青霉素酶頭孢菌素

1、第三十四章 β-內(nèi)酰胺類抗生素,第一節(jié) 青霉素類,,,,,青霉素結(jié)構(gòu)和水解產(chǎn)物,,,,,,青霉素發(fā)現(xiàn)的歷史,1928年蘇格蘭細菌學家亞歷山大·弗萊明,青霉菌（青霉菌生長過程的代謝物——青霉素）→葡萄球菌溶解死亡,1939年底，病理學家霍華德·弗洛里博士 生物化學家厄思斯特·錢恩博士,二戰(zhàn)期間，青霉素是治療戰(zhàn)傷的一座里程碑開始工業(yè)化生產(chǎn)。,提純青霉素,1945年的諾貝爾醫(yī)學獎授予了弗萊

2、明、弗洛里和錢恩三人。,1.水溶液不穩(wěn)定，臨用現(xiàn)配。2.口服易被胃酸破壞，肌注吸收迅速、完全。3.主要分布于細胞外液；在肝、膽、腎、腸道、精液、關(guān)節(jié)液和淋巴液處分布比較多。4.炎癥時較易進入血腦屏障。5.主要以原型經(jīng)腎小管分泌排泄，t1/2約0.5h。6.與丙磺舒競爭從腎小管分泌，合用可提高青霉素血藥濃度、延長維持時間。,青霉素penicillin G，芐青霉素benzyl penicillin,[藥動學],1.G+細菌、G-

3、球菌及螺旋體感染首選藥 2.對G-桿菌不敏感 3.對阿米巴、立克次體、真菌、病毒完全無效,[抗菌譜及臨床應用],藥理作用,1.首選治療： 溶血性鏈球菌，敏感葡萄球菌，草綠色鏈球菌，肺炎球菌感染，革蘭陽性桿菌引起的白喉、破傷風、炭疽、氣性壞疽、鼠咬熱、螺旋體病如鉤端螺旋體病、蒼白密螺旋體（梅毒螺旋體）、回歸熱螺旋體病及放線菌病等2.不宜用于流腦的預防（不能根除腦膜炎奈瑟球菌帶菌狀態(tài)），使用ＳＤ或ＳＭＺ治療，耐藥則使用利福平治

4、療．3.預防感染性心內(nèi)膜炎 4.對白喉和破傷風產(chǎn)生的外毒素無效，合用抗毒素。,,臨床應用,（1）β內(nèi)酰胺類為PBP底物結(jié)構(gòu)類似物，競爭性與酶活性位點共價結(jié)合，抑制青霉素結(jié)合蛋白PBPs，干擾細菌細胞壁合成。（2）青霉素β內(nèi)酰胺環(huán)中的酰胺鍵可使轉(zhuǎn)肽酶乙?；Щ睿瑥亩钄嗉毦毎陴る暮铣?。（3）活化細菌胞壁自溶酶—菌體細胞裂解 哺乳動物和真菌，無細胞壁 繁殖期殺菌劑,,抗菌作用機制,干擾敏感細菌細胞壁粘肽合成，使細菌細胞壁缺

5、損。,產(chǎn)生原因： 1.藥物靶位PBPs結(jié)構(gòu)的差異----天然耐藥 2.藥物不能穿透到作用部位。 3.細菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，水解失活β-內(nèi)酰胺類（青霉素酶、頭孢菌素）。,[耐藥性],,1.對人體毒性極低2.局部刺激疼痛3.過敏反應： 速發(fā)型和遲發(fā)型。發(fā)生率低，但危害大。 過敏性休克：采用皮下或肌注腎上腺素搶救4.驚厥劑5.治療某些疾?。范尽^端螺旋體、雅司、鼠咬熱、炭疽等）時出現(xiàn)赫氏反應(P288),[不

6、良反應],雅司病是一種被稱作雅司螺旋體的細菌感染的慢性感染性疾病，主要侵害皮膚、骨頭和軟骨； 注射芐星青霉素可以治愈該疾病。,喹諾酮類磺胺類TMP青霉素,細胞壁DNA回旋酶二氫葉酸還原酶二氫蝶酸合成酶,,,,,A：喹諾酮類B：磺胺類C：TMP+磺胺類D：青霉素,殺菌：A D 抑菌：B C,青霉素優(yōu)點：殺菌力強、毒性低、價廉、方便青霉素缺點：不耐酸、不耐青霉素酶、抗菌譜窄、

7、 易過敏反應,二、半合成青霉素,,,細菌,,,細胞壁PBPs,,,,,?-內(nèi)酰胺酶（主要青霉素酶）,,,青霉素,?-內(nèi)酰胺環(huán),,,,,青霉素V,甲氧西林苯唑西林氯唑西林雙氯西林氟氯西林,氨芐西林阿莫西林,羧基羧芐西林替卡西林磺基磺芐西林脲基呋布西林美洛西林阿洛西林哌拉西林阿帕西林,二、半合成青霉素,抗銅綠假單胞菌廣譜,分類,,,,,,可口服耐酸不耐酶,甲氧西林口服吸收差

