藥物臨床試驗(yàn)的常見(jiàn)問(wèn)題

1、一、試驗(yàn)設(shè)計(jì),1.病程自限，輕癥的適應(yīng)證 未設(shè)安慰劑對(duì)照 例：治療甲型H1N1流感的藥物必須設(shè)陰性對(duì)照2.主要療效指標(biāo)可客觀(guān)評(píng)定的適應(yīng)證也強(qiáng)調(diào)必須雙盲設(shè)計(jì) 例：治療腫瘤、感染的藥物、溶栓藥物、改善血象藥物，降脂藥物等不一定設(shè)盲 II期：“……采取多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)” III期：“……一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)”,3.注射劑類(lèi)藥物臨床試驗(yàn)一律執(zhí)行雙盲設(shè)計(jì)一次或少

2、數(shù)幾次給藥評(píng)價(jià)的藥物可采用第三方不盲的設(shè)計(jì) 例：麻醉藥、溶栓藥 多次給藥評(píng)價(jià)的藥物則不宜采用上述方法除注射劑類(lèi)藥物和安慰劑對(duì)照時(shí)可執(zhí)行雙盲設(shè)計(jì)外，和陽(yáng)性藥對(duì)照均不可能真正做到雙盲,4.注射劑類(lèi)藥物和陰性藥物對(duì)照，設(shè)計(jì)長(zhǎng)期多次給藥，因?yàn)殛幮运幬锝M受試者只有弊而無(wú)利，違反倫理學(xué)原則。 例：甲狀旁腺激素（PTH） 白介素-1（IL-1）拮抗劑有明確客觀(guān)評(píng)價(jià)指標(biāo)的藥物可和口服給藥的陽(yáng)性藥物對(duì)照，

3、不設(shè)盲,5.慢性病長(zhǎng)期取安慰劑為對(duì)照藥的試驗(yàn)中，未設(shè)置中止試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)設(shè)置監(jiān)測(cè)病情加重/惡化的檢測(cè)項(xiàng)目，并制定中止試驗(yàn)的閾值,6.片面強(qiáng)調(diào)雙盲雙模擬設(shè)計(jì) 例：仿制的進(jìn)口陽(yáng)性對(duì)照藥物的劑型難以模擬只適用于陽(yáng)性對(duì)照藥物能模擬的臨床試驗(yàn),7.誤解SFDA各期藥物臨床試驗(yàn)規(guī)定的病例數(shù)，忽略各種假設(shè)檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)要求SFDA注冊(cè)管理辦法中各期藥物臨床試驗(yàn)病例數(shù)僅指安全性要求，而非統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算的結(jié)果，二者必須均滿(mǎn)足,8.安全性監(jiān)測(cè)指標(biāo)欠周

4、SFDA臨床研究批件中有關(guān)安全性監(jiān)測(cè)的要求未關(guān)注局部用藥試驗(yàn)中為排除嚴(yán)重的臟器損害或觀(guān)察不良反應(yīng)，未設(shè)相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)認(rèn)真閱讀、充分理解、堅(jiān)決執(zhí)行“批件”的要求將受試者作為“完整人體”對(duì)待,9.FAS的定義含糊（從所有隨機(jī)化的受試者中，以最少和合理的方法剔除受試者后得出的）明確FAS的定義，所有隨機(jī)化、用過(guò)一次試驗(yàn)藥物、有過(guò)一次療效評(píng)價(jià)記錄、且未違反主要入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的受試者,二、試驗(yàn)藥物,1.雙盲試驗(yàn)中，試驗(yàn)藥和陽(yáng)性對(duì)照

5、藥大包裝一致，最小包裝不一致；此不符合雙盲的定義2.將陽(yáng)性對(duì)照藥裝入試驗(yàn)藥的容器，然后標(biāo)簽寫(xiě)上“xxx臨床試驗(yàn)用藥”此違反藥品劑型及包裝原則,3.雙盲試驗(yàn)的藥物包裝不規(guī)范雙盲雙模擬設(shè)計(jì)中陽(yáng)性藥和模擬劑分裝成兩瓶易錯(cuò)服正確措施應(yīng)將每次服用的陽(yáng)性藥和模擬藥分裝為供每次用藥的小包裝雙盲雙模擬設(shè)計(jì)中，分裝錯(cuò)誤將二種陽(yáng)性藥和二種模擬劑分別分裝在次服包裝中應(yīng)對(duì)措施為兩人及以上仔細(xì)核對(duì),4.試驗(yàn)藥物的管理接收、分發(fā)、回收（包括空包裝）

