痛覺產(chǎn)生的基礎理論知識

1、王韻,痛和鎮(zhèn)痛Pain and Pain Relief,,王韻,概述痛覺痛覺調制疼痛的治療,痛和鎮(zhèn)痛Pain and Pain Relief,王韻,,,,,,,,,,概述 Introduction,,疼痛的概念 Concepts of pain IASP: pain is an unpleasant sensory and emotional experience associated with actual or po

2、tential tissue damage, or described in terms of such damage疼痛是與現(xiàn)實的或可能的組織損傷有關的一種不愉快的感覺性和情緒性體驗包括痛感覺和痛反應傷害性感受（nociception）和痛覺（pain）,,,,是人類對疼痛的感覺，是人類所特有的,王韻,,,,,,,,,,概述 Introduction,,,痛覺：發(fā)生在軀體某一部分的厭惡和不愿忍受的感覺，屬于知覺范疇，發(fā)生在腦

3、的高級部位，尤其是大腦皮層，是人獨有的傷害性感受：CNS對傷害性感受器激活而引起的傳入信息的反應和加工，以提取組織損傷的信息，它可以發(fā)生在CNS的各個水平，從低等動物到人均有兩者之間有時并沒有嚴格的相關性由于痛覺是意識水平的感覺，我們無法確定動物是否具有痛覺，只能觀察其對傷害性刺激的行為反應。因而在描述動物時傷害性感受取代疼痛,王韻,,,,Pain Reaction:是傷害性刺激所產(chǎn)生的軀體和內(nèi)臟反應，往往與自主神經(jīng)活動、運動反射

4、、心理和情緒反應交織在一起，從人到低等動物都有。Local reaction：受到傷害性刺激的局部出現(xiàn)血管擴張，組織水腫Systemic reaction：在中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與下，機體對傷害性刺激做出的有規(guī)律的應答B(yǎng)ehavior reaction：在高級腦部參與下，機體對傷害性刺激做出的躲避、反抗、攻擊等整體行為，帶有強烈的情緒色彩,王韻,,,痛覺的特性復合感覺 復雜的心理活動 具有“經(jīng)驗”的屬性,Com

5、plex perception,Experience,Complicated psychology,痛覺的意義及危害,,王韻,American people spend 1/3 of total medical budget for pain relievingOne in three Australian households has one or more members in chronic painOf them 45% c

6、omplaining severe to unendurable pain that has been present for more than 3 years How do we really percept pain from the brain remains unknown,,,王韻,,Cancer Associated Pain,As advances in cancer detection and therapy are

7、 extending the life expectancy of cancer patients, there is an increasing focus on improving patients’ quality of life,Pain is the first sign of cancer of many patients, 30-50% of all cancer patients will experience mo

8、derate to severe pain,Cancer can cause pain at any time during the course of the disease, but the frequency and intensity of pain tend to increase during the advanced stages,75-95% of patients with metastatic or advanc

9、ed-stage, cancer will experience significant amounts of cancer induced pain,The current treatment for cancer pain showing many unwanted side effect, 45% of cancer patients have inadequate and undermanaged pain control,

10、,王韻,,疼痛的分類－無統(tǒng)一的疼痛分類方法,疼痛的臨床表現(xiàn)分：刺痛、灼痛、酸痛、脹痛及絞痛。根據(jù)疼痛發(fā)生時程分：急性痛及慢性痛根據(jù)疼痛的神經(jīng)生理機制：傷害性痛及非傷害性疼痛根據(jù)疼痛發(fā)生部位分：末梢性疼痛(淺表痛、深部痛、牽涉痛)、 中樞性疼痛及精神性疼痛（無明確病變部位）根據(jù)疼痛的作用分：生理性疼痛和病理性疼痛根據(jù)疼痛的病因分：癌性痛和關節(jié)炎痛等對于臨床而言，病理性疼痛是主要研究方向，根

11、據(jù)起因的不同 又可以分為炎癥性痛和神經(jīng)病理痛，它們在軀體和內(nèi)臟組織 均能產(chǎn)生炎癥性痛：指的是創(chuàng)傷、細菌或病毒感染以及外科手術引起的 外周組織損傷所產(chǎn)生的疼痛，包括痛覺過敏、觸誘發(fā)痛 自發(fā)痛和激發(fā)痛神經(jīng)病理痛：創(chuàng)傷、感染或代謝病引起的神經(jīng)損傷而產(chǎn)生的疼痛,王韻,,,臨床研究方法：病史、神經(jīng)系統(tǒng)檢查和疼痛的量表測評 －病史采集：主要分析病人主訴，最關鍵的是疼痛的位置、

