慢性腎功能不全研究生課資料新新

1、慢性腎臟病(CKD),,中國不同地區(qū)CKD的患病率,地區(qū) 樣本數 CKD患病率 北京 （＞40歲） 2353人 11.3%廣州（＞20歲） 2213人 10.1%浙江（＞18歲） 795人 13.5%中國還沒有全國性的CKD資料，知曉率只

2、有8.7%。,中國慢性腎臟病流行病學調查數據，初步結果顯示，40歲以上人群慢性腎臟病的患病率約為8％～9％.,慢性腎臟病(CKD)已成為威脅全球公共健康的主要疾病,Am J Kidney Dis. 2002; 39: S32-S37,王海燕等，中華腎臟病雜志 2006年 第2期,*美國人口： 2.6億；中國人口13億,,,國內數個區(qū)域性流行病學調查結果顯示：我國普通人群慢性腎臟?。–KD）患病率為10%～13%，推算我國慢性腎臟

3、病患者超過1 億人。預計我國尿毒癥患者大概有100～200 萬。尿毒癥消耗衛(wèi)生資源巨大，應引起大家的重視。,全球ESRD人群逐年增加，透析現狀不容樂觀,,國外在日本正在接受血液凈化治療的患者約30萬(1.3億人口）美國有超過100多萬的ESRD患者國內2000年按照北京市和上海市等地的透析登記數據，我國接受血液凈化治療的患者約10～15萬,1. USRDS 2010 Annual Data Report 2. 中華腎臟病雜

4、志. 2001年4月第17卷第2期,,慢性腎臟病是威脅人類健康的全球性重大問題，聯合國已于2011年將慢性腎臟病增列為全球重大非傳染性疾病，要求各國政府加強對其的防控。國際腎臟病學會、國際腎臟基金聯盟于2006年確定每年3月份第二個星期四為“世界腎臟日”，以喚醒人們對腎臟疾病重要性的認識。我國政府也將尿毒癥的醫(yī)療保障寫進政府報告。我們相信，隨著我國醫(yī)學事業(yè)的發(fā)展和醫(yī)療保障體系的不斷完善，腎臟病專業(yè)隊伍的發(fā)展壯大，尿毒癥等重大疾病

5、的防治一定能得到更好的保障。,思考病 例,患者林**，男，30歲，長樂羅聯馬厝人,　　以“顏面部浮腫伴嘔吐半月，尿量減少1周”為主訴于1997-3-15由門診入院。住院號5721。,,患者于半月前出現浮腫，以顏面為著，后及全身，浮腫呈凹陷性，伴惡心、嘔吐、食欲減退、腰酸等不適，無少尿，無血尿、尿頻、尿急、尿痛、夜尿增多，無發(fā)熱、心悸、氣促、咯血，就診當地醫(yī)院，查尿蛋白3+，潛血2+，血Cr304umol/L，BUN 8.9mmol/L

6、，,,雙腎B超示急性炎癥表現，診斷為“急性腎小球腎炎”，予“青霉素”抗感染等治療1周后，顏面浮腫、嘔吐、腰痛等癥狀無明顯改善，并出現尿量減少，每日約400ml，無頭痛、關節(jié)痛、皮疹、視物模糊、意識障礙，不能勝任一般活動，轉診省立醫(yī)院，查Cr1319umol/L，BUN 34.2mmol/L，CO2-CP 11mmol/L，診斷“急性腎小球腎炎 急性腎功能不全”， 建議轉診我院。,,入院時見患者顏面及雙下肢浮腫，腰痛，惡心、嘔吐，納差，神

7、疲乏力，無畏寒、發(fā)熱，寐尚安，尿量減少，約400ml/日，大便調。,入院查體：,BP 19/10Kpa，舌淡暗，苔白，脈細。雙腎區(qū)輕叩痛，移動性濁音可疑陽性，腰骶部及雙下肢輕度凹陷性浮腫，陰囊腫大，余查體未見明顯異常?！　　　　∪朐汉笾委熡鑵Ⅺ溩⑸湟?、立其丁、多巴胺、ATP、CO-A、肌苷、速尿、刺五加、泰胃美等糾酸、利尿、抗感染、護胃、改善腎循環(huán)及血透（9次）等治療，,中藥,補脾益腎，通腑泄?jié)幔ㄗC為脾腎氣虛，邪毒內閉）：小桂枝9

8、 白術9 云茯苓20 淮山藥20紅花9 丹參20 莪術9 生大黃后入9王不留行15 枳殼9 炮山甲先煎9 柴胡9赤白芍各15 土茯苓30 半枝蓮15,入院后檢查：,3-15 血透治療。尿常規(guī)：比重1.015，潛血1+，蛋白 微量。3-17　　　　　　　血透1次。血常規(guī)正常，生化全套：白蛋白、總蛋白降低，膽紅素正常，B

9、UN 7.4mmol/L，Cr 1472umol/L，UA 499umol/L，CO2-CP 17.7mmol/L。3-18 　　　　蛋白定量200mg/24h。,3-19 雙腎B超：,左腎119×63×65mm3，右腎103×58×63mm3，包膜欠光滑，實質回聲稍增粗，集合部回聲增強，結構紊亂。結論為：雙腎實質與集合部分界不清，實質回聲增強，雙腎無明顯增大。雙腎符合腎炎聲像圖改變。,,血透1

