甘露醇應(yīng)用指南

1、甘露醇應(yīng)用指南,山東省腫瘤醫(yī)院 ICU 宋宜祥,復(fù)習(xí)一下腦出血腦水腫相關(guān)知識(shí),由于甘露醇的應(yīng)用多見于急性腦外傷病人，特別是腦出血病人。所以有必要和大家復(fù)習(xí)一下相關(guān)知識(shí)。,腦出血腦水腫的形成及發(fā)展,腦出血后腦水腫的形成涉及一系列機(jī)制，水腫通常在起病3小時(shí)內(nèi)形成，72小時(shí)達(dá)到高峰，隨時(shí)間推移至少經(jīng)歷3個(gè)階段：超早期（起病數(shù)小時(shí)內(nèi)）水腫形成是因?yàn)榱黧w靜力壓和血凝塊回縮所致；第二階段（2天內(nèi)）涉及凝血級(jí)聯(lián)

2、反應(yīng)和凝血酶的作用；第三階段（3天及以后）的水腫形成是紅細(xì)胞溶解和血紅蛋白釋放所致。,1：凝血酶與腦水腫,凝血酶在血腫周邊水腫中的作用已經(jīng)得到動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體研究的證實(shí)，凝血酶具有神經(jīng)毒性介質(zhì)的所有三大特征：（1）凝血酶對(duì)腦是一種毒性物質(zhì)，將其注入基底節(jié)后能引起腦水腫。（2）在血凝塊中，凝血酶原轉(zhuǎn)化成凝血酶的量與周圍水腫程度一致。（3）凝血酶的特異性抑制劑能夠明顯減輕ICH后腦水腫形成。凝血酶還可破壞血腦屏障。,2：炎癥反應(yīng)促進(jìn)腦水

3、腫的形成,動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)，ICH后存在炎癥反應(yīng)。在腦水腫形成過程中炎癥介質(zhì)如白細(xì)胞三烯C4(LTC4),白細(xì)胞介質(zhì)6(IL6),干擾素γ（IFN-γ),TFN和氧自由基等起作用。研究ICH血腫周圍組織BBB，糖代謝，氧自由基與腦水腫的動(dòng)態(tài)關(guān)系發(fā)現(xiàn)，在腦水腫形成的中期（24-48h）水腫主要是BBB受損通透性增加所致；在后期（72h）則主要腦組織代謝紊亂和氧自由基所致。,3：血紅蛋白和血漿蛋白對(duì)水腫形成的影響,ICH患者血腫形成后，血液本

4、身釋放的某些成分可能是血腫周圍組織水腫的物質(zhì)基礎(chǔ)。正常情況下，腦組織細(xì)胞間隙中的血漿蛋白含量非常低，但I(xiàn)CH后患者血腫周圍細(xì)胞間隙中卻可見血漿蛋白沉積，這可導(dǎo)致細(xì)胞間隙膠體滲透壓增高，使水分進(jìn)入血腫周圍組織而產(chǎn)生水腫。,4：ICH后血腫周圍缺血,血腫周圍腦組織缺血曾被認(rèn)為是出血后繼發(fā)性神經(jīng)損傷的主要原因，但陸續(xù)有研究提出相反的看法。Kidwell等的研究表明，血腫周圍未發(fā)現(xiàn)局灶性腦缺血，而是出現(xiàn)彌漫性低灌注。Mayer等對(duì)23例急

5、性期(18h）和亞記性期（72h）患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)CT和SPECT檢查發(fā)現(xiàn)，ICH發(fā)生最初幾小時(shí)血腫周圍組織缺血已很明顯，而急性期和亞急性期ICH的血腫并沒有發(fā)生明顯變化，而平均水腫體積增加36%，血流缺乏區(qū)容積平均減少55%，且CT水腫區(qū)多與SPECT灌注缺損區(qū)相對(duì)應(yīng)，證實(shí)血腫周圍組織缺血是造成水腫的原因之一。,腦出血早期血腫擴(kuò)大的發(fā)生率，發(fā)生時(shí)間，發(fā)生機(jī)制及影響因素,1：血腫擴(kuò)大的判斷標(biāo)準(zhǔn)2：血腫擴(kuò)大的發(fā)生率和發(fā)生時(shí)間3：血腫擴(kuò)

6、大的發(fā)生機(jī)制及影響因素,1：血腫擴(kuò)大的判斷標(biāo)準(zhǔn),早期血腫擴(kuò)大過程不超過起病后24h，血腫擴(kuò)大的判定有賴于CT檢查，目前尚無統(tǒng)一的判定標(biāo)準(zhǔn)。Fujii等提出的標(biāo)準(zhǔn)是血腫體積超過原有體積的50%且大于2ml，或血腫增加超過20ml。Kazui等認(rèn)為血腫擴(kuò)大1.4倍或12.5ml為血腫擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)。Brott等認(rèn)為血腫體積增加33%即可判定為血腫擴(kuò)大。,2：血腫擴(kuò)大的發(fā)生率和發(fā)生時(shí)間,至于血腫擴(kuò)大發(fā)生的時(shí)間，不同研究的結(jié)果較為一致。一般認(rèn)為血腫