12、 劇烈程度、疼痛特點以及間歇時間，其次是疼痛加重 和緩解的因素以及疼痛發(fā)作時的周圍環(huán)境。疼痛劇烈程度 的評估有三種方法：口頭描述評分法、數(shù)字分級評分法 視覺模擬評分法 －神經(jīng)系統(tǒng)檢查：包括臨床體征檢查和神經(jīng)生理學檢查 －臨床體征檢查通過特定的神經(jīng)試驗進行如直腿抬高試驗、 跟腱反射、霍夫曼氏征等 －神經(jīng)生理檢查可以通過肌電圖、體感誘發(fā)電位及光電

13、刺激 來進行 －用于臨床疼痛測評的量表有多種：應用最廣泛的就是 《麥克爾疼痛》問卷（MPQ）、《簡明疼痛量表》、 《Westhaven-Yale多參量疼痛量表》、 《多參量情感和疼痛調查（MAPS）》,Methods for the Study of Pain,王韻,,,,,,,,Pain perception threshold 痛感覺閾：受試者用語言報告有痛覺時所受到的最小刺激量耐痛閾

14、(pain tolerance threshold)：測定受試者能耐受的最大的傷害性刺激量痛感受性范圍：痛耐受閾與痛閾的差值,Methods for the Study of Pain,王韻,,,,,,,,動物實驗研究方法 －理想的慢性痛動物模型應該滿足下列要求： －致痛原因近似臨床實際情況 －動物的疼痛行為反應及逃避疼痛刺激的反射 活動與某種和某些慢性疼痛癥狀相似，可以 客觀檢測 －便于進行疼痛

15、發(fā)生機制的分析研究 －模型制備簡便，成功率高,Methods for the Study of Pain,王韻,,,,,,,,動物實驗研究方法 －研究中常用的動物模型是： －慢性結扎損傷模型：模擬臨床的神經(jīng)病理性 痛模型，表現(xiàn)為自發(fā)痛、痛敏及痛覺異常。動物的異常 痛行為在術后5-7天開始出現(xiàn)，10-14天發(fā)展到最嚴重， 約2個月消失并代之以感覺遲鈍。 －背根結慢性壓迫動物模型：在產(chǎn)生痛敏和痛覺異常的

16、同 時，仍保留外周神經(jīng)的傳入和傳出功能，與臨床椎間孔 狹窄和椎間盤突出出現(xiàn)的腰背痛及坐骨神經(jīng)痛類似。術 后2天即可出現(xiàn)自發(fā)痛和痛覺過敏 －炎癥痛模型：有皮膚炎癥痛、關節(jié)炎痛、實驗性肌痛和 手術創(chuàng)傷痛,Methods for the Study of Pain,王韻,,,,,,,,Methods for the Study of Pain,－多發(fā)性關節(jié)炎模型：與人關節(jié)炎類似?？沙掷m(xù)幾個月 －福爾馬林(甲醛)皮膚炎癥痛模型：

17、 各種癥狀普遍分為兩個時相：急性相或第一相：前5分鐘。之后有5-10分鐘的間歇－ 化學刺激直接激活傷害性感受器持續(xù)相或第二相：15－60分鐘－包括組織炎癥致痛機理,－甩尾反射痛模型（實驗痛）：用輻射熱或機械壓力刺激 大鼠尾部，通過測量甩尾潛伏期來檢測傷害性反應的 嚴重性,王韻,,,,,,,,,Methods for the Study of Pain,Noceciption Threshold 痛反應閾

18、： 引起軀體反射（屈肌反射、甩頭、甩尾、嘶叫） 和內(nèi)臟反應（血壓、脈搏、瞳孔、呼吸、血管容積、皮膚電 反射、皮膚溫度等）所需的最小刺激量Electrophysiological index 電生理學指標：在傳導痛覺的神經(jīng)傳導通路上或神經(jīng)核團內(nèi)記錄傷害性刺激的電變化，具有反應潛伏期較長，呈高頻長串放電，對連續(xù)給予的傷害性刺激無適應并可被嗎啡鎮(zhèn)痛藥所抑制等特性Non-invasive methods 無創(chuàng)測定方法: PET, f

19、MRI,王韻,,,,,,,傷害性感受器 nociceptors概念背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglia, DRG)和三叉神經(jīng)節(jié)(trigeminal ganglia, TG)中，感受和傳遞傷害性沖動的初級感覺神經(jīng)元的外周部分分類及特性 高閾值機械感受器 high threshold mechanoreceptor, HTM: 只對傷害性機械刺激發(fā)生反應 多覺痛型感受器 polymodal