10、次。尿常規(guī)：比重1.015，蛋白1+，潛血1+；血BUN 28.1mmol/L，Cr 1399umol/L，UA 495umol/L，K 2.95mmol/L。尿量漸增多。3-21 　　　蛋白定量150mg/24h。,3-20,3-22 雙腎B超：,雙腎符合腎炎改變，未見縮??；尿常規(guī)：蛋白（±），潛血1+；免疫監(jiān)測：抗核抗體（+），滴度1:10，IgA 0.87g/L，IgM 1.73g/L，IgE 202 IU/ml，C

11、3 0.98g/L，C4 0.35g/L。尿量1500ml-1900ml。血透1次。,,尿量2000余ml，BUN 18.7mmol/L，Cr 864umol/L，電解質及CO2-CP正常；尿比重1.016，余陰性；常規(guī)正常。3-25　　　　　血透1次。3-27 　BUN 19.4mmol/L，Cr 659umol/L，電解質及CO2-CP正常。3-28 　　　　血透1次。,3-24,,尿常規(guī)：比重1.015，葡萄糖 微量，蛋

12、白1+，潛血2+。3-31 BUN 15.9mmol/L，Cr 581umol/L，CO2-CP 20.3mmol/L。4-1 　　　　　血透1次。（以上生化結果均為透前）,3-29,,血透1次。尿常規(guī)：比重1.010，葡萄糖 微量，蛋白 微量，潛血1+。4-7 BUN 9.8mmol/L，Cr 406umol/L，電解質及CO2-CP正常。4-9 　　血透1次。4-12 尿常規(guī)：蛋白、葡萄糖微量，潛血1+。,4-5,

13、,BUN 9.5mmol/L，Cr 381umol/L。尿量1500-2500ml。4-17　　　　　　血透1次。4-22 BUN 10mmol/L，Cr 345umol/L。4-23 尿常規(guī)：比重1.020，葡萄糖 微量，蛋白1+，潛血1+。,4-14,,尿蛋白定量 77mg/24h。 4-29 BUN 9mmol/L，Cr 293umol/L。5-12 BUN 12mmol/L，Cr 290umol/L，電解質

14、及CO2-CP正常。,4-28,,住院近60天,停止血透,但出院時Cr 290umol/L，到門診后完全以中藥長期調理,肌酐在100umol/L波動，尿蛋白微量到陰性。但經常胃脘悶痛。追問病史，患者曾因腰痛（腰椎骨質增生）服用中藥，服用后劇烈嘔吐，經鑒定含木通60g。,馬兜鈴酸腎病（AAN）:,含有馬兜鈴酸類（AAs）化合物的常用中藥有馬兜鈴、關木通、廣防己、青木香、天仙藤、細辛等。這一類藥具有抗炎、抗腫瘤活性和免疫機制作用，而被廣泛

15、使用?，F在人們研究發(fā)現其具有致癌、致畸、和引起腎損害的嚴重副作用。,馬兜鈴酸類（AAs）及其代謝產物的毒理學和發(fā)病機制,1、直接毒性損傷作用，毒性與劑量有關，造成腎小管上皮細胞損傷、壞死和細胞凋亡；2、抑制細胞損傷修復作用。腎小管上皮通常具有強大的自身修復能力，當腎毒性損傷發(fā)生后，在清除壞死、脫落的上皮細胞的同時，損傷較輕或未損傷的腎小管上皮細胞可進入增殖活躍狀態(tài)，使腎小管的完整性得以修復。而AAN可使細胞周期阻滯在G2/M期，抑制了

16、細胞損傷修復能力；,,3、誘導腎小管上皮細胞轉分化（向間充質細胞轉分化），易纖維化；4、致組織缺血及微血管損傷；5、致腎間質纖維化；,AAN的腎臟病理具有一定的特征性：,服用過量藥物的患者，光鏡可看到類似急性腎小管壞死（ATN）的嚴重腎小管上皮細胞損傷表現，如嚴重的細胞變性、壞死或崩解脫落等。常伴有腎小管裸基底膜形成。慢性中毒者常見腎小管變性、腎小管萎縮、炎細胞浸潤、間質纖維化等。,什么是慢性腎臟?。–KD）？,凡是存在腎損傷或腎功

17、能下降，且持續(xù)時間超過3個月，就說明已經患有CKD。什么是腎損傷？ 腎損傷是指腎臟結構或功能異常；衡量指標有：血、尿成分異常或醫(yī)學影像學（B超等）檢查異常腎功能下降又是指什么呢？ 就是指：GFR（腎小球濾過率） ＜60ml/min/1.73m2,慢性腎臟病及透析的臨床實踐指南，王海燕等譯,慢性腎臟病及透析的臨床實踐指南，王海燕等譯,慢性腎臟病（CKD）的分期,,,2010 年中華腎臟病學會開展的1 萬余例慢性腎

