熱殺傷作用。例如癌細胞培養(yǎng)基的PH從7.0降至6.4，其動物接種的成功率從100%降至0%。,3.熱耐受的影響：先低熱后高熱會使細胞產(chǎn)生熱耐受。先高熱后放射會產(chǎn)生熱耐受，先放射后高熱能抑制熱耐受，熱耐受一般在3

3、6達到峰值，72小時后消失。,高熱與放射線并用的抗癌效應(yīng),·,高熱與放射線并用對癌細胞有協(xié)同殺傷效應(yīng)：處于分裂期的癌細胞對放射線敏感，處于DNA合成期（S期）的癌細胞對放射線抗拒；S期細胞對高熱敏感。位于腫瘤中心部位的細胞處于缺氧狀態(tài)，對高熱敏感。因此兩者并用可以互補不足，發(fā)揮各自優(yōu)勢的協(xié)同作用（熱放療）。,細胞實驗表明：高熱與放射線并用對癌細胞的殺傷效應(yīng)提高7 30倍。例如，對CHO細胞用放射線4Gy劑量照射，或高熱42

4、℃、43℃各60分鐘，癌細胞存活率分別為25.8%、61.6% ，放射線（4Gy)分別與42℃、43℃并用，癌細胞存活率將至3% ～ 5%和0.15% ～ 0.3%。,～,～,～,動物實驗：對動物接種的HB肉瘤用放射線照射16Gy劑量，78只動物無一存活；42.5℃、60分鐘高熱作用，可使22%動物存活；高熱與放射線并用，動物存活率達77%（實驗動物為中國倉鼠）。,丹麥曾總結(jié)了829例癌癥患者單純放射治療、放療合并高熱治療的療效。腫瘤完

5、全緩解率：前者為16% ～38%，后者為46% ～ 48%。完全緩解率提高1.8 ~ 3.9倍。,高熱與化療藥物并用的抗癌效應(yīng),高熱能使作用部位腫瘤內(nèi)藥物濃度顯著提高：高熱能破壞癌細胞膜的穩(wěn)定性，使膜的通透性升高，促進藥物對細胞內(nèi)的滲透。40.5℃ ～41.5℃可使左旋肉毒素對區(qū)域轉(zhuǎn)移的黑色素瘤的滲透從35%提高至80%。,高熱與化療藥物并用能顯著提高抗癌效應(yīng)：例如，在37℃用爭光霉素處理培養(yǎng)的CHO細胞，細胞的存活率為40%；用43

6、℃處理的細胞存活率為50%；兩者并用細胞存活率將至0.1%。治療小鼠乳腺癌，并用阿霉素只能抑制不能治愈；高熱42.5℃ 60分鐘，10只小鼠有一只治愈；兩者并用，8只小鼠有5只治愈。,高熱治療實體腫瘤的生物物理學基礎(chǔ),瘤塊狀腫瘤內(nèi)血管的結(jié)構(gòu)特點：,形態(tài)異常，呈線圈樣擴張扭曲，血流阻力大；微血管壁由單層內(nèi)皮細胞和缺乏彈性基膜的外膜組成，脆弱易破裂；微血管有大量的竇狀隙處于開放狀態(tài)，溫度升高血流量不增大；血管內(nèi)皮細胞間隙大，部分由腫瘤

7、細胞襯覆，細胞增生向管腔內(nèi)突出，引起阻塞；血管神經(jīng)感受器不健全，對溫度感受性差。,腫瘤血流量低,用同位素稀釋法測定肺癌、腎癌、腸癌的血流量，發(fā)現(xiàn)每克腫瘤組織的血流僅為腫瘤鄰近正常組織血流量的1% ～15%，腫瘤越大，每克腫瘤組織的血流量越低。,在局部高熱作用下，腫瘤和鄰近正常組織溫度升高，由于腫瘤血流受限，散熱困難，其溫度顯著高于鄰近的正常組織，溫差可達3 ～ 5℃。例如，腫瘤鄰近正常組織被加熱至39.5-42℃，則腫瘤內(nèi)溫度可達43

8、 ～ 48℃。故局部熱療能殺滅癌細胞而又不損傷正常組織。,～,腫瘤熱療技術(shù),加熱技術(shù)：利用現(xiàn)代物理方法，將腫瘤組織加熱到致死溫度，以治療二型腫瘤，稱腫瘤熱療。腫瘤熱療分局部熱療、區(qū)域及全身熱療三種，局部熱療與區(qū)域熱療在國內(nèi)醫(yī)院用得較多，但全身熱療是最近幾年國際腫瘤熱療界的重點研究課題。 下面簡要介紹局部熱療的基本知識,高頻電磁波因熱效率高，對組織的穿透力強，劑量容易掌握而優(yōu)先被采用。高頻電磁波被機體組織吸收轉(zhuǎn)變?yōu)闊?/p>