20、 nociceptor, PMN 對一種以上的傷害性刺激發(fā)生反應,,損傷性刺激引起傷害性感受器興奮,痛覺,王韻,,,,兩類皮膚痛感受器的特征,,+：有反應； 0: 無反應,王韻,,,,,,,,,,損傷組織釋放的致痛化學物質的來源： ①直接從損傷細胞中溢出的，如K+、H+、histamine、ACh、5?HT和ATP等 ②在局部由損傷細胞的酶促合成的物質，或通過血漿 蛋白及白細胞游走帶入到損傷區(qū)

21、的物質。緩激肽(BK) 和花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，如前列腺素和白細胞三烯 (leukotrienes) ③由傷害性感受器本身釋放的致痛物質，如substance P ④神經(jīng)細胞及免疫細胞釋放的細胞因子：EGF, IL-1, IL- 8, TNF?,,,Fig1,激活傷害性感受器的致痛物質,王韻,,,,,,,,致痛物質激活傷害性感受器的方式：①直接作用：損傷組織釋放K+和

22、合成緩激肽直接 興奮傷害性感受器的末梢②間接作用：a.通過引起血管舒張和組織水腫，增加致痛物質 的積累b.促使其他致痛物質的合成釋放，產(chǎn)生協(xié)同作用 致痛物質激活傷害性感受器的機制：引起初級傳入末梢去極化使感受器興奮，換能機制，化學信號變?yōu)殡娦盘枴＞哂卸喾N換能機制,,,Fig1,王韻,,,,,,,,感覺神經(jīng)元化學信號傳遞機制：①配體?門控通道，傳遞神經(jīng)的興奮和抑制。ms②G蛋白偶聯(lián)的受體，主

23、要參與信號調制。s~min③④分別是酪氨酸?激酶受體和細胞內(nèi)甾體型受體，影響基因復制。Hr痛覺的傳入神經(jīng)纖維  (1)細的有髓鞘A?傳入纖維：傳導“機械性感受器”的興奮，產(chǎn)生刺痛(2)無髓鞘傳入纖維 (C纖維)：傳導的多覺感受器的興奮，產(chǎn)生灼痛,,,Fig.2,DRG, TG—peripheral mechanism,,王韻,,,,,,,脊髓背角是軀干、四肢痛覺信號處理的初級整合中樞 A?和C傷害性感受器的

24、傳入纖維由背根經(jīng)李騷氏束進入背角皮膚的A?傳入纖維終止在I、V、X層傳導傷害性感受的C傳入纖維終止在IIo層對非傷害性刺激反應的低閾值機械感受器的 C纖維終止在第IIi層傳遞非傷害性信息的A?傳入纖維終止在III?V層內(nèi)臟傳入纖維主要投射到I、IIo、V和X層肌肉傳入主要在I和V層的外側部,,,痛覺的初級整合中樞,Fig3,Primary central integration,王韻,,,,,,,P物質和興奮性氨基酸

25、介導傷害性初級傳入向背角傳遞 P物質作為傷害性信息傳遞信使的條件 (1)突觸前神經(jīng)元含P物質 ①小的背根神經(jīng)節(jié)細胞是傷害性感受器，其中20% 含有P物質 ②P物質存在于C纖維中，P物質及谷氨酸共存于終 止在II層的同一初級傳入末梢中 (2)儲存：P物質儲存在大的致密囊泡中 (3)傷害性刺激可引起SP在脊髓的釋放 (4)P物質及其受體拮抗劑可影響脊髓傷害

26、性信息的傳遞,,,Nociceptive transmitters,王韻,,,,,,興奮性氨基酸作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質的條件(1) 突觸前神經(jīng)元含谷氨酸①小的背根神經(jīng)節(jié)細胞中70%含有谷氨酸。②谷氨酸在A?、A?和C纖維末梢中均存在，谷氨酸和P物質共存于終止在II層的同一初級傳入末梢中。(2)儲存：谷氨酸儲存在小清亮囊泡中(3)釋放：傷害性刺激及致痛物質可引起谷氨酸的釋放。(4)谷氨酸受體激動劑及拮抗劑均可影響傷害性

27、信息的傳遞：谷氨酸的不同受體亞型(NMDA和非NMDA受體)，在脊髓痛覺信息傳遞中均發(fā)揮重要作用，,,,王韻,Glutamate release from C-fiber,,Postsynaptic NMDA receptor,Substance P release from C-fiber,Enhance and prolong the actions of glutamate,,Distinct Physiological Ac

