有關(guān)兒童早期腦發(fā)育

1、北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科 吳希如,有關(guān)兒童早期腦發(fā)育,神經(jīng)系統(tǒng)在結(jié)構(gòu)和功能上都是一個(gè)高度復(fù)雜的系統(tǒng)。人腦至少由1011個(gè)神經(jīng)元、1014個(gè)突觸以及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞組成。神經(jīng)元之間以錯(cuò)綜復(fù)雜的樹狀突及突觸相關(guān)聯(lián)系形成神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，在突觸處又有多種化學(xué)活性物質(zhì)參與神經(jīng)信息的傳遞。在功能上神經(jīng)調(diào)節(jié)人體所有的生理功能以及學(xué)習(xí)、記憶和思維等高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)。,,多年來(lái)神經(jīng)生物學(xué)家的研究結(jié)果表明，腦的結(jié)構(gòu)和功能很大程度地受到胚胎早期發(fā)育生長(zhǎng)過(guò)程的影響，腦的基因表

2、達(dá)是編碼在基因上的信息與外界因素(包括母體內(nèi)化學(xué)環(huán)境、環(huán)境化學(xué)物質(zhì)、微生物以及藥理因素等)相互作用的結(jié)果。,,神經(jīng)系統(tǒng)如何發(fā)育并行使功能？有兩個(gè)基本條件十分重要，其一是基因與環(huán)境；其二是神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞間相互依存的動(dòng)態(tài)關(guān)系。這兩種重要的聯(lián)系促使遺傳信息—環(huán)境影響—神經(jīng)細(xì)胞本身的功能程序三者密切相關(guān)，共同作用，最終產(chǎn)生高度整合又可自我調(diào)節(jié)的、具有多種表型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)。,人腦發(fā)育的主要程序,,,,,組織過(guò)程是神經(jīng)細(xì)胞突觸(S

3、ynapse)連接的建立與神經(jīng)回路的形成。從遺傳突變的動(dòng)物種系身上證實(shí)，突觸聯(lián)系模式的形成受遺傳因子及后天經(jīng)驗(yàn)的調(diào)控。,,胚胎早期生長(zhǎng)過(guò)多過(guò)快的神經(jīng)細(xì)胞與突觸在發(fā)育中也會(huì)因不斷地發(fā)生自然選擇性修剪而減少。發(fā)育中腦神經(jīng)元與突觸的程序性死亡是一正常主動(dòng)現(xiàn)象，可能為增強(qiáng)功能性組織，并且是一種競(jìng)爭(zhēng)性選擇過(guò)程。,,兩種不同程序引導(dǎo)突觸形成早期發(fā)育敏感時(shí)期，突觸過(guò)多形成，由實(shí)際經(jīng)驗(yàn)挑選適者生存(經(jīng)歷選擇)以后非發(fā)育敏感期及成年，經(jīng)驗(yàn)驅(qū)使突觸形成

4、(經(jīng)歷依賴),“突觸”不僅負(fù)責(zé)將“信息”從一神經(jīng)元運(yùn)送至其它,而且不斷改變功能效率。該特點(diǎn)即“突觸可塑性”，這是信息在腦內(nèi)儲(chǔ)存的基礎(chǔ)（學(xué)習(xí)記憶）。,突觸可塑性的主要類型： 長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（long-term potentiation, LTP) 長(zhǎng)時(shí)程抑制（LTD）“突觸”效率雙向，可逆變化使大量神經(jīng)編碼信息能動(dòng)性儲(chǔ)存。,谷氨酸受體（AMPA, NMDA,KA， mGluRs)及r-氨基丁酸受體（GABARs）調(diào)節(jié)CNS多數(shù)突

5、觸傳涕。在突觸可塑性的誘導(dǎo)，表達(dá)及調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。,突觸上的受體并非如過(guò)去所認(rèn)為數(shù)目與位置是相對(duì)穩(wěn)定的，而是在漿膜與胞內(nèi)位點(diǎn)間，及漿膜上突觸與突觸外位點(diǎn)間高度移動(dòng)的，更新速度大約數(shù)分鐘。這種機(jī)制與神經(jīng)元活動(dòng)，多種蛋白與信號(hào)傳遞相關(guān)，稱 Receptor trafficking。從而達(dá)到可塑性形成。,樹突棘（dendritic spines)－長(zhǎng)程突觸可塑性位點(diǎn)，與腦儲(chǔ)存記憶相關(guān)?！坝洃浗ⅰ睍r(shí)，“棘”發(fā)生了什么變化？“棘”形成