9、，而起熱作用。目前世界各國局部高熱治療絕大多數(shù)采用高頻電磁波作熱源。,高頻電磁波按其波長分為射頻和微波兩個頻段。射頻又分為長波、中波、短波、超短波4個波段；微波分為分米波、厘米波、毫米波3個波段（局部微波熱療常用915MHz頻率)。射頻局部熱療常用頻率為：40.68MHz、13.56MHz、8MHz。 不同頻率電磁波具有不同的加溫性能，請看下面：,不同頻率的高頻電磁波對肌肉、脂肪模型的穿透深度,,,以下是40MHz射頻電容式

10、加溫的體模升溫曲線,這是40.68＋32MHZ差頻電容式加溫不同深度的體模溫度分布圖,,,,,由于水分對于不同頻率電磁波的吸收率大不相同；導致肌肉、脂肪、內(nèi)臟、眼球、大腦等含水量不同的組織對不同頻率電磁波的吸收也大不相同；含水量高的內(nèi)臟、肌肉等對微波吸收很高，而脂肪吸收率很低；射頻電容式作用時，脂肪吸收率較高，而肌肉吸收率較低。以下是摘自水對不同頻率的吸收率曲線：,,,不同組織對于不同頻率的溫升比較,,微波不能對腹部做大功率輻射,由于

11、晶體、胃腸、等含水量高，對微波能量的吸收率高，而且這些組織血循環(huán)散熱功能差，微波作用容易發(fā)生過熱損傷，因此，腹部微波治療禁用大功率。睪丸組織也很容易受微波的損傷，頭頸、會陰鄰近區(qū)域作微波熱療時，眼睛、睪丸須加防護；脂肪組織對電容式作用的射頻能量吸收率較高，也容易產(chǎn)生脂肪過熱而發(fā)生損傷。,脂肪硬結(jié)現(xiàn)象的產(chǎn)生,射頻熱療在電極下方（體表）放置冷卻水袋，能減輕皮下脂肪過熱，使深部腫瘤靶區(qū)盡可能的吸收高頻電磁能量的作用，早先，人們在兩極間采用空氣

12、耦合，但電磁散失大，深部幾乎沒有熱場分布（如：體外高頻熱療機，僅作為一般理療用）；而提高微波作用深度相當困難，有人曾利用幾個微波輻射器同時作用病變組織，但很不理想，主要是升溫緩慢，因此，微波熱療只能治療表淺腫瘤。,局部熱療的加熱方式：,(1). 經(jīng)體表電容式透熱，必須有水袋降溫才能作用于部位較深的臟器腫瘤，但容易脂肪硬結(jié)，深部溫度不均勻。(2). 體表-體腔電容式透熱，適用于體腔腫瘤。(3). 經(jīng)體表電感式透熱，作用表淺，適用于表淺

13、腫瘤。(4). 組織間透熱，單針電極或多電極刺入腫瘤組織內(nèi)，也稱之為射頻消融，作用于3公分左右實體腫瘤。(5)本世紀末出現(xiàn)的射頻多電極相控陣技術(shù)（兩個或多主機系統(tǒng)），美國的BSD-2000、法國的JSM3100和國產(chǎn)NRL內(nèi)生場,世界腫瘤熱療的尖端科技,環(huán)形陣列與內(nèi)生場熱療（差頻聚能）技術(shù)固態(tài)源、相控陣、適形聚焦、靶區(qū)可調(diào)多個電極同時疊加聚焦，在人體深部靶區(qū)相交（四極分時加熱只是改善加熱方向，沒有疊加電磁波，所以其熱場與一對電極

14、的熱場相同）多電極同時加熱技術(shù)，從根本上，完美的解決了深部加溫不均勻，又解決了射頻熱療的技術(shù)瓶頸（脂肪硬結(jié)）。升溫速度快，一般6-8分鐘就可以使靶區(qū)溫度達到40度以上，且不損傷正常組織。,實時升溫曲線對比,射頻熱療,邁達醫(yī)療為美國BSD公司OEM的BSD-2000型腫瘤熱療系統(tǒng),10,邁達醫(yī)療器械有限公司,,,,,該系列產(chǎn)品獲得國家注冊號：國食藥監(jiān)械（準）字2011第3250416號.,,,,,,,NRL-002型內(nèi)生場腫瘤熱療