18、臟病住院病人的流行病調查工作，初步明確了我國慢性腎臟病住院患者的病因構成和診治現狀。在我國，原發(fā)性腎小球疾病仍然是主要病因占半數以上，繼發(fā)性腎病中前兩位的是糖尿病腎臟病和狼瘡性腎炎。CKD 常見的伴隨疾?。?gt;45%）依次為礦物質和骨代謝異常、貧血、高血壓、高脂血癥、低白蛋白血癥、高尿酸血癥。慢性腎臟病患者合并心血管疾病和腦血管疾病明顯高于普通人群。高血壓、糖尿病、貧血、高尿酸血癥等是腎功能減退的相關因素。,,慢性腎臟病變早期發(fā)展較

19、慢，一但腎小球濾過率降到正常的25%左右，即使解除原發(fā)疾病的始動因素，仍不可避免地發(fā)生終末期腎功能衰竭，而其最終結局均為腎小球硬化，腎間質纖維化，腎小管萎縮，故此人們致力于研究慢性腎功能不全進展的機制及干預措施。,一、血液動力學改變,當腎實質減少后，剩余健存腎單位、腎小球血液動力學發(fā)生變化，腎小球毛細血管內壓力和流量增加導致單個腎小球濾過率（SNGFR）增加,SNGFR的上升，即腎小球高灌注和過度濾過，這是所有剩余腎單位在病程進展中的共

20、同途徑之一，是機體為維持生命活動而代償的結果.其結果造成腎小球微血管內高血壓和腎小球血漿流量增加，腎小球毛細血管擴張，這些病理變化的結局是腎小球硬化。剩余腎單位進一步SNGFG升高，又使一批腎小球走向硬化，形成惡性循環(huán),因此，血液動力學改變是慢性腎衰病程不斷惡化的重要機理.,,CKD的進展-腎小球高濾過學說,,腎小球 高壓力 +高灌注/高濾過,過度肥大增生,腎小球硬化,健存腎單位代償性工作負荷加重腎小球“三高”狀態(tài)：

21、 高灌注、高壓力、高濾過,二、腎臟細胞的活化,腎臟細胞包括固有細胞（腎小球上皮細胞、內皮細胞、細膜系胞、腎小管上皮細胞，腎間質成纖維細胞），外界侵潤的單核－巨噬細胞、淋巴細胞等。這些細胞在不同的內外因素作用下活化，對進展性腎病的發(fā)生，發(fā)展有著重要的影響。,三、細胞外基質（ECM）增生,ECM位于細胞的周圍,主要由膠原纖連蛋白(FN),層粘蛋白(LN)、彈性蛋白、蛋白多糖,氨基聚糖等組成。ECM對細胞的生理功能起著非常重要的

22、作用,它不僅是細胞的粘附及支持所必需的物質，而且是直接影響細胞的營養(yǎng)、代謝、增殖、分化和遷移,許多細胞因子通過ECM對細胞的生長、增殖和分化起調控作用。在病理情況下許多器官如肺間質纖維化、肝硬化等病理改變都與ECM有密切關系.近年的研究發(fā)現,腎小球內ECM的大量積聚是腎小球硬化的重要病理基礎。,,腎小球ECM的各種成分均來自腎小球固有細胞。體外細胞培養(yǎng)證實,系膜細胞能產生Ⅳ型、Ⅴ型膠原、FN、LN、硫酸類肝素等蛋白多糖；上皮細胞能合成多

23、種蛋白多糖。腎小球既能合成ECM的各種成分，同時也能合成降解ECM的多種酶。在生理情況下，腎小球內ECM的合成和降解保持動態(tài)平衡，以維持正常的生理功能。由于遺傳因素、生長因子的作用，炎癥介質、血液動力學變化、代謝紊亂和飲食因素等引起的腎小球系膜細胞的形態(tài)或性質改變而破壞了這種平衡，造成了腎小球系膜基質的過度積聚引起腎小球硬化。,四：脂代謝紊亂,高脂血癥與腎臟病關系密切，它既是許多原發(fā)或繼發(fā)性腎臟病的常見臨床表現，本身又參與了腎臟病的發(fā)生

24、發(fā)展。許多學者認為腎小球硬化與動脈硬化發(fā)病機理、及其和高脂血癥間的關系有許多相似之處。,,動物試驗：給正常大鼠喂養(yǎng)高膽固醇食物，數周內即可發(fā)現腎小球細胞增多，系膜基質區(qū)增寬，其后出現蛋白尿并逐漸發(fā)展為局灶性腎小球硬化。給腎炎模型的動物應用降血脂和多聚不飽和脂肪酸等治療措施，能明顯減輕尿蛋白，減少局灶性腎小球硬化的產生和減輕腎功能惡化等有益的效益。這些研究都說明高脂血癥是誘發(fā)和／或加重腎小球損傷的重要因素之一。,五：腎小管間質損害,慢性腎