28、tions on Postsynaptic Neurons,Postsynaptic AMPA receptor,,Short term,,,Long term,,王韻,The Range of Action of the Two Classes of Transmitters DifferGlutamate are confined to postsynaptic neurons in the immediate vicini

29、ty of the synaptic terminal as a result of the efficient reuptake of amino acids into glial cells or nerve terminalsNeuropeptides (including substance P) can diffuse considerable distance from their site of release bec

30、ause there is no specific reuptake mechanism---influence many postsynaptic dorsal horn neurons,,王韻,,,,,,,脊髓背角傳遞痛覺信息的遞質系統(tǒng)短時程反應的興奮性氨基酸系統(tǒng)，由非NMDA受體介導P物質與興奮性氨基酸共存的長時程反應系統(tǒng)，由P物質受體和NMDA受體共同介導,,,,Summary,王韻,,,,,,,脊髓背角神經(jīng)元的類型

31、 分類 依功能分為：①投射神經(jīng)元:傳遞傷害性信息到高級中樞②興奮性中間神經(jīng)元: 中繼傷害性傳入到其它神經(jīng) 元(投射神經(jīng)元、中間神經(jīng)元和運動神經(jīng)元)的③抑制性中間神經(jīng)元: 控制傷害性信息傳遞的 根據(jù)對不同刺激的反應①非傷害性神經(jīng)元: 僅對非傷害性刺激反應的②特異傷害性感受神經(jīng)元: 僅對傷害性刺激反應的③非特異傷害性感受神經(jīng)元: 對傷害性和非傷害性 刺激均反應的,,,王韻,,,,,,根據(jù)反應的性質分

32、 ①非特異傷害性感受神經(jīng)元：廣動力范圍(WDR)神經(jīng)元、2類神經(jīng)元(class 2)、會聚神經(jīng)元、多型(polymodal, multimodal)和多覺(multireceptive)神經(jīng)元 ②特異傷害性感受神經(jīng)元：第5類(class 5)、高閾 值、3類(class 3)和傷害性感受神經(jīng)元,,,王韻,,,,,,非特異傷害性感受神經(jīng)元 ①分布：廣泛而大量分布在背角IV~VI層，其中大多數(shù)在第V層，此外在

33、I、X、VII和VIII層也有分布②反應型式：被多種刺激激活，反應型式依賴于刺激強度a.刺激外周傳入神經(jīng)形成典型的兩串反應：早反應和遲反應，占背角神經(jīng)元總數(shù)的50%~70%b.重復刺激C纖維引起的“wind?up”現(xiàn)象，表明發(fā)放有明顯的時間總和作用c.會聚現(xiàn)象：可能是產(chǎn)生牽涉性痛的脊髓機制之一,,,王韻,,,,,,特異傷害性感覺神經(jīng)元 ①分布：主要分布在背角I層，少量在V層，②分類：a僅對傷害性機械刺激產(chǎn)生反應b.對傷害性

34、機械和熱刺激均產(chǎn)生反應③特征：a.選擇性被A?和C傳入激活，接受來自皮膚和內(nèi)臟傳入的會聚。b.沒有或很少有自發(fā)放電，感受野較小。c.重復刺激神經(jīng)或傷害性熱照射皮膚后，神經(jīng)元反應閾值明顯降低，出現(xiàn)敏感化。④功能：,,,王韻,,,,,,判斷這兩類投射神經(jīng)元是否具有傳導痛覺信息的機能的標準①這些神經(jīng)元是否對傷害性刺激反應？②刺激這些神經(jīng)元是否產(chǎn)生痛覺？③它們是否投射到司傷害性信息加工的脊髓以上結構去？④這些神經(jīng)元的傷害性反

35、應的減弱是否伴隨產(chǎn)生疼痛的緩解？ **非特異性傷害性感受器在痛強度分辨中起重要的作用；而特異性傷害性感受器在痛覺的空間定位和感覺性質的分辨中起主導作用,,,王韻,,,,,,1.脊丘束(spinothalamic tracts, STT) ：和刺痛形成有關 2.脊網(wǎng)束(spinoreticulal tract, SRT)：和灼痛（慢痛）所 伴隨的強烈情緒反應有關 3.脊?中腦束(spinomesercephal

36、on tracts, SMT)： 4.脊頸束(spinocervicalis tract, SCT)：為傳導痛覺信息的主要通路5.背柱突觸后纖維束(dorsal column postsynaptic tracts,PSDC)：C傳入末梢可能與其形成單突觸聯(lián)系 6.脊髓下丘腦束(spinohypothalamic tract)：它參與介導傷害性刺激引起的自主、神經(jīng)內(nèi)分泌和情緒反應,,,,脊髓傷害性信息上行傳導,Fig.