6、，能動(dòng)性（F-actin)，修剪（NMDA受體)，形狀功能，與Ca2+ 的關(guān)系，持久性。,樹突棘與記憶：LTP，LTD（細(xì)胞型，棘型，刺激方法，實(shí)驗(yàn)方法）記憶形成可導(dǎo)致“棘”密度增加，豐富環(huán)境使“棘”形成多。這并不一定代表“新棘”促進(jìn)記憶能力。豐富環(huán)境可全面影響腦功能（血供，海馬神經(jīng)元發(fā)生等）。,,人類腦區(qū)域性成髓鞘的研究已有很多進(jìn)展，Yakovlev等用Loyez法染色髓鞘，明確了人腦25個(gè)區(qū)的成髓鞘發(fā)育；光鏡、電鏡作了進(jìn)一步探

7、討。這些研究證實(shí)：①成髓鞘始于周圍神經(jīng)系，運(yùn)動(dòng)根早于感覺(jué)根；②出生前開始在CNS進(jìn)行，先有主要感覺(jué)系統(tǒng)及運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)成分出現(xiàn)，前者早于后者；③大腦半球尤其涉及高水平聯(lián)合功能及感覺(jué)分辨之區(qū)，成髓鞘在出生后發(fā)生并進(jìn)行持續(xù)幾十年，成髓鞘在出生后頭8個(gè)月進(jìn)行最快，因此也是關(guān)鍵而脆弱的時(shí)期。,遺傳網(wǎng)絡(luò)與神經(jīng)發(fā)育,人類CNS表型的顯著異質(zhì)性，代表遺傳程序決定的復(fù)雜基因表達(dá)調(diào)控。腦內(nèi)mRNA轉(zhuǎn)錄體顯著多樣化(比其它器官多3~5倍)。腦內(nèi)基因表達(dá)的復(fù)雜性

8、增加與進(jìn)化，發(fā)育是平行性的。,與胚胎發(fā)生相關(guān)的主要同源框基因,Homeobox genes (180bp DNA)，調(diào)控基因表達(dá)，形態(tài)發(fā)生，細(xì)胞分化等。已克隆180個(gè)簇性(HOX)，非簇性(Pax, Msx, Emx, Otx)HOX，EMX，PAZ，MSX家族突變，導(dǎo)致先天及軀體發(fā)育缺陷。HOX(后腦發(fā)育)，非簇性基因參與前腦，中腦，后腦前部發(fā)育調(diào)控。,環(huán)境與腦發(fā)育,內(nèi)源性神經(jīng)化學(xué)因素：神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(NTF)，粘附因子等母親疾

9、病，妊娠及分娩因素，出生后因素營(yíng)養(yǎng)、感染、中毒、藥物等神經(jīng)發(fā)育的“活動(dòng)”依賴性發(fā)育受環(huán)境與遺傳的交互作用,早期腦發(fā)育與多種維生素,葉酸與神經(jīng)管畸形：孕前1~3月至妊娠3月，每日0.4mg葉酸。伴多基因遺傳？母用藥？糖尿病孕母出生缺陷兒發(fā)生率可因受孕前后服用多種維生素而減少(NTD，先心等),腦發(fā)育的組織過(guò)程及成鞘過(guò)程很長(zhǎng)(妊5個(gè)月~出生后幾年)，易損性高,宮內(nèi)感染營(yíng)養(yǎng)不良藥物早產(chǎn)(個(gè)體化干預(yù))窒息與缺氧缺血腦病,I

10、UGR(異質(zhì)性病，QAGM評(píng)估)應(yīng)用高頻振蕩通氣存活的早產(chǎn)兒新生兒驚厥的近期、遠(yuǎn)期效應(yīng)鉛、酒精、藥物,,出生前母親應(yīng)激狀態(tài)程度與早產(chǎn)，IUGR，畸形兒的發(fā)生成正比出生母親前抑郁，焦慮或感情問(wèn)題，與出生兒發(fā)生ADHD有關(guān)聯(lián)(以母-子/女對(duì)研究，已控制其它因素),,未成熟兒腦損傷產(chǎn)生腦室周圍白質(zhì)軟化(PVL)機(jī)制：①血管供應(yīng)發(fā)育不全，②CBF調(diào)節(jié)差，產(chǎn)生腦白質(zhì)損，③少突膠質(zhì)細(xì)胞的脆弱性。預(yù)防干預(yù)：預(yù)防腦缺血(用NIRS)自由基