25、病進展，除了腎小球本身外，和小管間質病變有很大關系。近年來無論人類原發(fā)性或繼發(fā)性腎小球腎炎，還是實驗性腎炎模型的研究結果均表明，腎小管間質病變較腎小球病變，對腎功能損傷和預后有更密切的相關性，越來越為人們重視。,機理,1、間質纖維化使小管間毛細血管狹窄，血管阻力增加，引起腎小球血流量下降。2、腎小管，猶其是近端腎小管萎縮必然損傷腎小管功能，通過球管反饋機制影響腎小球的某些功能，如腎小球濾過率。目前已證實除微小病變外，其他類型的腎炎小管

26、間質損害與GFR間有高度的相關性。3、腎小管病變直接引起腎小球硬化或纖維性新月體病變。,六：高蛋白飲食,高蛋白飲食可以明顯影響腎臟血流動力學，進而改變腎小球濾過，其主要是通過興奮RAS提高腎小球跨膜壓以及改變腎小管、腎小球反饋情況等而完成。蛋白中一些氨基酸，特別是精氨酸，對擴張入球小動脈也有作用。此外，高蛋白飲食又隨著胰島素分泌增加，胰高血糖素也分泌增加，后者可以提高GFR，高蛋白飲食經胃腸道吸收時在肝臟可以分泌腎小球加壓肽，它可以促

27、進腎小球跨膜濾過壓使GFR上升,,正常人攝入蛋白為1.8g/KG/天后，GFR上升明顯增加，可以達20～25％，部分糖尿病者甚至可以達到30％。1986年Andrews做動物試驗：以不同蛋白質入量喂養(yǎng)大鼠2—4周后，人工造成腎缺血，結果：高蛋白入量（60％）鼠于腎缺血后3天，死亡93％；正常蛋白入量（20％）鼠69％死亡；大部分死于缺血4天內；低蛋白入量（5％）鼠88％存活；無蛋白飲食100％存活。這一結果說明缺血前飲食中蛋白的量，對缺

28、血后腎功能的變化，有非常顯著的影響。,高蛋白飲食對病人的影響：,1、含氮物質潴留，導致癥狀加劇。2、蛋白合成減少，分解代謝增加，支鏈氨基酸分解增加。3、導致腎小球三高狀態(tài)，促進腎小管高代謝。4、水鈉潴留加重高血壓。5、加劇繼發(fā)甲旁亢。6、加重蛋白尿，7、減少ACEI的敏感性。,七：高血壓,人的腎動脈分支于腹主動脈，血流壓力高，故腎臟比其它器官更容易受高血壓的影響。正常時小葉間動脈和入球小動脈有自我調節(jié)能力，能緩沖機體高血壓時

29、對小球的影響。,,當病變（節(jié)段性玻璃樣變和壞死）使小葉間動脈和入球小動脈的自我調節(jié)能力降低，致腎小球毛細血管直接受到體循環(huán)高血壓的影響，而使腎小球毛細血管內壓亦明顯增高，使殘存腎單位高血流、高灌注狀態(tài)進一步加劇。腎內小動脈也可對血壓長期升高產生結構和功能的反應，如平滑肌細胞增生，肌層肥厚，管壁管腔比例增加，當管壁肥厚管腔狹窄到一定程度，將造成殘存腎單位的缺血性病變，引起腎素——血管緊張素系統(RAS)激活，使腎內RAS激活的相鄰腎單位進

30、一步出現高灌注，同時導致某些激酶活性增加，及某些癌基因表達異常。,,另外，ATⅡ升高后又刺激系膜細胞產生轉化生長因子β（TGF—β），誘導系膜細胞增生及肥大，促進細胞基質蛋白的合成，同時抑制其降解。因此，高血壓也可通過分子調控機制，影響腎臟細胞的生長和功能，使細胞外基質（ECM）增加，最終發(fā)展為腎硬化。由于腎小管的血液供應來源于腎小球，對缺血更敏感，故腎小管病變先于腎小球，早期混濁腫脹，以后腎小管萎縮，基底膜增厚，腎間質纖維化，由于缺血

31、性腎小管病變，尿濃縮功能減退，病人夜尿增多，這是高血壓腎損害最早出現的癥狀。,八：蛋白尿,蛋白尿不僅是腎臟疾病的結果，而且在腎臟慢性病變的進行性發(fā)展中獨立地起重要作用。,,1、尿蛋白對腎小球系膜細胞和腎小管上皮細胞的直接毒性；2、尿蛋白本身或通過其誘導巨噬細胞和腎小管上皮細胞，產生趨化物質，使炎癥細胞侵潤間質，繼發(fā)腎組織損傷；3、尿蛋白刺激系膜細胞及腎小管上皮細胞產生多種細胞因子，促使腎小管上皮細胞合成和分泌細胞外基質蛋白，導致基質

32、蛋白的大量沉積和腎間質纖維化；4、氨的生成增加，腎小球腎炎患者尿中氨的水平與尿蛋白水平、密切相關，尿蛋白再吸收增多經代謝后促使氨生成增加，氨可經旁路途徑激活補體，可產生炎癥反應。5、蛋白尿引起小管間質缺氧加重。,,美國有一組研究：用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）降低蛋白尿后，慢性腎衰惡化速率明顯減慢，而且只有ACEI降低了蛋白尿的病人中才觀察到ACEI有延緩腎病惡化的作用，用其他降壓藥尿蛋白無減少。給動物低蛋白飲食可明顯降低尿蛋