6、、退還/銷(xiāo)毀記錄不全，未執(zhí)行雙方同時(shí)簽字設(shè)計(jì)四張記錄表，每張記錄表有雙方簽字項(xiàng)試驗(yàn)藥物溫度記錄不全室內(nèi)設(shè)專(zhuān)人記錄，冰箱置自動(dòng)記錄儀,三、數(shù)據(jù)管理,1.大多數(shù)試驗(yàn)未設(shè)數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)（DMC）進(jìn)行階段/中期分析、評(píng)估療效/安全性、決定修改方案、暫停/終止試驗(yàn)爭(zhēng)取逐步推廣設(shè)立DMC2.部分試驗(yàn)未舉行盲態(tài)審核會(huì)，決定各分析集、不良事件和試驗(yàn)藥物關(guān)系、安全性實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)異常指標(biāo)的臨床意義必須開(kāi)盲態(tài)審核會(huì),四、試驗(yàn)文件,1.門(mén)診受試者大多

7、未建醫(yī)療大病歷，或在醫(yī)療大病歷中無(wú)相應(yīng)記錄必須建大病歷及行相關(guān)記錄2.部分試驗(yàn)中缺乏原始記錄表必須設(shè)置3.病例報(bào)告表未及時(shí)填寫(xiě)、缺項(xiàng)/漏填、錯(cuò)填、修改不規(guī)范，主要研究者（PI）未核查/簽字必須規(guī)范填寫(xiě)、修改及核查（監(jiān)查員、質(zhì)控小組）,五、倫理問(wèn)題,1.未嚴(yán)格安慰劑對(duì)照的設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)（目標(biāo)適應(yīng)證尚無(wú)療效確切的市售藥物、疾病短期內(nèi)不予治療病情不會(huì)惡化、試驗(yàn)時(shí)間盡量縮短，安慰劑組樣本適當(dāng)縮小）必須嚴(yán)格按安慰劑對(duì)照設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)辦,2.知情同

8、意書(shū)試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)避重就輕、陽(yáng)性對(duì)照藥的風(fēng)險(xiǎn)被遺漏或過(guò)于簡(jiǎn)單未明確告知何為安慰劑，進(jìn)入安慰劑組的機(jī)率及風(fēng)險(xiǎn)未告知目標(biāo)適應(yīng)證除試驗(yàn)藥物外的有效治療措施,試驗(yàn)過(guò)程不具體、未告知取生物樣本頻度及數(shù)量，有損傷的影像學(xué)檢查頻度及風(fēng)險(xiǎn)未強(qiáng)調(diào)受試者“無(wú)需任何理由”即可隨時(shí)退出試驗(yàn)，以及“不會(huì)受到歧視和報(bào)復(fù)”“補(bǔ)償”原則有意回避或含糊其詞簽署方式不規(guī)范上述問(wèn)題必須按GCP要求做,3.倫理委員會(huì)各單位對(duì)GCP的理解不一，執(zhí)行保護(hù)受試者權(quán)益的尺度

9、存在差異部分單位EC成員中缺乏幾位真正掌握GCP又具較高學(xué)術(shù)水平的專(zhuān)家成員未經(jīng)培訓(xùn)或培訓(xùn)不規(guī)范，成員未承擔(dān)研究人員的倫理培訓(xùn)責(zé)任跟蹤檢查管理缺如或不足，大多僅限于嚴(yán)重不良事件的審查，年度審核極少，試驗(yàn)結(jié)果評(píng)估幾乎未執(zhí)行力爭(zhēng)盡快設(shè)置社會(huì)倫理委員會(huì)，加強(qiáng)倫理委員會(huì)的自身建設(shè),六、管理機(jī)構(gòu),1.相當(dāng)部分“機(jī)構(gòu)”主任僅掛名，既不了解藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)和GCP的基本知識(shí)，也不具體參與管理 部分機(jī)構(gòu)的“機(jī)構(gòu)辦公室主任”也為掛名主任，具

10、體由秘書(shū)負(fù)責(zé)及操作成員設(shè)置應(yīng)符合SFDA有關(guān)要求,2.部分“機(jī)構(gòu)”成員中缺少醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)者至少應(yīng)有一名醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)成員3.“機(jī)構(gòu)”不審查/不有效審查試驗(yàn)藥物、試驗(yàn)方案、試驗(yàn)小結(jié)表、試驗(yàn)總結(jié)，只由研究者單方面負(fù)責(zé)，甚至由申辦者/CRO全程操作“機(jī)構(gòu)”應(yīng)設(shè)質(zhì)控部門(mén)，主要研究者應(yīng)盡職盡守,4.多數(shù)“機(jī)構(gòu)”未設(shè)質(zhì)控人員應(yīng)盡快設(shè)立5.檔案管理不到位，空間不規(guī)范，部分資料丟失限時(shí)改進(jìn),七、監(jiān)查員,1.部分項(xiàng)目無(wú)監(jiān)查員不接受無(wú)監(jiān)查員的項(xiàng)目2