8、苯唑西林氯唑西林雙氯西林氟氯西林可口服，耐酸耐酶,不耐酶,二、半合成青霉素,抗銅綠假單胞菌廣譜,藥動特點及對酶活性,可口服耐酸不耐酶,酶：青霉素酶,,,氨芐西林阿莫西林,,,,,,,抗菌譜與青霉素相似?；钚圆患扒嗝顾亍Υ蠖鄶?shù)金葡菌無效，不宜用于嚴重感染,對青霉素敏感株抗菌活性低于青霉素產(chǎn)生青霉素酶的金葡菌有效,二、半合成青霉素,抗銅綠假單胞菌廣譜,抗菌活性臨床應用,廣譜與青霉素有相同的抗菌作用對G-菌也

9、有效,對耐甲氧西林金葡菌無效,羧基、磺基主要用于銅綠假單胞菌、變形桿菌等對氨基青霉素耐藥的細菌感染。,脲基,對銅綠假單孢菌、肺炎克雷伯菌等有較好療效。,,第二節(jié) 頭孢菌素類,第二節(jié) 頭孢菌素類,基本結(jié)構(gòu)：7-氨基頭孢烯酸（7-ACA） 具有β-內(nèi)酰胺環(huán),抗G+、抗G-、抗銅綠假單孢菌、對?-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性、臨床應用、腎毒性,1.抗菌譜廣2.殺菌力強3.過敏反應少4.與青霉素部分交叉過敏性5.對β-內(nèi)

10、酰胺酶有不同程度的穩(wěn)定,,,,,第1代,頭孢噻吩頭孢唑林頭孢氨芐頭孢羥氨芐頭孢拉定,頭孢孟多頭孢西丁頭孢克洛頭孢呋辛頭孢丙烯,頭孢噻肟頭孢他啶頭孢曲松頭孢克肟頭孢甲肟頭孢哌酮,頭孢吡肟頭孢克定,第2代,第3代,第4代,分類,,,,,,,,,第1代,G+強于第二、三代。G-弱或無效。,第2代,第3代,第4代,抗菌譜,G+與第一代相似或稍差。G-有效。(大腸埃希菌、肺炎克氏菌、變形桿菌、流感嗜血桿

11、菌、卡他布蘭漢菌屬等),G+弱于前兩代頭孢噻肟對金葡菌、化膿性鏈球菌作用與第一代相當。G-有效。 (腸桿菌屬、沙雷菌屬、淋球菌等),G+殺菌。G-殺菌。,,,,,,對耐甲氧西林金葡菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌無效。,,,,,,,,,第1代,無效,第2代,第3代,第4代,抗銅綠假單孢菌活性,有效頭孢哌酮頭孢他啶,,無效,有效,,,,,,,,,第1代,耐青霉素酶但可被G-菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶破壞,第2代,第3代,第4

12、代,對?-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性,穩(wěn)定,穩(wěn)定性高,穩(wěn)定性高,,,,,,,,,第1代,第2代,第3代,第4代,臨床應用,敏感菌所致的肺炎、膽道感染、菌血癥、尿路感染,尿路感染危及生命嚴重感染(如敗血癥、腦膜炎、肺炎),肺炎、菌血癥、敗血癥、腹膜炎和膽囊炎等,耐藥金葡菌感染口服用于輕中度感染和尿路感染,,,,,,,,,第1代,第2代,第3代,第4代,不良反應,腎毒性降低,基本無腎毒性,無腎毒性,大劑量使用腎毒性,過敏，偶有過敏性休克。與青霉素部

13、分交叉過敏性。頭孢孟多、頭孢哌酮、拉氧頭孢 （1）出血 （2）不耐乙醇的雙硫侖樣反應,二重感染,二重感染,,氧頭孢烯類,四代頭孢類的抗生素比較,,,,,,[作用機制],1.抑制細胞壁合成，殺菌劑2.與青霉素、氨基糖苷類協(xié)同抗菌3.與青霉素之間交叉耐藥,第三節(jié) 其他β-內(nèi)酰胺類,一、碳青霉烯類,亞胺培南,西司他丁,泰能（i.v.）,+,=,,無活性腎脫氫肽酶抑制劑,,等量混合增加亞胺培南在泌尿道濃度,高效廣譜耐酶易被

14、腎脫氫肽酶水解失活,,,,,美羅培南抗菌作用特點和臨床應用,1.新型碳青霉烯類抗生素，對腎臟脫氫肽酶穩(wěn)定?？蓡为毷褂?。2.抗菌譜較亞胺培南廣，與氨基糖苷類和萬古霉素合用對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌有協(xié)同殺菌作用。3.主要用于敏感菌引發(fā)的中重度及難治性感染，如敗血癥、肺部、尿路、腹腔及耳鼻喉科感染。,1.只對G-需氧菌有效，對G+菌和厭氧菌耐藥。 對G-菌產(chǎn)生的?-內(nèi)酰胺酶有耐受性。2.抗菌譜與氨基糖苷類相似。 無