33、白量并避免腎衰的發(fā)生,九：瘦素（Leptin）,瘦素是1994年發(fā)現的一種具有重要生物活性的多肽類激素，它是肥胖基因的蛋白產物。主要功能：調節(jié)脂肪代謝、維持機體能量平衡、促進組織創(chuàng)傷修復、血細胞生成及血管形成、影響胰島β細胞分泌功能、使交感神經興奮及排鈉利尿。,,人們最早對瘦素產生興趣是由于它與肥胖有關。肥胖者脂肪分泌瘦素影響攝食行為，使食欲下降，攝入減少，同時使交感神經系統興奮，活動力增加，機體耗能增加。脂肪量增加時血瘦素水平高，其作

34、用增強，使機體動員脂肪耗能，以維持體重穩(wěn)定。腎衰患者同肥胖的人一樣，血漿水平常常明顯高于正常人。,升高的原因：,1、排出障礙（腎臟是清除瘦素的重要器官之一，血中81%Leptin經過腎小球濾過，在腎小管重吸收并被降解，它在血中未能檢測到）2、炎癥。3、高胰島素血癥。4、性別，男＜女。5、年齡，年齡大的瘦素水平降低。,腎衰時血瘦素升高的意義：,1、  導致厭食：厭食是CRF早期及突出的癥狀之一。2、使能量消耗增加。3

35、、導致尿毒癥糖耐量異常因素之一。4、促進血細胞形成（RBC）。5、影響應激能力：瘦素可抑制應激狀態(tài)下，下丘腦——垂體——腎上腺的分泌功能，影響糖皮質激素水平，使其應激能力下降。6、促增殖及硬化作用：裸鼠注入Leptin72小時，腎小球內皮細胞增殖TGF—βmRNA表達增加，若持續(xù)應用3周，則TGF—βmRNA持續(xù)上升，Ⅳ型膠原mRNA及其蛋白水平也增加，尿蛋白增加，腎小球硬化，在體內證實Lpetin是一種促腎生長及促增殖因子。,C

36、KD進展機制-矯枉失衡學說,例：GFR PTH PTH毒性 尿P排泄 尿P排泄 腎性骨病 血P 血鈣 血P 血鈣 皮膚神經病變,,,,,,,,失衡,矯枉,新的失衡,,,,腎素-血管緊張素-醛固酮系統,腎素-血管緊張素-醛固酮系統,? 循環(huán)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS) 通過內分泌途徑發(fā)揮作

37、用，在高血壓發(fā)病中具有重要意義? 器官局部腎素-血管緊張素系統(RAS) 通過旁分泌途徑發(fā)揮作用，在器官局部損傷上具有重要意義,腎素-血管緊張素-醛固酮系統,腎臟具有完整的局部RAS系統，包括腎素、血管緊張素原、血管緊張素轉化酶（ACE）及血管緊張素Ⅱ受體（AT1R）,應用ACEI類藥治療CKD適應證： ? 降低系統高血壓 ? 減少尿蛋白排出 ? 延緩腎損害進展抑制血管緊張素Ⅱ保護腎臟機制： ? 血壓依

38、賴性保護機制 ? 非血壓依賴性保護機制,ACEI類藥物降血壓機制,MON-SL-0023-0311-0312,ACEI的作用機理,,,血壓依賴性腎臟保護機制,CKD時腎小球入球小動脈常處于擴張狀態(tài)，系統高血壓易傳入腎小球內，導致高壓力、高灌注、高濾過，促進腎小球硬化發(fā)生降低系統高血壓即可間接降低球內“三高”，保護腎臟,ACEI能直接擴張出、入球小動脈擴張出球小動脈＞擴張入球小動脈→降低球內“三高”，從而保護腎臟,非血壓依賴性

39、腎臟保護機制,,出球小A擴張,出球小動脈,,,改善腎小球濾過膜選擇通透性AⅡ能改變腎小球濾過膜孔徑屏障，增加大孔物質通透性ACEI 阻斷了AⅡ生成，故能減少尿蛋白、尤其大分子蛋白濾過,非血壓依賴性腎臟保護機制,AⅡ刺激腎小球細胞增加細胞外基質（ECM）產生 AⅡ刺激纖溶酶原激活劑抑制物(PAI）生成→纖溶酶原激活劑tPA被抑制→纖溶酶及基質金屬蛋白酶（MMP）產生減少→ ECM降解減少 ACEI阻斷了

40、AⅡ的上述致病作用，故能減少ECM蓄積,非血壓依賴性腎臟保護機制,降低腎小球內“三高” 間接效應 直接效應 改善腎小球濾過膜選擇通透性 減少細胞外基質蓄積,抑制AⅡ的腎臟保護作用機制,腎功能的評估,,,一個理想的腎小球濾過率的內源性指標應有具備以下特性：在體內以恒定的速率產生；可以自由的通過腎小球；不被腎小管重吸收入血；腎小管不分泌該物質；僅通過腎臟排出。(菊粉）,肌酐,1,肌酐是一種理想的濾過指標，其清除率近似

