2017年血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標準與治療原則更新解讀

1、2017年血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標準與治療原則更新解讀,上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院血液科 骨髓移植病區(qū),2017年指南更新原則,保留2013年第4次修訂版主要內容和結構結合國內相關領域最新研究結果參考國外最新指南：IDSA、ECIL、EORTC、AGIHOIFD診斷技術和治療藥物：國內臨床實際可及性,指南主要內容,流行病學診斷標準IFD治療IFD療效評估,指南主要內容,流行病學：流行病學特征；危險評估

2、診斷標準：診斷標準；影像學；微生物學IFD治療：預防治療；經驗治療；診斷驅動治療；確診治療IFD療效評估,中國IFD流行病學,血液病/惡性腫瘤患者IFD流行病學特征基于中國血液科侵襲性真菌大樣本前瞻性研究（CAESAR）發(fā)表結果,,中國IFD流行病學,Biol Blood Marrow Transplant 21 (2015) 1117e1126,中國IFD流行病學,血液病不同人群真菌感染病原體分布：化療：念珠菌為主造血

3、干細胞移植：念珠菌27.5%；曲霉菌70.6%；毛霉菌（其他）2.1%,流行病學：IFD危險因素,血液病/惡性腫瘤患者IFD危險因素和評估匯總文獻報道IFD相關危險因素CAESAR研究：化療/移植人群中與IFD發(fā)生的風險因素（多因素分析）,流行病學：IFD危險因素,Ann N Y Acad Sci. 2012;1272:23-30,流行病學：IFD危險因素（CAESAR）,指南主要內容,流行病學：流行病學特征；危險評估診斷

4、標準：診斷標準；影像學；微生物學IFD治療：預防治療；經驗治療；診斷驅動治療；確診治療IFD療效評估,診斷標準,診斷標準：基本保留第4次修訂版影像學在臨床診斷中的意義：CT影像學關于氣道IFD和血管侵襲IFD微生物學檢查在臨床診斷中的臨床意義GM實驗,擬診臨床診斷 確診,- 宿主因素 - 臨床標準- 微生物學標準,,診斷級別,診斷要素,診斷標準,確診：病理組織學依據或無菌部位培養(yǎng)臨床診斷：1項宿主因素、l項主

5、要臨床標準和1項微生物學標準擬診：1項宿主因素、l項主要臨床標準,診斷標準,IFD診斷及分級標準的演變,,De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, et al. Clin Infect Dis. 2008 Jun 15;46(12):1813-21.,EORTC 2002,擬診IFD,確診IFD,臨床診斷IFD,,,EORTC 2002-2008標準變化：無法分類病例,Tsitsikas DA, Morin

6、 A, Araf S, Murtagh B, et al. Med Mycol. 2012 Jul;50(5):538-42.,應用EORTC2008版標準后，IFD的診斷率降低78%；80.6%的擬診IFD及75%的臨床診斷IFD均變更為 “未分類”。,一項對2005-2009年期間155名血液腫瘤回顧性分析研究,無法分類病例：IFD病死率等同擬診IFD,Herbrecht R, Caillot D, Cordonnier

7、C, et al. J Antimicrob Chemother. 2012 Nov;67(11):2731-8.,法國一項納入419名血液病或HSCT患者的多中心、前瞻性觀察研究,,2013年中國指南：未確定IFD,中國侵襲性真菌感染工作組. 中華內科雜志 2013;52( 8 ):704-9. 胡炯. 中華內科雜志 2013;52( 8 ):710-1.,具有至少1項宿主因素，臨床證據及微生物結果不符合確診、臨床診斷及擬

8、診IFD標準,未確定IFD,IPA的可能性 - 診斷依據可靠性,IFD：未確定-擬診-臨床診斷-確診,臨床診斷標準：影像學（2008 EORTC/MSG IFD診斷標準 & 2013中國血液病患者IFD診療指南）,胸部CT檢查至少存在以下三項之一1,2：致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征(halo sign)；空氣新月征 (Air-crescent sign)空洞形成 (Cavity),結節(jié)+暈征：侵襲性真菌病的陽性預

9、測價值,1. Greene RE, et al. Clin Infect Dis 2007; 44(3): 373–379; 2. Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-18373. Caillot D, et al. J Clin Oncol. 2001; 19(1): 253-259; 4. Caillot BD, et al. J Clin Oncol. 1997;15

10、:139-147,Greene, et al1(N=235),百分比（%）,Bergeron, et al2(N=55),Caillot, et al3(N=25),第1天,第3天,Caillot, et al(N=37),,GreeneRE et al, Clin Infectious Dis 2007:373,關注：影像學非特征性表現(xiàn),影像學：血管侵襲性 vs.氣道侵襲性改變一項法國的前瞻性研究 (2012),Berger

