乳腺腫瘤不同部位動態(tài)增強核磁共振信號

1、乳腺腫瘤不同部位動態(tài)增強核磁共振信號強度的研究,研 究 生：何東峰指導教師：馬大慶教授研究單位：首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院放射科,研究背景（一）,1. 乳腺癌占女性惡性腫瘤發(fā)病率第一 2. 新輔助化療已經(jīng)成為乳腺癌治療的標準方法3. 然而，由于缺乏大病理支持使得新輔助化療存在一定的盲目性（判斷腫瘤預后以及預測腫瘤的化療療效等方面）。4. 對于那些對化療不敏感的惡性腫瘤，新輔助化療往往延誤了手術(shù)或其他治療的時機 所以有

2、必要研究一種無創(chuàng)性的檢查方法，以期為臨床治療提供有益參考。,研究背景（二）,1. DCE-MRI檢查既可以觀察乳腺腫瘤的結(jié)構(gòu)特點，又可以觀察其動態(tài)特點。該檢查有可能為乳腺癌的個體化治療提供有益參考。2. 常規(guī)的DCE-MRI檢查通常只關(guān)注對熱點特征的描述。然而腫瘤不僅包含熱點的特性，還應(yīng)有冷點及不均勻性的特征。,研究目的,1. 鑒別乳腺良惡性腫瘤并判斷惡性腫瘤病理分級2. 預測腫瘤預后3. 預測腫瘤對化療的敏感性,The Rese

3、arch of DCE-MR Signal Intensities in Different Areas of Tumor for Breast Cancer Patients,Backgroud：Prediction of prognosis and response to neoadjuvant chemotherapy can improve treatment of patients with invasive breast

4、cancer. The association between dynamic magnetic resonance imaging features and chemosensitivity were evaluated for breast cancer patients prior to receiving chemotherapy. Evaluation of ischemia area (cold spot) characte

5、ristics might predict chemosensitivity. Our findings may assist clinicians in prediction of prognosis and chemosensitivity.,,第一部分動態(tài)增強核磁共振在鑒別乳腺良、惡性腫瘤和提示惡性腫瘤病理分級中的作用,材料與方法（一）,1. 研究對象的病理診斷情況,,2. 研究對象的病理學分級 I級： 9 例 II級

6、： 19例 III級：10例。,材料與方法（二）,掃描方法和技術(shù)參數(shù)：儀器：Signa Excite HD （GE）3.0T超高場裝置 造影劑：Gadolinium-DTPA(用量0.1mmol/kg ,流率2.0ml/s, 20ml鹽水跟進沖洗) 注射造影劑后延遲15秒啟動連續(xù)動態(tài)掃描。時間分辨率42秒。共設(shè)定13個時相。每一時相重建92層有效圖像,間隔1.6mm,材料與方法（三）,第一個動態(tài)序列中的腫瘤內(nèi)部選擇至少3個強化

7、較明顯的區(qū)域勾畫ROI,從中選擇強化最明顯的區(qū)域以代表熱點在腫瘤內(nèi)部至少3個強化較弱的區(qū)域勾畫ROI,從中選擇強化最弱的區(qū)域以代表冷點ROI的面積應(yīng)足夠?。?-10個像素）以避免容積效應(yīng)。,材料與方法（四）,動態(tài)參數(shù)的計算方法,,SlopeC：冷點的Slopein值; WashoutC：冷點的Washout值 SlopeH：熱點的Slopein值; WashoutH：熱點的Washout值 Ratio

8、-in= SlopeH / SlopeC; Ratio-out= (WashoutH - WashoutC)/ WashoutH,材料與方法--統(tǒng)計學方法,采用SPSS12.0以及MedCalc11.6.1軟件采用ROC曲線分析各參數(shù)在鑒別良、惡性乳腺腫瘤方面的診斷價值（包括：靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值和ROC曲線下面積），并比較各參數(shù)的ROC曲線下面積之

9、間是否存在顯著差異。應(yīng)用Joncheere-Terpstra檢驗，觀察多組非正態(tài)分布數(shù)據(jù)間是否存在顯著差異。采用卡方檢驗分析成組資料。以P<0.05作為差異有統(tǒng)計學意義。,結(jié)果,動態(tài)及形態(tài)參數(shù)在鑒別乳腺良、惡性腫瘤上的診斷結(jié)果,動態(tài)參數(shù)與腫瘤組織學分級之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系,動態(tài)參數(shù)與腫瘤組織學分級之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系,冷點動態(tài)參數(shù)SlopeC以及反映腫瘤內(nèi)部不均勻性的參數(shù)Ratio-in在不同組織學分級的惡性腫瘤間差異顯著(P<0.