41、等于GFR.2,肌酐的排泄率在不同的個體、不同的時間都是恒定的；3、在不同的實驗室，血肌酐的測定是準確的、可以重復的。但實際上，影響肌酐的因素很多。肌酐能夠自由的從腎小球濾過，但是它同樣可以由近端腎小管分泌。因此尿中肌酐的排泄量是濾過的和分泌的肌酐的總和。因此肌酐清除率過高的估算了GFR.在正常人，這一偏差大約是10%—40%，而在CKD的病人，這一偏差更高，且不可預測.,,血清肌酐水平能代表腎功能嗎?,血清肌酐

42、 (mmol/L),年齡,血清肌酐,,,Kampmann J et al. Acta Med Scand 1974; 196: 517-20,,GFR－更敏感的評估腎功能的指標,估算 GFR (ml/min),估算 GFR,血清肌酐,血清肌酐 (mmol/L),年齡,,,,,Kampmann J et al. Acta Med Scand 1974; 196: 517-20,GFR的測定

43、99mTc-DTPA腎動態(tài)顯像法,99mTc-DTPA腎動態(tài)顯像法測定GFR是目前廣泛應用的方法不用收集病人的血、尿標本，且技術簡化、省時，能測量患者的分腎功能而被廣泛應用于臨床目前應用最多的是改良的Gates 法John S等、Itoh K等以多血漿法核素的血漿清除率作為參考標準對Gates法進行評價 總體結論是：該方法與真實GFR（tGFR）存在顯著差異。Gates法獲得的GFR的準確性甚至不如公式法和Cc

44、r。,GFR的估算內生肌酐清除率,內生肌酐清除率方法（24h留尿計算法）：1.低蛋白飲食３天，禁肉類，少動2.第４天晨留尿(24小時)，同步取血、尿測定Cr3.計算: 尿肌酐濃度(μmol/L)×24小時尿量(ml) 血漿肌酐濃度（μmol/L）×1440(min),,Ccr (ml/min）＝,GFR的估算內生肌酐清除率,優(yōu)點：價格便宜， 操作方便

45、缺點 留取尿量不準確 腎小管分泌肌酐，Ccr往往過高估計GFR的真實值。 當GFR在15-25ml/min/1.73m2時，Ccr/GFR=1.6：1 當GFR＞100ml/min/1.73m2時 Ccr/GFR=1.15：1 Giovannetti S, Barsotti G: In defense of creatinine clearance. Nephron 59:11-14,1991,GFR的估算內

46、生肌酐清除率,其準確性并不優(yōu)于公式法臨床不再常規(guī)推薦使用24小時尿標本法測定肌酐清除率，作為估計腎功能水平的方法。（Lesley A. Stevens, M.D etc. Assessing kidney function—Measured and Estimated GFR. N Engl J Med 2006; 354:2473-2483.）下列情況下可考慮應用： 特殊飲食 (素食者飲食、肌酸補充) 異常肌肉容量 (

47、截肢術后、營養(yǎng)不良、肌肉萎縮) 接受透析的病人,MDRD公式,GFR(ml/min/1.73m2)=170×（Scr)0.999×（年齡）-0.176×（SUN）-0.170×（白蛋白）+0.318×（0.762女性）×（1.180黑人）levey,1999 N=1070,558驗證,血肌酐倒數公式,Ccr(ml/min)=100/Scr,腎臟病病人生存質量指導

48、（K/DOQI）推薦使用腎小球濾過率（GFR）判斷腎功能,Cockcroft-Gault 公式GFR（ml/min/1.73m2）= 0.84 ×Ccr ×1.73 / 體表面積(m2)Ccr代表從Cockcroft-Gault公式計算出來的肌酐清除率 成年人的體表面積平均在1.73 m2左右，也就是說，GFR=0.84×Ccr,K/DOQI Clinical Practice Guide

49、lines on Hypertension and Antihypertension Agents in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis，2004.史浩等,中國實用內科雜志2006年5月第26卷第9期：665-9.,按照上述方法計算的中老年人GFR*,GFR 60—89 輕度下降 GFR 30---59 中度下降根據K/DOQI的定義， GFR<60 ,連

50、續(xù)三個月以上定義為慢性腎病,* 血清肌酐以中老年人的平均值87.5μmoI／L計算,K/DOQI Clinical Practice Guidelines on Hypertension and Antihypertension Agents in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis，2004.李翠芬等，心肺血管病雜志2005 年8 月第24 卷第3 期：P129-31。,,目前臨床上最常

51、用的檢測GFR內源性指標主要有血清肌酐（SCr）、內生肌酐清除率（CCr）、β2-微量球蛋白（β2-MG）等，SCr、β2-M，容易受到很多因素（如年齡、性別、肌肉量、炎癥、膽紅素、血糖、頭孢類抗生素等）的影響而產生較大的波動。此外SCr、β2-M水平并不能精確反映GFR的早期變化，尤其對總腎功能損害不到50%的患者缺乏敏感性。內生肌酐清除率（Ccr）需要留取24 h尿液，常受到收集量不夠準確、收集樣本時間長、尿液酸堿度可影響尿肌酐的測