11、on A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837,入選根據EORTC/MSG標準（2008），診斷為確診或臨床診斷侵襲性曲霉病的患者（N=55） 基線時所有患者均行胸部HRCT檢查，并在HRCT檢查24小時內進行纖維支氣管鏡檢查 研究目的：1. 評估患者特征與HRCT表現(xiàn)的關系； 2. 評價患者特征與真菌學檢查的關系；,影像學：血管侵襲性 & 氣道

12、侵襲性,Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837,血管侵襲性,氣道侵襲性,至少一個伴或不伴暈征大結節(jié)病灶,小葉中心小結節(jié)，有/無樹芽征，無暈征大結節(jié),影像學特征與基礎疾病,血管侵襲性：至少一個有暈征結節(jié)，無任何氣道侵襲的特征，可有其他征象 氣道侵襲性：小葉中心小結節(jié)，有/無樹芽征，無暈征的結節(jié)，可有其他征象 非血管 & 氣道侵襲性：有/無暈征實變、有空腔形成

13、實變、無暈征大結節(jié)，或/無空氣半月征,AL患者為主(P=0.01),非AL患者為主(P=0.049),Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837,影像學變化與粒缺程度相關性,*：至少一個有halo sign的結節(jié)，無任何氣道侵襲的特征 #：小葉中心的小結節(jié)，有/無樹芽征，無halo sign的結節(jié),Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 183

14、1-1837,IPA：病生機制-CT影像學模型(2013年),Nucci M, et al. Haematologica. 2013;98(11):1657-1660,特征性表現(xiàn) - 擬診IFD - 診斷可靠性較高非特征性表現(xiàn) - 未確定IFD - 不排除：IFD早期感染階段或不同感染特征 - 密切監(jiān)測：獲取IFD新證據提升診斷級別或排除,影像學：臨床診斷價值,微生物學檢測GM,檢測曲霉菌抗原重要檢測手段：血清/肺泡灌洗GM陽性

15、較CT影像學異常提前；治療后療效監(jiān)測輔助指標具有較高陰性預測價值最適用人群：血液病粒缺發(fā)熱兒童和成人覆蓋曲霉菌預防治療：肺泡灌洗液臨床意義更大,指南主要內容,流行病學：流行病學特征；危險評估診斷標準：診斷標準；影像學；微生物學IFD治療：預防治療；經驗治療；診斷驅動治療；確診治療IFD療效評估,預防治療（antifungal prophylaxis）經驗治療（empirical antifungal therapy）

16、診斷驅動治療（diagnostic-driven antifungal therapy）目標治療（targeted antifungal therapy）,抗真菌治療策略,預防治療,初級預防/再次預防預防治療的指征和可能獲益人群IFD10%：強烈推薦預防中國CAESAR研究證據：- 化療組：低?；颊哳A防治療無獲益；中高?；颊哳A防獲益- 造血干細胞移植組：預防治療顯著獲益,預防治療,British Journal of Ha

17、ematology, 153, 681–697,預防治療獲益最大：10–15% = 強烈推薦預防預防治療獲益：5~10% = 推薦預防預防治療獲益較少：<3~5% = 不推薦預防,CAESAR未發(fā)表數(shù)據,CAESAR研究：化療組預防獲益,* P=0.004；**P=0.007,,造血干細胞移植預防治療：CAESAR,一級預防：顯著降低IFD總發(fā)生率；提高移植后總生存率 二級預防（既往IFD病史）：顯著降低IFD總發(fā)生率

18、 不預防：IFD發(fā)生率高，移植后生存率與二級預防組相近,Journal of Hematology & Oncology (2016) 9:97,經驗和診斷驅動治療,經驗性治療/診斷驅動治療：適宜人群藥物推薦無重大調整治療療程：- 療程根據IFD證據而定，至少臨床（體溫、臨床狀況）或IFD相關微生物學和/或影像學指標,經驗性治療策略,對于具有IFD危險因素的患者；廣譜抗生素治療無效的持續(xù)粒缺發(fā)熱或有效后再次發(fā)熱給予抗真菌治

19、療發(fā)熱驅動治療：不需要具備任何微生物學或影像學證據,經驗治療：單純持續(xù)粒缺伴發(fā)熱/無臨床依據（影像學）和微生物學依據,經驗性治療指廣譜抗生素治療4~7 d無效的持續(xù)不明原因的粒細胞缺乏發(fā)熱，或起初抗細菌有效但3~7 d后再次出現(xiàn)發(fā)熱時，給予的抗真菌治療。不需要具備任何微生物學或影像學證據,1.Maertens J, Nucci M & J P Donnelly. Haematologica 2012; 97: 325-72

20、.《血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》,臨床實踐的標準治療或普遍應用策略：- CAESAR研究中我國抗真菌治療的85%優(yōu)勢：臨床判斷標準簡單統(tǒng)一，易于執(zhí)行，不依賴于實驗室診斷手段（CT或GM/PCR等）存在問題：- 發(fā)熱作為治療起點的非特異性（真菌感染、細菌或病毒感染、免疫性因素等多種）- 過度治療：毒副作用、誘導耐藥和醫(yī)療費用增加,經驗性治療策略,診斷驅動治療或搶先治療（pre-emptive the