11、清除劑防ROS中毒谷氨酸受體拮抗劑妊母使用抗生素抗細(xì)胞因子防母/胎兒感染,,出生時(shí)腦含有1011個(gè)神經(jīng)元，3歲前每個(gè)神經(jīng)元平均產(chǎn)生15,000個(gè)突觸。正常狀態(tài)下于10歲內(nèi)突觸數(shù)目保持穩(wěn)定，至青春期前逐步減少。發(fā)育過(guò)程按“使用或丟失”的原則，進(jìn)行突觸修剪，凡頻繁使用的神經(jīng)通路予以保留，使用很少的不予保留?？梢?jiàn)早期經(jīng)歷確可對(duì)腦發(fā)育起作用，促進(jìn)或阻滯未來(lái)腦功能。,大腦的認(rèn)知發(fā)育及學(xué)習(xí)記憶,許多早期發(fā)育是“天賦”在指導(dǎo)大腦是如何運(yùn)用“經(jīng)歷

12、”去指導(dǎo)發(fā)育的？其他組織諸如：脈管系統(tǒng)及神經(jīng)膠質(zhì)，對(duì)經(jīng)驗(yàn)會(huì)表現(xiàn)出可塑性的反應(yīng)嗎？這些改變?nèi)绾闻c認(rèn)知相關(guān)聯(lián)？這些過(guò)程的障礙是造成精神、教育、社交問(wèn)題的原因嗎？基礎(chǔ)研究能推動(dòng)臨床問(wèn)題的進(jìn)展嗎？,為什么強(qiáng)調(diào)交互作用？,經(jīng)歷體驗(yàn)激活基因和基因產(chǎn)物經(jīng)歷體驗(yàn)影響遺傳決定大腦形態(tài)和功能組織大腦的正常發(fā)育離不開實(shí)踐經(jīng)歷關(guān)鍵及敏感期的概念,早期感覺(jué)系統(tǒng)發(fā)育以經(jīng)歷的敏感期為特征,在發(fā)育的早期、敏感時(shí)期，突觸過(guò)度生成，經(jīng)歷選擇幸存下去(經(jīng)歷選擇

13、性)在發(fā)育的晚期、“非敏感”時(shí)期及成年期，經(jīng)歷推動(dòng)突觸的形成(經(jīng)歷依賴性),Experience-Expectant Synapse Addition,飼養(yǎng)于復(fù)雜環(huán)境的老鼠每一神經(jīng)元細(xì)胞有更多的突觸(初級(jí)視覺(jué)腦皮質(zhì)),復(fù)雜環(huán)境下老鼠大腦突觸的可塑性,盡管它們對(duì)幼小動(dòng)物的作用大些但這些影響作用沒(méi)有“關(guān)鍵時(shí)期”，它們幾乎可以在任何年齡發(fā)生但生命早期是重要的,新生兒期腦內(nèi)NMDA受體特點(diǎn),NMDA調(diào)節(jié)的EPSP過(guò)程加長(zhǎng)Mg2+阻斷E

14、PSP的程度減少聚胺結(jié)合位點(diǎn)較少對(duì)甘氨酸增強(qiáng)NMDA EPSP更敏感從NMDA受體亞單位(NRI)/NR2B轉(zhuǎn)移為NR1/NR2A出生后階段NMDA受體密度更高,,但NMDA受體在未成熟腦的特點(diǎn)還有更重要的作用，那就是對(duì)腦發(fā)育及可塑性的作用。生理性刺激NMDA受體，涉及學(xué)習(xí)，記憶基因表達(dá)。另一方面，在一些腦的特定區(qū)域，凡具有增強(qiáng)的谷氨酸調(diào)節(jié)的可塑機(jī)制的，也同時(shí)具有對(duì)過(guò)度刺激及缺氧-缺血、其他應(yīng)激損傷的脆弱性。過(guò)度刺激或阻斷NM

15、DA受體，均可觸發(fā)凋亡。,,在復(fù)雜環(huán)境中發(fā)育的大鼠， 腦皮層發(fā)育的“組織”過(guò)程調(diào)控可能會(huì)受到“經(jīng)驗(yàn)”因素影響，使每個(gè)神經(jīng)元的突觸數(shù)目增加。在正常及早產(chǎn)猴的研究中，證實(shí)未成熟的早期視覺(jué)刺激并不能增加突觸形成，而是使不同突觸的比例及大小產(chǎn)生改變，即正常突觸的減少發(fā)生了變化?！霸缙诟深A(yù)”對(duì)腦發(fā)育究竟有無(wú)益處，以及“經(jīng)驗(yàn)作用”對(duì)大腦皮層發(fā)育的影響仍是當(dāng)前未證實(shí)的研究課題。,,臨床小兒神經(jīng)有一類疾病，與發(fā)育中腦可塑性的信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)紊亂有關(guān)。早年