37、4,,王韻,,,,,,,丘腦是最重要的痛覺整合中樞(1)丘腦外側核群神經(jīng)元：司痛覺分辨的功能(2)丘腦髓板內(nèi)核群神經(jīng)元：可能主要行使痛覺情緒 反應功能 大腦皮層參與痛覺的整合作用①刺激皮層有時會感到疼痛②損傷后中央?yún)^(qū)可減輕疼痛③癲癇先兆有時伴有疼痛④皮層損傷能產(chǎn)生類似丘腦痛的癥狀,,,,脊髓以上水平的痛覺整合中樞,王韻,,,,,,,,,,傷害性刺激→致痛物質釋放→傷害性感受器→將化學信號轉變?yōu)殡娦盘枴?/p>

38、傳入神經(jīng)(Ad和C纖維) →釋放痛信號傳遞物質(P物質，谷氨酸) →脊髓特異性及非特異性傷害性神經(jīng)元→傷害性信息→脊髓各種傳導束→丘腦→大腦皮層感覺區(qū)→痛覺,痛覺產(chǎn)生過程,王韻,,,,,痛覺過敏(hyperalgesia)：對傷害性刺激敏感性的增強和反應閾的降低①原發(fā)性痛覺過敏：發(fā)生在損傷部位皮膚，其原因是傷害性感受器敏感性增強和閾值降低②繼發(fā)性痛覺過敏在損傷區(qū)周圍皮膚，包括兩個感覺成分：痛覺過敏：由機械傷害性感受器誘發(fā)的痛強度

39、的增大， 觸誘發(fā)痛(allodynia)：低閾值機械感受器誘發(fā)的感覺模式由觸到痛的變化，是在病理條件下非傷害性刺激非損傷區(qū)皮膚引起的疼痛。這種非正常痛覺是低閾值初級傳入活動的結果。A?傳入像一個開關，由傳導非傷害性信息狀態(tài)轉向傳導傷害性信息狀態(tài),,,,痛覺過敏和痛覺異常,王韻,,,,,,“痛覺過敏”產(chǎn)生機制①外周傷害性感受器的敏感化：如傷害性感受器夸大對傷害性刺激的反應、異位神經(jīng)沖動的產(chǎn)生、異常的交感性作

40、用和寂靜傷害性感受器的激活等②外周異常傳入引起的脊髓和中樞痛敏神經(jīng)元反應性的增強和抑制性神經(jīng)元活動的阻抑(去抑制)：,,,,王韻,,,,,,脊髓背角膠質區(qū)(Substantia gelatinosa, SG，即II層)是痛覺調制的關鍵部位①傷害性傳入主要終止在SG，它與SG中間神經(jīng)元、投射神經(jīng)元和腦干下行纖維形成局部神經(jīng)網(wǎng)絡②SG有豐富的經(jīng)典遞質、神經(jīng)肽和其受體③SG是傷害性信息傳入的第一站，是脊髓中神經(jīng)結構和化學組成最復雜的

41、區(qū)域。因此，在這一關鍵部位壓抑痛覺信息顯然是最經(jīng)濟有效的。解釋痛覺傳遞和調制的“閘門控制學說”就是在上述基礎上提出的,,,,脊髓傷害性信息傳遞的節(jié)段調制,痛覺調制,王韻,,,,,,,,,閘門控制學說 (gate control theory), Melzack and Wall內(nèi)容：該學說主要集中在脊髓背角4類神經(jīng)元的相互作用 (1)無髓鞘的C傷害性傳入纖維 (2)有髓鞘的的Ab傳入纖維 (3)投射神經(jīng)元和抑制性中

42、間神經(jīng)元 SG中的抑制性神經(jīng)元起著閘門的作用損傷引起C纖維緊張性活動使閘門打開, 痛信息迅速上傳，當諸如輕揉皮膚等刺激興奮A傳入時，SG細胞興奮，從而關閉閘門，抑制T細胞活動，減少或阻遏傷害性信息向中樞傳遞，使疼痛緩解,Fig 5,王韻,,,,,,,,局部回路中GABA能和阿片肽能神經(jīng)元在節(jié)段性調制中起主要作用(1)??氨基丁酸(GABA): GABA能神經(jīng)元參與對傷害性信息傳遞的突觸前及突觸后調制①背角I~III