21、rapy）：患者具有IFD微生物學標志（如GM/G試驗、非無菌部位或非無菌操作所獲得的標本真菌培養(yǎng)或鏡檢陽性）或臨床標志（肺部CT異常等），未達到確診或臨床診斷級別時給予抗真菌治療啟動治療依賴診斷技術（影像學或實驗室）擬診和未確定IFD,診斷驅動治療策略,臨床上只存在微生物學證據（GM/PCR或顯微鏡檢查或痰培養(yǎng)陽性結果)，無臨床影像學證據,診斷驅動治療：“未確定”類型I,1.Maertens J, Nucci M & J

22、 P Donnelly. Haematologica 2012; 97: 325-72.《血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》,上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院血液科 骨髓移植病區(qū),臨床上存在非特異性影像學表現(xiàn)，但有/或無微生物學證據（GM/PCR等）,診斷驅動治療：“未確定”類型II,1.Maertens J, Nucci M & J P Donnelly. Haematologica 2012; 97:

23、325-72.《血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》,診斷驅動治療：擬診IFD患者,,臨床上特異性影像學表現(xiàn)，無微生物學證據,1.Maertens J, Nucci M & J P Donnelly. Haematologica 2012; 97: 325-72.《血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》,尚無大樣本循證醫(yī)學依據證實診斷驅動治療優(yōu)于經驗性治療并可替代經驗性治療；診斷驅動治療是目前發(fā)

24、展趨勢診斷驅動治療的優(yōu)勢取決于IFD風險人群：診斷驅動治療更適合于IFD風險低的患者經驗性治療更適合覆蓋高?；颊?經驗性治療與診斷驅動治療策略,經驗性治療推薦用于高危患者：如持續(xù)粒缺>10天患者經驗性治療不推薦用于低?；颊撸喝绯掷m(xù)粒缺<7天患者；除非出現(xiàn)侵襲性真菌感染的依據：影像學（CT）和微生物學依據(GM/G實驗等)** 診斷驅動治療：排除針對臨床診斷和確診病例的目標治療,IDSA指南：經驗性或診斷驅動治

25、療,目標治療,念珠菌血癥：推薦藥物治療中心靜脈置管拔出或保留；推薦棘白和脂質體兩性霉素B播散性念珠菌?。郝耘R床癥狀控制、持續(xù)抗真菌治療􏰙􏰚條件下進行原發(fā)疾病治,目標治療,單藥 vs. 聯(lián)合治療：原則推薦單藥治療聯(lián)合治療：不推薦（2013）修訂為有條件推薦單藥治療失敗、多部位或耐藥真菌感染作用機制不同的藥物聯(lián)合：棘白菌素類和三唑類、棘白菌素類和多烯類,抗真菌治療的療程,預防治療：

26、療程主要取決于患者IFD高危因素的改善，如再障或接受化療病例應覆蓋粒細胞缺乏期（至中性粒細胞恢復＞0.5×109/L），造血干細胞移植患者一般至少覆蓋移植后3個月，合并急性或慢性GVHD接受免疫抑制藥物治療則療程應延長至GVHD臨床癥狀控制，免疫抑制劑基本減停為止。,抗真菌治療的療程,經驗治療、診斷驅動療程和目標治療：根據IFD證據而定，至少應用至體溫降至正常、臨床狀況穩(wěn)定IFD相關微生物學和/或影像學指標恢復正常,指南

27、主要內容,流行病學：流行病學特征；危險評估診斷標準：診斷標準；影像學；微生物學IFD治療：預防治療；經驗治療；診斷驅動治療；確診治療IFD療效評估,療效評估,預防治療評估標準： - 開始抗真菌治療至停藥后7天內無新發(fā)IFD（突破性真菌感染）或原有真菌感染復發(fā)；治療期間未因藥物副作用或不能耐受而停藥。經驗治療或診斷驅動治療：開始抗真菌治療至停藥后7天內無新發(fā)真菌感染；開始治療至停藥后7天內患者存活；治療期間未因藥物副

28、作用或缺乏療效導致停藥；開始治療后患者在中性粒細胞缺乏期間退熱；基線真菌感染在治療結束時達到完全或部分有效。,療效評估,CT評估時間：依據IFD臨床進展和/或恢復速度而定部分治療有效和/或伴粒細胞恢復患者CT病灶可呈一過性增大- 確診IFD：臨床癥狀和體征明顯好轉患者推薦治療14天復查CT未確定診斷/臨床癥狀體征不穩(wěn)定：定期CT影像學復查（7-10）天,中國侵襲性真菌感染工作組專家組名單,上海復旦大學附屬華山醫(yī)院感染科：翁心