7、擴(kuò)大的高發(fā)時(shí)間是發(fā)病后6h內(nèi)，少數(shù)發(fā)生在6-24h之間，24h以后幾乎不再出現(xiàn)血腫擴(kuò)大。,3：血腫擴(kuò)大的發(fā)生機(jī)制及影響因素,血腫擴(kuò)大的機(jī)制尚不清楚，一般認(rèn)為血腫擴(kuò)大來自病變部位血管存在活動(dòng)性出血或早期再出血。但也有證據(jù)表明血腫擴(kuò)大是出血灶周圍壞死和水腫組織內(nèi)的繼發(fā)性出血，而不是破裂血管的繼續(xù)出血。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，血腫擴(kuò)大可能與血壓增高的程度，凝血功能，出血部位，血腫形態(tài)等因素有關(guān)。,缺血性腦水腫的發(fā)生機(jī)理,腦組織的液體含量較多，引起腦

8、容積增大稱為腦水腫。腦梗塞后腦水腫有二類：細(xì)胞毒性腦水腫和血管源性腦水腫。前者發(fā)生于缺血后1～3天；后者發(fā)生于1～6天，第3～4天為高峰。,(1)血管源性腦水腫,為最常見的一種，見于腦外傷、腫瘤、出血、梗塞等，主要發(fā)病機(jī)制為毛細(xì)血管通透性增高。特點(diǎn)是白質(zhì)的細(xì)胞間隙有大量液體積聚(細(xì)胞外間隙擴(kuò)大)且富含蛋白質(zhì)?；屹|(zhì)無此變化?；屹|(zhì)主要出現(xiàn)血管和神經(jīng)元周圍膠質(zhì)成分腫脹(膠質(zhì)細(xì)胞水腫)。血管源性腦水腫的基本發(fā)病機(jī)制是微血管通透性增強(qiáng)

9、。血腦屏障(毛細(xì)血管緊密聯(lián)結(jié)、外周膠質(zhì)細(xì)胞包圍)正常時(shí)，組織液幾乎不含蛋白、水腫液含較多蛋白質(zhì)，表明微血管通透性增高。用鐵蛋白作示蹤劑發(fā)現(xiàn)，水腫液是徑內(nèi)皮細(xì)胞和細(xì)胞之間的通道滲出并擴(kuò)展的。通透性增高的機(jī)制可能與5—HT↑及自由基損傷了內(nèi)皮細(xì)胞有關(guān)。,(2)細(xì)胞毒性腦水腫,此類腦水腫，微血管通透性不增高，目前認(rèn)為是腦細(xì)胞攝水增多而致腫脹。急性缺氧時(shí)，ATP生成減少，依賴ATP供能的鈉泵活動(dòng)減弱，Na＋不能向細(xì)胞外主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，水分進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)以

10、恢復(fù)平衡，造成過量的Na＋和水在細(xì)胞內(nèi)積聚而致腦水腫。有資料表明自由基使腦細(xì)胞膜多價(jià)的不飽和脂肪酸過氧化，從而損傷膜的結(jié)構(gòu)和功能，在細(xì)胞中毒性腦水腫發(fā)生上起重要作用。細(xì)胞毒性腦水腫特點(diǎn)：水腫液主要分布于細(xì)胞內(nèi)。包括神經(jīng)細(xì)胞，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞等。細(xì)胞外間隙不但不擴(kuò)大，反而縮小，灰質(zhì)雖有彌漫性病變分布，但主要變化見于白質(zhì)。此種腦水腫主要見于多種原因引起的急性缺氧如心跳驟停、窒息、腦循環(huán)中斷。,意義,由于腦水腫和腦細(xì)胞壞死是腦功能

11、障礙的主要原因，腦細(xì)胞壞死是不可逆的，因而防治腦水腫則是臨床上治療的重點(diǎn)。,甘露醇的藥理機(jī)制和特點(diǎn),20%的甘露醇是六碳多元醇，其分子量為182，是尿素的三倍，PH值為5-7。為高滲透壓性脫水劑，無毒性，作用穩(wěn)定。甘露醇：97%經(jīng)腎小球迅速濾過→利尿、高滲透壓→壓差→水分從腦組織及腦脊液中向血循環(huán)移動(dòng)→降低顱內(nèi)壓。此外，甘露醇還是一種較強(qiáng)的自由基清除劑。一般在靜脈注射后20分鐘內(nèi)起作用，2-3小時(shí)降壓作用達(dá)到高峰，可維持4-6小時(shí)