43、層有大量GABA神經(jīng)元，特別是IIi層的大多數(shù)島細胞是GABA能的，它們的軸突和含囊泡的樹突與C纖維終末球復合體中的C末梢形成軸突?軸突型和樹突?軸突型突觸② GABAA受體分布在整個脊髓，而GABAB主要集中在背角I、II層,王韻,,,,,,,,③ 兩種GABA受體亞型的激活對初級傳入末梢作用的 離子機制也不一樣(突觸前機制):GABAA受體的激活增加背根節(jié)神經(jīng)元Cl?電導而產(chǎn)生超極化GABAB受體

44、激活使C傳入纖維的電壓依賴的Ca2+通道關閉，Ca2+電導降低，K+通透性增加，減小傳入沖動脈沖的寬度，減少遞質的釋放④突觸后機制：中樞神經(jīng)元超級化阿片肽 (1)分布：背角膠質區(qū)有大量腦啡肽能和強啡肽能中間神經(jīng)元 及阿片受體存在，并與傷害性傳入C纖維的分布高峰重疊(2)阿片肽參與背角痛覺信息的調制 包括突觸前和突觸后機制,王韻,,,,,,內(nèi)源性痛覺調制系統(tǒng),,,,腦高級中樞對背角傷害性信息傳遞的下行調制,

45、PAG,,,中縫大核網(wǎng)狀大細胞核外側網(wǎng)狀旁細胞核延髓NE核團,,,,,,,,背外側索,脊髓背角,王韻,,,,,下行調制系統(tǒng)的遞質 (1)PAG:5?HT、NT、SP、VIP、ENK、DYN和GABA(2)NRM:ENK、SP、SOM、TRH， 5?HT和ENK以及5?HT、SP和TRH共存(3)LC:NA、NPY、galanin (4)阿片肽 (5)5?羥色胺(5?HT) (6)去甲腎上腺素(NA),,

46、,,,王韻,,,,,,,藥物鎮(zhèn)痛(1)局麻藥：應用于神經(jīng)末梢和神經(jīng)干阻滯神經(jīng)沖動的傳導，阻斷惡性循環(huán)(疼痛→緊張或小血管平滑肌痙攣→疼痛加劇)，改善微循環(huán)及抗炎癥作用藥物：普魯卡因、利多卡因及迪卡因周圍神經(jīng)阻滯交感神經(jīng)阻滯椎管內(nèi)阻滯,,,,疼痛的治療,疼痛治療原則(1)阻斷痛覺沖動的產(chǎn)生、疼痛的傳遞和感知(2)激發(fā)體內(nèi)痛覺調制系統(tǒng)的活動,王韻,,,,,,,,非麻醉性鎮(zhèn)痛藥－解熱鎮(zhèn)痛藥 作用：解熱鎮(zhèn)痛，大

47、多有抗炎抗風濕作用。為外周作用，中等程度的鎮(zhèn)痛 使用范圍：對創(chuàng)傷性疼痛及內(nèi)臟平滑肌絞痛均無效，但對慢性疼痛如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉或關節(jié)痛，痛經(jīng)等效果好，優(yōu)點：不產(chǎn)生欣快、無成癮性 機理：抑制體內(nèi)前列腺素合成 代表性藥物：阿斯匹林、非那西丁、保泰松、消炎痛、布洛芬,(2)鎮(zhèn)痛藥：阻斷痛覺傳導通路，激發(fā)體內(nèi)痛覺調制系統(tǒng),王韻,,,,,,,,麻醉性鎮(zhèn)痛藥 具強烈

48、的鎮(zhèn)痛作用，為中樞作用，但易產(chǎn)生欣快感并易成癮代表性藥物：嗎啡、可待因(甲基嗎啡)、哌替啶、安那度、芬太尼、美散酮、鎮(zhèn)痛新、丁啡喃、曲馬多,王韻,,,,,,,,癌痛治療的三階梯原則 癌痛,,直接由癌引起與癌癥有關與癌癥治療有關與癌無關－牙痛、關節(jié)炎,,抗腫瘤,,止痛,三階梯原則：(1)輕度疼痛－非阿片鎮(zhèn)痛藥：阿斯匹林、撲熱息痛等(2)按時服用第一階梯藥鎮(zhèn)痛效果不滿意或無效用第二階梯藥聯(lián)合用藥：,,可待因或