10、05)。腫瘤較高的不均勻性強化程度亦提示腫瘤的病理分級較高。,,,,,,,,不同病理分級乳腺惡性腫瘤的MR強化特征和動態(tài)增強曲線 A (1-3), B (1-3), 和 C (1-3)分別取自病理分級為I級， II級和III級的惡性腫瘤。 A-1, B-1, 和C-1提示這些腫瘤均有環(huán)形強化的影像特征。 A-2, B-2, 和C-2 提示這些腫瘤在熱點處均表現(xiàn)出造影劑快速流入的特征。以上提示：這些腫瘤具有類似的形態(tài)特征和熱點的動態(tài)特征

11、。 然而, A-3, B-3, 和C-3 表明病理分級高的惡性腫瘤其冷點的造影劑流入速度較慢。,討論（一）,DCE-MRI檢查能同時反映腫瘤的形態(tài)學和動態(tài)學特點，有可能為臨床治療乳腺癌提供有益參考。但在DCE-MRI檢查中，通常在腫瘤內(nèi)選擇強化最明顯處（熱點）作為ROI, 繪制時間-信號強度曲線,討論（二）,腫瘤不僅包括熱點，還包括冷點和不均勻性的特征。冷點區(qū)域往往缺乏血供，并且腫瘤內(nèi)的微血管分布往往是不均勻的。,討論（三）,研究結(jié)

12、果發(fā)現(xiàn)：與低病理分級的腫瘤相比，病理分級高的惡性腫瘤往往具有更“冷”的冷點。 有作者報道壞死往往預示著乳腺癌的不良預后。 我們認為：壞死很可能是腫瘤冷點的特殊表現(xiàn)形式。,結(jié)論,反映冷點和腫瘤內(nèi)部不均勻性特征的動態(tài)參數(shù)對在新輔助化療前提示腫瘤病理分級有重要意義。 反映熱點特征的動態(tài)參數(shù)SlopeH有潛在的可能性能夠提高鑒別診斷良、惡性腫瘤的正確率。,,第二部分動態(tài)增強核磁共振對預測乳腺癌患者預后的作用,材料與方法,研究對象：20

13、08年1月至2008年6月在我院新就治的87例原發(fā)乳腺癌患者 病理學情況：同第一部分MRI及動態(tài)MRI參數(shù)：同第一部分動態(tài)學參數(shù)的計算：同第一部分形態(tài)特征的評估：同第一部分,材料與方法--統(tǒng)計學方法,采用Mann-Whiney U檢驗觀察兩個獨立樣本的中位數(shù)是否存在顯著差異。采用Jonckheere Terpstra檢驗觀察兩個以上樣本的中位數(shù)之間是否存在顯著性差異，而對于分組資料采用卡方檢驗。用Spearman檢驗觀察兩

14、個連續(xù)性變量是否存在相關(guān)關(guān)系；采用二項分布的邏輯回歸檢驗以確定能夠預測經(jīng)典腫瘤預后因素（腫瘤分級、淋巴結(jié)狀況、ER、Ki-67、c-erbB-2等）的變量。以上均采用SPSS12.0作統(tǒng)計分析，P<0.05認為差異有顯著意義。,結(jié)果,具有不良預后因素的惡性腫物，其熱點參數(shù)(SlopeH和 WashoutH)往往較高，而冷點參數(shù)(SlopeC)往往較低。 動態(tài)參數(shù)（SlopeC, Ratio-in, WashoutC和Ratio

15、-out）在較大的腫瘤和較小的腫瘤之間存在顯著差異。不均勻性參數(shù)（Ratio-in）與腫瘤最大徑呈正相關(guān)(r=0.516)，而熱點參數(shù)(SlopeH和WashoutH) 并未表現(xiàn)出與腫瘤最大軸位直徑的相關(guān)關(guān)系 直徑較大的腫瘤更有可能表現(xiàn)為環(huán)形強化的特征(P=0.014)。具有不良預后因素的腫物（諸如高病理分級，P=0.030；較大的腫瘤直徑，P<0.001；和淋巴結(jié)陽性，P=0.016）更有可能表現(xiàn)為不均勻強化的特征。,,選擇在