16、“緊張性”經(jīng)歷可以對(duì)神經(jīng)介質(zhì)及內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生遠(yuǎn)期作用，可能會(huì)增加以后發(fā)生精神性病的危險(xiǎn)性？,大腦是適應(yīng)性的器官：,在發(fā)育階段和成人期，均表現(xiàn)出可塑性,神經(jīng)科學(xué)對(duì)早期體檢的研究,剝奪=實(shí)驗(yàn)條件邏輯體檢預(yù)期的神經(jīng)發(fā)育正接受檢驗(yàn)需要?jiǎng)儕Z動(dòng)物“意料中的”刺激這些刺激一般都能獲得,物種標(biāo)準(zhǔn)的刺激,實(shí)驗(yàn)條件：對(duì)照條件比如，蒙上一只眼剝奪的 標(biāo)準(zhǔn)的 豐富的,隔離，只對(duì)照條件和同輩一 由母親撫養(yǎng)

17、起，替代飼養(yǎng)剝奪的 標(biāo)準(zhǔn)的 豐富的,后天體驗(yàn)和腦發(fā)育的神經(jīng)科學(xué) 研究,剝奪的 標(biāo)準(zhǔn)的 豐富的,,,,,,,探究了的體驗(yàn)范圍,尚未探究的范圍,,不能說(shuō)“豐富，復(fù)雜”環(huán)境對(duì)大腦發(fā)育無(wú)效已證實(shí)“剝奪/忽視”方案對(duì)腦發(fā)育不利迄今沒(méi)有關(guān)于“豐富”方案的神經(jīng)科學(xué)研究數(shù)據(jù)。神經(jīng)科學(xué)無(wú)法回答“多少刺激才合適？”關(guān)注早期視、聽(tīng)障礙，早干預(yù)關(guān)注“忽視”的早期鑒定早期家庭Caregi

18、ver的教育(城市、農(nóng)村),,生長(zhǎng)發(fā)育，語(yǔ)言，行為，認(rèn)知社會(huì)適應(yīng)，氣質(zhì)早期正確評(píng)估的重要性。指導(dǎo)機(jī)構(gòu)人員與教科書。不應(yīng)只注重0~3歲“開始太晚，結(jié)束太早”忽視產(chǎn)前時(shí)期忽視了從出生到青春期大腦發(fā)育的重要時(shí)期,,將神經(jīng)科學(xué)基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化為人類臨床應(yīng)用的需要正變得越來(lái)越迫切很少懷疑體驗(yàn)在腦發(fā)育過(guò)程中扮演重要角色我們知道絕大多數(shù)“剝奪”的效應(yīng)，卻很少了解“豐富”是怎樣影響大腦發(fā)育的我們很了解體驗(yàn)和感覺(jué)系統(tǒng)發(fā)育，卻較少了解更高層次的認(rèn)

19、知和情感,,美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院近年加強(qiáng)關(guān)注，認(rèn)為10年來(lái)早期腦發(fā)育的研究證實(shí)小兒發(fā)育的復(fù)雜性遠(yuǎn)較既往所說(shuō)的“自然與養(yǎng)育”為甚。人類發(fā)育是一能動(dòng)及遺傳與經(jīng)驗(yàn)相互作用的過(guò)程，從出生至5歲快速發(fā)生，終生進(jìn)行。,,早年環(huán)境，養(yǎng)育關(guān)系，人類相互作用，早年經(jīng)歷及文化等在小兒發(fā)育中起重要作用。早年情感發(fā)育與早期學(xué)習(xí)相關(guān)，凡情感/社會(huì)適應(yīng)未達(dá)標(biāo)者，往往有學(xué)習(xí)問(wèn)題。,,小兒進(jìn)入幼兒園前其學(xué)習(xí)，健康等均已有關(guān)鍵性建立。但小兒知道及會(huì)作什么的顯著懸殊在早期即可顯