49、其它弱阿片藥：作用中樞非阿片鎮(zhèn)痛藥：作用外周,,適于中度疼痛患者,(3)對劇烈鎮(zhèn)痛者首選強效阿片鎮(zhèn)痛藥如：嗎啡,王韻,,,,手術治療－適合癌痛及非手術治療無效者 包括外周神經(jīng)切斷、脊神經(jīng)后根切斷術、脊髓部分切除術（前外側束、前聯(lián)合切除）、交感神經(jīng)切除術、三叉神經(jīng)根切斷,王韻,,,,,,2)CNS內(nèi)的許多結構都參與了針刺鎮(zhèn)痛 背角腦干網(wǎng)狀結構(中縫核群、中央灰質等)下丘腦(弓狀核、室旁核、視前區(qū)等)邊緣系統(tǒng)(

50、扣帶回、杏仁核、伏核隔區(qū)等)尾核頭部、丘腦中央中核和大腦皮層前額皮層及體感區(qū)針刺激活這些結構，一方面通過腦高級部位的神經(jīng)通路抑制丘腦痛敏神經(jīng)元的活動，同時也通過PAG、中縫核群?脊髓?背角的下行抑制系統(tǒng)阻滯背角的痛覺傳入,,,,王韻,,,,,,刺激鎮(zhèn)痛(一)外周刺激鎮(zhèn)痛1.針刺鎮(zhèn)痛(1)針刺的外周傳入途徑： 針刺傳入主要由II和III類傳入纖維傳導，病人樂于接受的針刺激強度，一般主要興奮II和III類傳入，而非C類(2

51、)針刺鎮(zhèn)痛的中樞機制：1)針刺鎮(zhèn)痛是由于不同感覺傳入的相互作用的結果 針刺信號和痛信號的相互作用至少包括三個網(wǎng)絡：①發(fā)生在同一水平甚至同一核團的直接的相互作用，如脊髓背角；②抑制性調制通過局部回路間接作用于痛敏神經(jīng)元；③針刺激活下行抑制系統(tǒng)，抑制背角痛敏神經(jīng)元傳遞,,,王韻,,,,,,3)腦內(nèi)有一些結構對抗針刺鎮(zhèn)痛作用，如韁核?藍斑系統(tǒng)4)針刺鎮(zhèn)痛是由腦內(nèi)許多神經(jīng)遞質/調質聯(lián)合完成的a.阿片肽：主要的實

52、驗結果為：①針刺可引起下丘腦、尾核、中腦導水管周圍灰質和脊髓等部位阿片肽的釋放②不同的阿片肽在低頻(2Hz)和高頻(100Hz)電針鎮(zhèn)痛中作用不同，低頻電針激活脊髓中的腦啡肽能系統(tǒng)和腦內(nèi)的內(nèi)啡肽能系統(tǒng)，介導鎮(zhèn)痛效應，損毀下丘腦弓狀核減弱低頻電針鎮(zhèn)痛，高頻電針鎮(zhèn)痛由脊髓強啡肽能系統(tǒng)介導，損毀腦橋的臂旁核減弱高頻電針鎮(zhèn)痛。,,,王韻,,,,,,③阿片肽特異拮抗劑和阿片肽抗血清阻斷阿片受體的活動，減弱針刺鎮(zhèn)痛效應④用肽酶抑制

53、劑防止阿片肽的降解可加強針刺鎮(zhèn)痛效應，而給予蛋白合成抑制劑以減少阿片肽合成時針刺鎮(zhèn)痛效應也隨之減弱⑤內(nèi)源性抗阿片物質(如CCK)釋放增多時可減弱針刺鎮(zhèn)痛,,,王韻,,,,,,阿片肽可能通過幾種途徑發(fā)揮作用：①針刺傳入激活下丘腦弓狀核的?內(nèi)啡肽系統(tǒng)，通過PAG下行沖動抑制脊髓背角痛覺信息傳遞。②針刺傳入直接激活脊髓背角的腦啡肽和強啡肽能神經(jīng)元，抑制痛敏神經(jīng)元的活動。③在與痛覺調制有關核團內(nèi)的阿片肽和其他遞質的相互作用參與針刺鎮(zhèn)

54、痛過程。b.單胺類遞質：針刺傳入既促進5?HT的合成，也加速其釋放和利用c.去甲腎上腺素神經(jīng)元系統(tǒng)在針刺鎮(zhèn)痛中有雙向作用其他：有資料表明，ACh、DA、GABA、催產(chǎn)素(OT)、神經(jīng)降壓素(NT)和SP等也參與針刺效應,,,王韻,,,,,,(二)跨皮電刺激神經(jīng)(TENS) 產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的TENS的強度往往只興奮A類纖維，這種強度的TENS使外周神經(jīng)復合動作電位的A波產(chǎn)生去同步，對傳導傷害性信息的C波沒有影響，但明顯減弱