16、單因素分析（諸如Mann-Whitney U檢驗，Jonckheere Terpstra檢驗，以及Spearman檢驗）中展示為有顯著差異的變量進入邏輯回歸檢驗。在回歸分析中檢驗這些變量是否能夠預測病理分級，淋巴結(jié)狀況，腫瘤直徑以及Ki-67。,,Ratio-in是病理分級唯一的獨立預測因素(P=0.021) SlopeC是淋巴結(jié)狀況的獨立預測因素(P=0.024) 內(nèi)部不均勻性是腫瘤大小的獨立預測因素(P<0.001)

17、SlopeH是Ki-67的獨立預測因素 (P=0.001)。,討論（一）,惡性腫瘤不僅包括熱點還包括冷點。本研究結(jié)論顯示：為了全面反映惡性腫瘤特征，有必要在治療前對熱點、冷點以及腫瘤不均勻的性質(zhì)加以評估。我們的結(jié)果也許能夠?qū)︻A測乳腺惡性腫瘤的預后，進而有可能為制定個體化治療方案提供有益幫助。,討論（二）,腫塊大小和淋巴結(jié)狀況以及病理分級是乳腺惡性腫瘤非常重要的獨立預后因素免疫組化方面的預后因素則包括ER、PR、c-erbB-2和K

18、i-67。,討論（三）,正常組織的細胞增殖與血供一般會形成良好的平衡，不會有正常細胞生長于血供范圍之外。然而，這一平衡在惡性腫瘤往往會被破壞掉，從而形成大小不等的缺血乏氧區(qū)域。缺血導致的壞死也許是腫瘤內(nèi)部形成冷點的重要原因之一。,結(jié)論,在治療前運用動態(tài)參數(shù)（包括冷點參數(shù)、熱點參數(shù)以及不均勻參數(shù)）有可能發(fā)現(xiàn)惡性程度較高的腫瘤。為了從整體上揭示腫瘤的特征，我們應(yīng)同樣關(guān)注腫瘤內(nèi)的冷點。,,第三部分動態(tài)增強核磁共振預測新輔助化療療效的研

19、究,,研究背景：1. 預測腫瘤對化療的敏感性是提高新輔助化療療效的關(guān)鍵。2. 常規(guī)的DCE-MRI檢查往往僅關(guān)注對腫瘤熱點特征的描述，而腫瘤還應(yīng)包括冷點和不均勻性的特征。,材料與方法,研究對象：2008年4月至2009年7月，共60例原發(fā)乳腺癌患者（腫瘤最大徑<1cm或淋巴結(jié)陽性）MRI及動態(tài)MRI參數(shù)：同第一部分動態(tài)學參數(shù)的計算：同第一部分形態(tài)特征的評估：同第一部分化療方案為4周期紫杉醇(160 mg/m2)+吡柔吡

20、星(40 mg/m2)病理完全反應(yīng)（pCR, pathologic complete response）定義為腫瘤細胞完全消失以及原位癌。由于本研究的目的是觀察應(yīng)用DCE-MRI預測腫瘤化療療效，故原位癌伴微小浸潤亦歸入病理完全緩解組。,材料與方法--統(tǒng)計學方法,用中位數(shù)和百分位數(shù)來描述連續(xù)性變量。用頻數(shù)描述分類變量。用Mann-Whiney U檢驗觀察兩組非正態(tài)分布數(shù)據(jù)的差異卡方檢驗用于分類變量。Spearman檢驗用于觀察

21、兩個非正態(tài)分布的變量是否存在相關(guān)性。雙因素邏輯回歸分析用于確定獨立預測因子。以上統(tǒng)計分析檢驗均采用SPSS12.0。用MedCalc軟件做ROC曲線分析，以確定最佳臨界值。,結(jié)果,PCR組和Non-pCR組動態(tài)參數(shù)間的差異,,PCR組和Non-pCR在形態(tài)因素方面的差異,,邏輯回歸分析結(jié)果：WashoutC (β = 26.128, P = 0.005)是pCR的唯一獨立預測因子。WashoutC 每下降0.001個單位，化療后達