20、示，而且明顯與社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況相關(guān)，對(duì)以后的學(xué)習(xí)表現(xiàn)可預(yù)卜。學(xué)校表現(xiàn)必然影響以后的行為，感情，學(xué)習(xí)及神經(jīng)發(fā)展。,,早期干預(yù)己證實(shí)可促進(jìn)學(xué)習(xí)，健康，保健系統(tǒng)在該方面具有促進(jìn)作用，該系統(tǒng)使得全部5歲前小兒的家庭與之聯(lián)系，了解小兒從母妊娠及出生始的發(fā)育情況。,,根據(jù)研究及全國(guó)政策，將兒童早期發(fā)育作為全國(guó)性問(wèn)題。強(qiáng)調(diào)早期發(fā)育很大程度受養(yǎng)育關(guān)系，人際相互關(guān)系，環(huán)境，經(jīng)歷，文化的影響。所以凡有早期發(fā)育中小兒的家庭、托幼人員等均需得到指導(dǎo)支持。,,200

21、2年美國(guó)兒科學(xué)會(huì)提出在基礎(chǔ)保健機(jī)構(gòu)中的“醫(yī)療之家”(Medical Home)，促使各層次兒科醫(yī)學(xué)教育與家庭，兒童，社區(qū)需要結(jié)合。重點(diǎn)放在“以家庭為中心”的保健(預(yù)防、干預(yù))。,,美國(guó)對(duì)早期發(fā)育的“干預(yù)”的研究認(rèn)為：迄今對(duì)于給予“特殊刺激”以促進(jìn)腦發(fā)育的科學(xué)證據(jù)不足科學(xué)已證實(shí)早年視、聽(tīng)障礙，營(yíng)養(yǎng)不足，特殊感染，藥物，環(huán)境神經(jīng)毒，慢性“緊張”對(duì)發(fā)育中腦有害父母精神疾病，毒物，家庭暴力等可影響腦發(fā)育,兒童發(fā)育機(jī)構(gòu)包括,發(fā)育監(jiān)測(cè)，篩查，

22、評(píng)估發(fā)育基礎(chǔ)上的科學(xué)健康促進(jìn)與教育發(fā)育基礎(chǔ)上的科學(xué)干預(yù)協(xié)調(diào)機(jī)構(gòu),,夏威夷大學(xué)主持“基礎(chǔ)保健兒童早期發(fā)育”項(xiàng)目?；趦和膊∽V從感染，營(yíng)養(yǎng)性等疾病轉(zhuǎn)變至新出現(xiàn)的問(wèn)題，生理與社會(huì)環(huán)境改變，行為學(xué)習(xí)問(wèn)題，吸毒，早孕，意外損傷。兒童自殺，慢性疾病(如哮喘，糖尿病，肥胖等)，心理、智力、行為、情感疾病增加。,MEDICAL HOME,醫(yī)學(xué)專家宗教精神 教育機(jī)構(gòu) 支持

23、 (包括早期干預(yù))父母支持精神衛(wèi)生 機(jī)構(gòu) 經(jīng)濟(jì)協(xié)助 機(jī)構(gòu),,,,,,,Medical Home小兒，家庭,家庭為中心,健康,MEDICALHOME,,,,認(rèn)為有干預(yù)的本質(zhì),機(jī)構(gòu)個(gè)性化干預(yù)方案貫徹質(zhì)量第一干預(yù)人員知識(shí)，技巧，與家庭之關(guān)系家庭為中心，社區(qū)為基礎(chǔ)，協(xié)調(diào)干預(yù)的時(shí)間，強(qiáng)度，進(jìn)程強(qiáng)調(diào)質(zhì)控，經(jīng)濟(jì)合理，文化性,,兒科學(xué)中小兒發(fā)育的不同時(shí)期神經(jīng)系統(tǒng)

24、發(fā)育評(píng)價(jià)；對(duì)小兒神經(jīng)系統(tǒng)檢查(神經(jīng)反射、軀體運(yùn)動(dòng)系、姿勢(shì)、張力)，嬰幼兒神經(jīng)精神行為發(fā)育(粗大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)、視、聽(tīng)、語(yǔ)文、交往、情感、進(jìn)食、穿衣、大小便控制力)應(yīng)有正確判斷。,兒科醫(yī)師的特殊作用,發(fā)育監(jiān)測(cè)(語(yǔ)言，視，聽(tīng))篩查，評(píng)估(標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)一)研究隨訪特殊發(fā)育中小兒的干預(yù)(HIE/窒息后，早產(chǎn)兒，母親問(wèn)題，高鉛地區(qū)等)進(jìn)行相關(guān)的應(yīng)用基礎(chǔ)及群體前瞻研究,,促進(jìn)多學(xué)科協(xié)作(兒保，新生兒，兒神，精神心理……)促進(jìn)有科學(xué)基礎(chǔ)的政策，方案