55、甚至完全抑制A和C傳入引起的背角神經(jīng)元的反應(三)中樞刺激鎮(zhèn)痛和應激鎮(zhèn)痛1.背柱刺激 2.腦刺激3. 應激鎮(zhèn)痛,,,,王韻,,Fig. 1,王韻,Fig.2,,王韻,,Fig.4,王韻,,Fig.5,,pain,Mechanical, Chemical-electrical-chemical-electrical,,,,SPglutamate,,,,,王韻,王韻,,,Fig.6,,,Descending in

56、hibition,,Perception distinguish,,,王韻,王韻,,Pain has two opposite effects on our life,,Pain teaches us to avoid harmful situations; Elicits withdrawal reflexes from noxious stimuliExhorts us to rest an injured part of ou

57、r bodyWithout pain will be a short life,GoodVital,pain can be persistent or chronic such as inflammatory pain, neuropathic pain, psychogenic pain and cancer pain, it appears to serve no useful purpose,only makes pat

58、ients miserableGet more pain will be a misery life, too,Badevil,,王韻,,Cancer associated pain,As advances in cancer detection and therapy are extending the life expectancy of cancer patients, there is an increasing foc

59、us on improving patients’ quality of life,Pain is the first sign of cancer of many patients, 30-50% of all cancer patients will experience moderate to severe pain,Cancer can cause pain at any time during the course of th

60、e disease, but the frequency and intensity of pain tend to increase during the advanced stages,75-95% of patients with metastatic or advanced-stage, cancer will experience significant amounts of cancer induced pain,Th

61、e current treatment for cancer pain showing many unwanted side effect, 45% of cancer patients have inadequate and undermanaged pain control,王韻,王韻,Peripheral mechanism of pain: second messengers,PKC-independent pathway,王

62、韻,,,PKC-dependent pathway,Peripheral mechanism of pain: second messengers,王韻,,Peripheral mechanism of pain: lipids,,G-protein-coupled receptor,Arachidonic acid,cAMP↑,PKA,TTX-R Na+ channels,pain,PEG2,,,,,,AC,aspirin,opiat

63、es,?,,王韻,Peripheral mechanism of pain: a summary for second messengers,,王韻,,,王韻,,,Rexed:I 層（邊緣層）：對傷害性刺激起反應的神經(jīng)原占多數(shù)II層：神經(jīng)元軸突走行距離短，對傷害性刺激起調節(jié)作用III層：中間神經(jīng)元IV層：最厚，后角固有核主要位于此層，該層神經(jīng)元活躍， 對傷害性反應具有高頻放電的特殊型式－廣動力神經(jīng)元V層

64、：在傳遞傷害性刺激時起主要作用VI層：僅見于頸、腰骶膨大處的后角基部：接受后根及上腦的 投射纖維**在脊髓灰質后角中和痛覺有關的神經(jīng)元主要分布在I、IV、V層,,王韻,DRG神經(jīng)元分類與功能,根據(jù)直徑大小分為大直徑神經(jīng)元(? ? 40 ?m)中直徑神經(jīng)元(30 < ? <40 ?m)小直徑神經(jīng)元(? ? 30 ?m )A?、A?粗的有髓鞘纖維經(jīng)大直徑神經(jīng)元傳導觸、壓覺A?、C細的和無髓鞘纖維經(jīng)中、

65、小直徑神經(jīng)元傳導痛覺,王韻,DRG神經(jīng)元上的三種受體,第一類配體－門控離子通道直接與離子通道連接，作用時間毫秒級。Glutamate (KA), GABAa, 5-HT3, ATP(P2), H+, 辣椒素第二類G蛋白偶聯(lián)受體主要參與信號調制，作用時間從秒到分包括產(chǎn)生突觸前抑制的GABAb, 5-HT1,2, SOM, 阿片受體，腺苷，腎上腺素、NPY受體引起DRG興奮和敏感的BK2, H1, ?2, PGE2, SP受體

66、第三類酪氨酸激酶受體不與離子通道連接，影響基因復制，作用時間從小時到數(shù)日,,王韻,Psychology of Pain,The misery of pain in the father’s face and absence of pain expression in the baby, which may occur when the baby is the one receiving a needle injection,,,王韻,