15、機,NRL-003型內(nèi)生場腫瘤熱療機,NRL-004型內(nèi)生場腫瘤熱療機-,,NRL-內(nèi)生場腫瘤熱療機系列產(chǎn)品,內(nèi)生場腫瘤熱療系統(tǒng)是國產(chǎn)機唯一出口海外的產(chǎn)品，標志著中國熱療對世界的貢獻,已經(jīng)出口到澳大利亞等國家,內(nèi)生場腫瘤熱療系統(tǒng)（一臺40MHZ射頻熱療機,一臺32MHZ射頻熱療機同時疊加）四極同時加溫,2. 測溫技術(shù): 腫瘤熱療必須測定被透熱組織的溫度，以確保熱療的安全性和有效性。透熱治療的測溫儀器要求不受電磁波干

16、擾。必須進行多點測溫，以了解熱場分布。目前，深部腫瘤的測溫仍采用有損測溫或人體自然腔道的測溫。,腫瘤熱療的測溫最好有熱分布圖，但有損測溫不可能得到熱分布圖，但要求能測定腫瘤中心、周邊、鄰近正常組織的溫度。 腫瘤熱療的熱劑量為：溫度+持續(xù)時間。但由于測溫技術(shù)限制，不可能計算準確的熱劑量，因此，要求熱療劑量和放療劑量那樣準確是不實際的。目前熱劑量指標采用“T50、T90積累分鐘數(shù)”、“最高、最低、平均溫度”表示。,透熱

17、治癌的臨床應(yīng)用,腫瘤熱療已成為繼手術(shù)、放療、化療之后的第4種治癌手段。我國于1978年開始應(yīng)用高熱技術(shù)治療惡性腫瘤，并取得了初步的成果。,適應(yīng)癥：肺癌、食道癌、胃癌、肝癌、大腸癌、膀胱癌、腎癌、卵巢癌、宮頸癌、腹腔轉(zhuǎn)移癌、骨肉癌、軟組織肉瘤、乳腺癌、惡性黑色素瘤、癌性腹水，淋巴轉(zhuǎn)移癌等。,禁忌癥與并發(fā)癥,禁忌癥：肺心病（重癥）、心肌梗塞、腎功衰竭、出血傾向、植入心臟起搏器患者、熱療局部有金屬異物。并發(fā)癥：皮下脂肪硬結(jié)。,治療原則,盡可

18、能提高局部熱療溫度，40℃就有增效作用，但提高溫度，療效更高。綜合治療。宜合并放療者則合并放療，宜合并化療者合并化療。最好能采用高熱、放療、化療三者并用方案，為減輕放、化療的副反應(yīng)，放、化療的劑量可酌減。但以根治為目的的治療不能降低放化療劑量。,一. 單純透熱治療惡性腫瘤,適應(yīng)癥 ：表淺腫瘤，溫度要求達到42.5℃以上，有效率(CR+PR)約33%。放療、化療后復發(fā)而又不宜放、化療的患者。 晚期癌性疼痛。四肢腫瘤、術(shù)中殘存腫瘤透

19、熱，在阻斷血循環(huán)條件下進行。,單純區(qū)域熱療治療肺癌、大腸癌、腎癌、骶骨未分化癌等21例。透熱后腫瘤內(nèi)溫度達46℃以上（周圍正常組織39.4 ℃）。結(jié)果所有病例腫瘤組織都發(fā)生廣泛壞死，腫瘤顯著縮小。,二. 熱療合并放射線治療惡性腫瘤,熱療合并放療與單純放療治療肺鱗癌的近期療效：,熱療合并療效（30 ~ 40Gy）治療膀胱癌（中晚期）107例，結(jié)果腫瘤消失（CR)22例，大部消退64例，有效率 (CR+PR)80.4%。明顯高于文獻報告單純

20、放射（50Gy）治療中晚期膀胱癌有效率35.7%的療效。,～,熱放療（40Gy）治療直腸癌36例，單純放療（40Gy）治療直腸癌74例作對照。結(jié)果：熱放組腫瘤消失7例，大部消退20例，有效率（CR+PR）為75%；單純放療組無一例腫瘤消失，大部消退25例，有效率（CR+PR）為33.8%,明顯低于熱放組（P<0.01）。,鼻咽癌雙側(cè)頸淋巴轉(zhuǎn)移18例（雙側(cè)腫塊大小相同），一側(cè)進行透熱合并放療，另一側(cè)單純放療，放射劑量相同不超過80G

