藥物對內分泌系統(tǒng)毒性作用

1、一、內分泌系統(tǒng)的生理功能,內分泌系統(tǒng) 由內分泌腺和分散存在于某些組織器官中的內分泌細胞組成的一個信號傳遞系統(tǒng)。,內分泌腺 由一群特殊細胞組成，這些細胞能合成、儲存其分泌物，并將其直接釋放入血。 包括垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、胰島、性腺和松果體等,內分泌細胞 廣泛分布于消化道粘膜、心、腎、肺、皮膚、胎盤等組織激素（hormone） 由內分泌腺或散在的內分泌細胞所分泌的高

2、效能的生物活性物質，經組織液或血液傳遞而發(fā)揮其調節(jié)作用,作用方式1）遠距分泌（telecrine）；2）旁分泌（paracrine）；3）自分泌（autocrine）,神經-內分泌-免疫調節(jié)系統(tǒng)下丘腦-腺垂體軸（如圖）下丘腦-神經垂體 血管升壓素（即抗利尿劑） 催產素,下丘腦,腺垂體,靶腺,TRH,CRH,GnRH,GHRH、GHRIH,TSH,FSH、LH,ACTH,GH,（甲狀腺）,（腎上腺）,（性腺）,T3、

3、T4,糖鹽皮質激素,雌雄激素,下丘腦-腺垂體軸,,圖10-1 下丘腦-腺垂體軸示意圖,二、藥物對內分泌腺的毒性作用,影響下丘腦-垂體-靶器官激素分泌的因素內分泌器官對藥物損害的敏感性依次為： 腎上腺（束狀帶和網狀帶）、甲狀腺、胰腺、垂體和甲狀旁腺,（一）甲狀腺損傷機制：1.直接作用 抑制甲狀腺激素的合成和釋放2.間接作用 通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸間接影響甲狀腺激素,甲亢治療藥物的毒性作用

4、1.硫脲類和咪唑類代表藥物： 丙硫氧嘧啶（PTU）和甲硫氧嘧啶 甲巰咪唑（他巴唑）和甲亢平,毒副作用：1）白細胞減少和粒細胞缺乏癥白細胞減少是指白細胞計數<3.5×109/L，或中性粒細胞絕對數<1.5×109/L；常見于用藥后2-3月；對策：初治階段隨訪白細胞；一旦發(fā)生，嚴密觀察下，減少藥物劑量，加用升白細胞藥物如碳酸鋰、維生素B4等。,2）藥疹 多為輕度。一般可不停藥，加

5、用抗組胺藥物。3）其它 用藥劑量過大時，可加重突眼和甲狀腺腫大，應調整藥物劑量。PTU偶可引起嚴重肝損害，需立即停藥。,圖11-2 致甲狀腺腫大的化學物質影響甲狀腺激素合成及分泌的作用機制,2.其它藥物碳酸鋰： 主要用于治療躁狂病，對甲亢病人有抑制甲狀腺激素釋放作用。但毒性大，常見副作用有惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、手顫，嚴重者可出現意識障礙、震顫、腎功能損害等中毒癥狀。,（二）腎上腺損傷機制兩方面：1.直接

6、作用如二苯氯甲烷衍生物2.通過下丘腦-垂體-腎上腺軸間接作用,鹽皮質激素 用于慢性腎上腺皮質功能減退癥 毒副作用：劑量不足時，乏力、低血壓、和高鉀血癥；劑量過大時，水腫、高血壓、低鉀血癥，甚至心力衰竭。,氯苯二氯乙烷用于治療皮質醇增多癥毒副作用：食欲不振、惡心嘔吐、腹瀉；大劑量時，可出現嗜睡、眩暈、頭痛、乏力、男性乳房發(fā)育、皮炎、血脂異常、尿酸血癥和轉氨酶升高,（三）性腺DDT作用于小鼠睪丸初級精母細胞顯性致死鎘

7、主要作用于生精上皮細胞和間質細胞破壞,烷化劑作用于雄鼠造成精子缺乏或使精子失去致孕能力或導致畸胎棉酚可干擾睪丸精曲小管生精上皮的生長及增殖甾體類避孕藥通過下丘腦-垂體軸間接抑制排卵,雄激素可替代恢復睪丸的正常生理功能用藥不合理時，可以抑制精子的生成，導致睪丸萎縮毒副作用：肝臟損害、前列腺肥大、高血壓、紅細胞增多、男性乳腺發(fā)育、陰莖異常勃起、痤瘡、甲狀腺及腎上腺功能異常,（四）胰腺內分泌毒性：胰島β細胞功能檢測

8、臨床征兆：高血糖,磺脲類降糖藥：口服降糖藥藥理機制（1）胰腺作用：刺激胰島β細胞分泌胰島素；增強胰島β細胞對葡萄糖的反應性（2）胰腺外作用：肝糖原合成增加；外周組織對胰島素的敏感性增加,毒副作用（1）低血糖反應：最常見且重要的毒性作用；常發(fā)生在老年病人或肝腎功能不全者（2）皮膚過敏反應（3）消化系統(tǒng)反應（4）心血管系統(tǒng)反應,三、藥物對內分泌腺毒性的檢測方法,一、垂體-甲狀腺系統(tǒng)檢測方法：1.免疫放射法測定血清促甲狀

9、腺激素2.血清蛋白結合碘測定3.T3、 T4固相放射免疫聯(lián)合測定血清T3、 T4,二、垂體-腎上腺皮質系統(tǒng)檢測方法：1.腎上腺重量測定主要用于長期毒性實驗，作為確定毒性閾濃度的輔助性指標2.腎上腺內抗壞血酸含量測定急性中毒時，評價腎上腺功能活動的靈敏、可靠的指標,3.腎上腺內膽固醇含量測定僅適用于急性中毒，是簡單、可靠的評價腎上腺功能活動的指標4.嗜酸性粒細胞和淋巴細胞計數較適用于長期毒性試驗5.其它：如尿17-羥