22、到病理完全緩解的可能性會下降2.65%。用WashoutC區(qū)分pCR組和Non-pCR組的最佳臨界值為0.0277，其敏感度為80.0% (8/10; 95%的可信區(qū)間: 44.4%~97.5%)，特異度為74.0% (37/50; 95% 可信區(qū)間: 59.7%~85.4%) (圖 3-1), ROC曲線下面積為0.774（95%的可信區(qū)間: 0.648~0.872）。,,用ROC曲線分析尋找冷點參數(shù)WashoutC 的最佳臨界值以

23、期預測化療療效（pCR）WashoutC的最佳臨界值為0.0277，曲線下面積為0.774 （95%可信區(qū)間：0.648~0.872)。,,圖3-2. 化療后達到pCR患者（64歲女性；病理：浸潤性導管癌）的化療前后的MR圖像以及熱點和冷點的時間-信號強度曲線 圖2A和圖2B分別為化療前和化療后腫物的軸位增強T1加權(quán)圖像（抑脂）。圖3-2A示：腫物最大直徑為1.3 cm；而在圖3-2B則未發(fā)現(xiàn)有強化腫物。 圖3-2A中, 細箭所示為熱點

24、，粗箭所示為冷點。 圖3-2C示：腫瘤的熱點呈現(xiàn)出造影劑快速流入的特點。 而圖3-2D示腫瘤的冷點亦呈現(xiàn)出造影劑相對較快速的流入。 化療前的 WashoutC 值為0.0900。,,,,,,圖 3-3. 化療后未達到pCR患者（年齡：45歲；病理：浸潤性導管癌）的化療前后的MR圖像以及熱點和冷點的時間-信號強度曲線 圖3-3A和圖3-3B分別為化療前和化療后腫物的軸位增強T1加權(quán)圖像（抑脂）。圖3-3A示：腫物最大直徑為3.9 cm；而

25、圖3-3B示：腫物最大直徑為3.5cm?；熐啊⒑笙啾饶[物最大直徑僅減少了10.3%。并且，殘留腫物在顯微鏡下測得得最大直徑為3.1cm。圖3-3A中, 細箭所示為熱點，粗箭所示為冷點。與圖3-2C類似，圖3-3C示：腫瘤的熱點呈現(xiàn)出造影劑快速流入的特點。 而圖3-3D示：冷點處的造影劑流入速度較慢。 化療前，WashoutC 值為0.0000。圖3-3E 是一個剪影圖像。圖3-3F和3-3G 取自腫瘤的上極，而3-3H 取自腫瘤的下極

26、。這幾幅圖像對判斷化療后殘存腫瘤有所幫助。,討論（一）,NSABP B-18和NSABP B-27的研究結(jié)果顯示：在化療后獲得病理完全緩解的病人其治愈率會顯著提高。然而，大多數(shù)病人很難得到病理完全緩解。因此，有必要在新輔助化療前對化療效果加以預測。 在這一研究中我們建立了一個預測模型，全面的評估腫瘤的熱點、冷點以及不均勻性的特性，并用于預測化療療效。在這一模型中，我們還引入了形態(tài)參數(shù)以及分子標記物（如ER/c-erbB-2），這是由于

27、通常我們考慮這些因素往往意味著不良的預后,討論（二）,邏輯回歸分析的結(jié)果提示：冷點參數(shù)WashoutC是新輔助化療的唯一獨立預后因子。同熱點參數(shù)一樣，冷點參數(shù)也能夠為預測新輔助化療療效提供有益信息。在這一研究中，于化療后未得到完全緩解的病人比完全緩解病人的冷點更“冷”。,討論（三）,乏氧會誘發(fā)腫瘤對化療的抵抗性。首先，缺血管區(qū)域化療藥物的濃度較小。其次，一些化療藥物需要氧合形成氧自由基才能形成化療藥物的毒性。最后，乏氧誘發(fā)細胞周

28、期處于不活躍期限制了化療療效。由于缺血管區(qū)域營養(yǎng)缺乏，限制了腫瘤細胞增殖而化療對增殖細胞敏感性較高。另一方面，乏氧細胞通過翻譯和轉(zhuǎn)錄促進了細胞存活以及對化療的抵抗。通過這些改變，乏氧促進了微血管的增生，促進糖酵解，促進ABC酶的表達，促進生長因子的表達從而介導細胞存活以及細胞凋亡的調(diào)整。,討論（四）,應(yīng)注意到冷點不僅僅包括腫瘤壞死區(qū)域還包括腫瘤的“正常”組織成分如纖維。未來對“不同成分”的冷點進行研究有可能提高化療療效。,結(jié)論,較高的