21、y。結(jié)果，透熱合并放療一側(cè)腫瘤消退率為84%，單純放療一側(cè)消退率為56%，（P<0.01）。,三. 熱療合并藥物治療惡性腫瘤,與熱療并用有增強效應(yīng)的化療藥物：卡氮芥、環(huán)磷酰胺、5-氟脲嘧啶、喜樹堿、羥基喜樹堿、順鉑、卡鉑、絲裂霉素、阿霉素、爭光霉素、更生霉素、塞替派等。,熱療合并膀胱藥物灌注（常規(guī)劑量）治療膀胱癌65例。結(jié)果： 腫瘤消退（CR)21例（31.5%)，大部消退（PR)34例（52.3%)。 有效率(CR+P

22、R)為84.8% 。,熱療合并5-Fu500mg治療中晚期大腸癌41例，其中晚期患者占86%。結(jié)果：PR29例（70.7%）；文獻資料，單一化療藥物常規(guī)劑量治療大腸癌的有效率一般不超過40%。,熱療合并化療治療晚期原發(fā)性肝癌43例，單純化療31例作對照（隨機分組）。腫瘤客觀療效：熱化組25.6%，對照組6.5%；癥狀好轉(zhuǎn)：熱化組69.8%，對照組22.6%；生活質(zhì)量改善：熱化組79.1%，對照組22.6% (P<0.01)。,熱療

23、合并化療藥物灌注（常規(guī)劑量）治療四肢惡性腫瘤17例，經(jīng)1.5~3.5年隨訪，全部存活；另25例病情大致相同的四肢惡性腫瘤，用同樣的化療方案（不加熱），在相同的隨訪時間內(nèi)有15例死亡（存活40%）。,熱療合并腹腔化療綜合治療消化系統(tǒng)腫瘤術(shù)后復發(fā)腹腔轉(zhuǎn)移癌37例。結(jié)果：患者1、2、3年生存率達77.7%、41.3%、20.6%；優(yōu)于國外文獻報告1、2年生存率68.6%、28.3%的療效。,熱療合并腹腔化療治療癌性腹水79例。結(jié)果腹水完全消退

24、64例，消退率達81%，一般治療3~4次腹水可完全消退。,四. 熱療、放療、化療三者聯(lián)合應(yīng)用治療惡性腫瘤,腫瘤熱療、放療（30Gy）、化療（5-Fu500mg）并用治療，大腸癌25例全部有效；透熱合并化療（5-Fu500mg）治療大腸癌41例，有效率70.7%,(P<0.01)。,腔內(nèi)透熱、放療（30Gy）、化療（5-Fu250mg）合并治療直腸癌11例，腫瘤全部縮小，其中有5例查不到癌細胞。,1985年Storm報告，深部透熱合

25、并放療或化療綜合治療1170例晚期惡性腫瘤，這些病例對放療、化療皆不敏感，常規(guī)療法很難奏效。結(jié)果有353例（37%）腫瘤縮小（CR+PR+MR)，其中有85例達CR。病情穩(wěn)定313例（33%）。肯定了射頻透熱綜合治療晚期惡性腫瘤的重要作用。,我國2001年報告深部透熱綜合治療晚期惡性腫瘤843例，這些病例都很難以常規(guī)療法作進一步治療。其中透熱合并放療110例，透熱合并化療323例，透熱、放療、化療并用25例，透熱合并中藥355例，單純射

26、頻透熱30例。結(jié)果：腫瘤消退（CR）156例，大部消退（PR）345例，有效率（CR+PR）達59.4%。有腫瘤縮小的客觀反映（CR+PR+MR)726例（86.1%）。,腫瘤熱療最低技術(shù)要求,治療有效功率≥1200W必須具有不少于四個獨立實時測溫傳感器必須具有匹配系統(tǒng)必須具有體表保護裝置，深部熱療如水袋必須具有生命特征監(jiān)護系統(tǒng),國外典型熱療機技術(shù)參數(shù),美國BSD2000功率2000W六通道測溫水循環(huán)系統(tǒng)，環(huán)形陣列法國JSM3

27、100功率1800W八通道測溫系統(tǒng)水循環(huán)降溫系統(tǒng)，三主機系統(tǒng)日本KOTO功率2000W八通道測溫系統(tǒng)水循環(huán)加溫系統(tǒng)，三主機系統(tǒng),2003年北京協(xié)和醫(yī)院相繼北京胸部腫瘤醫(yī)院、解放軍空軍總醫(yī)院、海軍總醫(yī)院、中國武警總醫(yī)院、中國軍事醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院、北京同仁醫(yī)院、北京二炮醫(yī)院引進吉林邁達內(nèi)生場腫瘤熱療系統(tǒng)，臨床應(yīng)用達10年,深部熱療治療慢性炎癥,治療機理：局部組織血管擴張，血液、淋巴循環(huán)增強，微血管和組織細胞通透性升高，局部組織細胞營養(yǎng)代謝