52、定。,,胱抑素C是一種低分子量非糖化堿性蛋白質，所有的有核細胞都能穩(wěn)定地產生，存在于人體的體液中。胱抑素C幾乎完全被腎小球濾過，然后由腎小管重吸收，緊接著被降解，并且腎小管不分泌，也不通過腎小管排泄。胱抑素C不受炎癥反應、性別、肌肉以及年齡變化的影響。在腎移植患者血清胱抑素C(SCysC)濃度作為移植腎功能測定指標的可行性和臨床應用價值。,,胱抑素C(Cystain Cys C)是新進發(fā)展起來的評價腎功能早期損害的一個靈敏標志物。優(yōu)點是

53、方法簡便，血清濃度穩(wěn)定，可隨時進行檢測。,,胱抑素C基因在所有被觀察的組織均表達并廣泛存在于各種體液中。如：血液、腦脊液、唾液、精液、尿液等，以腦脊液中含量最高，尿液最低。胱抑素C的生理功能應能調節(jié)半胱氨酸蛋白酶的活性，在細胞內肽類和蛋白質的代謝中起重要作用，特別是在膠原代謝中，能使一些前激素的蛋白水解，釋放于靶組織中發(fā)揮各自的生物學作用。它的基因突變、體液中含量的升高或降低直接與多種疾病有關。,,胱抑素C的基因結構與生物特性　　胱

54、抑素C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族中的一員，簡稱Cys C。它有122個氨基酸組成，帶正電荷，等電點為9.3，是堿性非糖化低分子蛋白，相對分子質量為13 300。,,在臨床上對腎功能可能受損或輕中度受損的患者中，對于GFR的下降，當SCr尚處于正常水平時，血清胱抑素C已出現升高。說明血胱抑素C比SCr更靈敏、準確。由于腎臟有強大的儲備能力和代償能力，當腎小球濾過功能下降到正常的1/3時，SCr和血尿素氮（BUN）仍可在正常范圍。因而在臨

55、床上，用SCr和BUN評價GFR存在盲區(qū)。血清胱抑素C水平是一種簡便、精確、靈敏的評價GFR指標，能較早地發(fā)現腎臟濾過功能受損，彌補了臨床上其他腎小球濾過功能指標的不足，為臨床早期診斷腎小球濾過功能受損提供依據。,糖尿病腎病的概況,,DN的流行病學,1TDM中DN占45％, 70％ 1TDM終死于DN尿毒癥. 出現蛋白尿，45％ 1TDM在55歲以前死于尿毒癥 2TDM中DN發(fā)生率15％～60％, 有10～20年病程的患者約有50％

56、發(fā)生臨床DN 歐美資料：在終末期腎功能衰竭患者中DN占首位，為36.39% ,占透析及腎 移植的1/3,DN：糖尿病腎病ESRF：終末期腎功能衰竭,糖尿病腎病患病率和發(fā)病率,,糖尿病腎病是一種以糖尿病微血管并發(fā)癥為主的病變，由于慢性高血糖導致多種腎臟細胞的功能失調和損傷，最終可進至慢性腎衰竭。近10年來新增糖尿病腎病患者成倍增長，目前歐美發(fā)達國家糖尿病腎病占終末腎臟病的50%左右，在我國約占25%，但呈持續(xù)升高的趨

57、勢。1型和2型糖尿病發(fā)病機制雖有差異，但其導致的腎損害，包括小球小管和間質的損害幾乎一致，包括足細胞、系膜細胞、腎小管上皮細胞和腎血管內皮細胞等。,慢性腎衰的主要病因,70年代：1. 慢性腎炎2. 慢性間質性腎炎3. 糖尿病腎病4. 其它90年代：1. 糖尿病腎病(USA 40%)2. 高血壓腎病(USA 33%)3. 慢性腎炎(USA 約10%) 4. 慢性間質性腎炎5. 缺血性腎病6. 其它：如囊

58、性腎病,我國終末期腎病血液透析治療現狀：,截止2010 年底在透22 萬余人，病因構成為原發(fā)性腎小球疾病57.4%，糖尿病腎病16.4%，高血壓腎損害10.5%。死亡病因主要是心血管事件、腦血管事件和感染。我國血液透析治療質量和并發(fā)癥防治的整體水平，與國外發(fā)達國家還存在很大差距，例如，血紅蛋白超過110g/L 僅20%，血壓控制在140/90mmHg 的達標率為39％。透析器使用81.1%為國外公司產品，國產僅占18.9%；而國產血

59、液透析機使用不足5%。提高血液凈化設備的國產市場占有率，降低血液凈化治療的費用，重視和推廣腹膜透析治療，是提高我國尿毒癥病人的救治率的重要措施。,DM患者DKD的發(fā)生率,DKD患者腎衰竭的發(fā)生率,1型DM：30%～40%2型DM：5% ～60%,*25%DKD于20年左右進入腎衰竭,糖尿病腎病概況,中國醫(yī)學會糖尿病學會慢性并發(fā)癥研究組調查全國30個省市自治區(qū)1991- 2000年間，24496例住院糖

60、尿病患者中 早期腎病 18.0 % 臨床腎病 13.2 % 腎功能不全 5.3 % 尿毒癥 1.2 % 腎臟病變總計 33.6 %,全國住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥及其相關危險因素10年回顧性調查分析.《中國糖尿病雜志》，2003，11（4）,DN占ESRD的比率,,,中國,美國,● 我國為15%，其中臺灣地區(qū)已達26

61、%● 美國為45%,,,血流動力學改變 ↑GFR ↑腎體積,結構改變↑腎小球基底膜厚度 系膜擴張,,DN的自然病程,,,,,,,,,,,,功能改變↓GFR腎小球硬化,腎臟組織結構示意圖,腎單位,,,腎小球濾過屏障超微結構示意圖,內皮細胞,基膜,臟層上皮細胞,,,,主要功能： ①排泄體內的代　　謝產物 ②調節(jié)機體水和電　　解質含量 ③維持酸堿平衡④分泌紅細胞

62、生成　　素、腎素和前　　列腺素等,腎臟生理功能示意圖,腎小球濾過屏障的結構特點,腎小球濾過膜對水和小分子溶質具有極高的通透性，蛋白不能通過。 分子體積越大，通透性越小；分子攜帶陽離子越多，通透性越強 臟層上皮細胞對于維持腎小球屏障功能具有關鍵性作用。 基膜成分主要由臟層上皮細胞合成。,腎小球濾過屏障的功能特點,糖尿病腎病發(fā)病機制,確切發(fā)病機制至今未明，可能有相互關聯的多種因素參與 在高糖環(huán)境下：腎臟所有細胞類似的

63、細胞信號通路的激活、協同損害腎臟。 糖代謝異常致腎損害，多元醇旁路激活 高糖誘導糖基化終產物（AGE）形成并造成腎損傷蛋白質非酶糖化 高糖導致PKC（蛋白激酶C）活化； TGF-β導致腎小球和小管間質纖維化 ROS（活性氧）生成及氧化應激反應,,腎血流動力學改變：高灌注、高內壓、高濾過腎小球內高壓導致糖尿病腎病腎損傷細胞因子：NO、ET、IL-1、IL-6、TNF、PDGF、IGF、TGF-?血脂代謝異常遺傳

64、因素,糖尿病腎病的病理學改變,腎臟肥大(早期腎臟體積增加20%-40%)腎小球結節(jié)性硬化癥(基底膜增厚和系膜內玻璃樣物質增生聚積)腎小球的滲出性損害及腎間質纖維化腎小管- 間質損害腎臟血管損害K-W結節(jié),DN的臨床特征,持續(xù)白蛋白尿高血壓進行性腎功能減退心血管并發(fā)癥的致殘率及死亡率高,向回的箭頭表示患者可以停留在此階段一段較長的時間。指向‘死亡’的箭頭的寬度代表在此糖尿病腎病階段患者發(fā)生死亡的可能性。,糖尿病腎病的臨床

65、特征,糖尿病腎病Mogen分期,,,,糖尿病腎病的篩查和診斷Screening and Diagnosis of Diabetic Kidney Disease,,高灌注 高濾過期 DM<5年,,40-50%,5-10年,運動后微量白蛋白尿（MAU） DM>5年,,持續(xù)性微量白蛋白尿（MAU) DM10-15年,,臨床蛋白尿期 糖

66、尿病腎病 DM15-25年,,腎功能衰竭期（ESRD） DM>25年,50%,5-10年,微量白蛋白尿是DN最早且可逆性標志,早期診斷指標,微量白蛋白尿的診斷24hUAER是金指標，隨機尿應作白蛋白/肌酐比值(ACR)ACR意義相當于UAER，敏感性90％，特異性84％，閾值：男性 25mg/mmol；女性 35mg/mmol.晨尿(6ml)白蛋白>20mg/L,或晨尿白蛋白/肌酐>25mg/mmo

67、lCr,進一步測24h尿白蛋白排泄率(UAER)排出量有變異，應在1－6月內收集3次24h尿，若二次或3次平均值為 30－300mg/日可診斷影響因素：酮癥、原發(fā)性高血壓、血糖控制差、心衰泌尿系統感染、其他腎病尿白蛋白/肌酐比(ACR)：10～25mg/mmol,©2007 National Kidney Foundation, Inc.,最初的篩查開始于： 1型糖尿病診斷后5年(A級證據)；

68、 2型糖尿病診斷確立后(B級證據) 。 篩查內容： 測尿白蛋白/肌酐(ACR) 比值(B 級證據)； 測血清肌酐比值估計腎小球濾過率(GFR) (B 級證據)。,糖尿病患者應每年篩查DN,蛋白尿,蛋白尿促進腎病進展 伴蛋白尿者心血管病的死亡率增加40倍 控制蛋白尿的閾值為0.6g/24h 降蛋白尿越快越好 1型DM出現蛋白尿，45％在55歲前死于尿毒癥,糖尿病病程（