12、。常用劑量為0.25-0.5克/kg·次成人一次用量。,副作用,多年的臨床實(shí)踐證明，甘露醇除了能引起低鉀，誘發(fā)或加重心衰，血尿、腎功不全、腎功衰竭及過敏反應(yīng)外還具有下列并發(fā)癥：⑴使腦水腫加重：甘露醇脫水降顱壓有賴于BBB的完整性，甘露醇只能移除正常腦組織內(nèi)的水分，而對(duì)病損的腦組織不僅沒有脫水作用，而且由于血腦屏障破壞，甘露醇可通過破裂的血管進(jìn)入病灶區(qū)腦組織內(nèi)，造成病灶內(nèi)腦水腫形成速度加快，程度加重。⑵顱內(nèi)壓反跳明顯：當(dāng)血液

13、內(nèi)的甘露醇經(jīng)腎臟迅速排出后血液滲透壓明顯降低從而使水分從血液內(nèi)向腦組織內(nèi)移動(dòng)顱內(nèi)壓重新升高。⑶顱內(nèi)再出血加重：甘露醇造成再出血的主要原因?yàn)棰俑事洞际寡[外的腦組織脫水后，可使血腫-腦組織間的壓力梯度迅速加大，腦組織支撐力下降，從而使早期血腫擴(kuò)大；②另一方面由于甘露醇將腦組織液迅速吸收入血液內(nèi)發(fā)生短時(shí)的高血容量，使血壓進(jìn)一步升高，加重活動(dòng)性腦出血。,其脫水劑的應(yīng)用原則,(1)根據(jù)病人的臨床癥狀和實(shí)際需要，決定脫水劑的用量和用法。并密切觀

14、察顱內(nèi)壓的動(dòng)態(tài)變化，調(diào)整治療方案，做到有效控制，合理用藥。(2)有意識(shí)障礙者，提示病灶范圍較大，中線結(jié)構(gòu)已受影響，可給予20%甘露醇125毫升，靜脈滴注，q4-6h，并觀察病情和意識(shí)障礙的動(dòng)態(tài)改變，注意用藥后癥狀是否緩解，以便調(diào)整用量和用藥間隔時(shí)間。(3)若病人昏迷程度加深，腱反射和肌張力逐漸降低，出現(xiàn)對(duì)側(cè)錐體束征或去大腦強(qiáng)直樣反應(yīng)時(shí)，為病灶擴(kuò)大或中線結(jié)構(gòu)移位加重的征象。除應(yīng)給予20%甘露醇250毫升靜脈滴注，進(jìn)行積極的脫水治療外，

15、并應(yīng)加用速尿40mg,并可短期內(nèi)加用地塞米松10～20毫克靜脈滴注，每日1～2次，以上兩藥可同時(shí)或交替應(yīng)用。(4)臨床癥狀較輕，病人神志清楚，無劇烈頭痛、嘔吐，眼底檢查未見視乳頭水腫者，尤其是腔隙性腦梗死或小灶腦梗死可暫不用脫水劑。,總 結(jié),1 用藥時(shí)機(jī)2 滴速問題 3 用量問題4 使用多長(zhǎng)時(shí)間5 甘露醇的反跳機(jī)理及防范措施,用藥時(shí)機(jī),不推薦甘露醇用作預(yù)防腦水腫。目前對(duì)甘露醇的使用時(shí)機(jī)還沒有統(tǒng)一的觀點(diǎn)，還有待于大規(guī)模的前瞻性

16、研究。我們認(rèn)為對(duì)腦出血患者甘露醇的應(yīng)用時(shí)機(jī)，應(yīng)考慮患者病情及血腫的大小及部位等，注意個(gè)體化。對(duì)于腦出血：這個(gè)時(shí)間窗應(yīng)是指從血管破裂出血開始到形成凝血栓子不再出血為止。在這段時(shí)間內(nèi)應(yīng)用甘露醇是危險(xiǎn)的。因?yàn)楦邼B的甘露醇會(huì)逸漏至血腫內(nèi)，血腫內(nèi)滲透壓隨之增高，加劇血腫擴(kuò)大，對(duì)腦細(xì)胞損害加重，并有可能釀成惡果。一般6h后使用，但不能一概而論，要根據(jù)具體情況。只要有活動(dòng)性顱內(nèi)出血，甘露醇應(yīng)用就是禁忌。,用藥時(shí)機(jī),1. 以下情況適宜脫水治療：

17、 （1）當(dāng)患者出現(xiàn)顱內(nèi)高壓癥時(shí)（頭痛、嘔吐、意識(shí)障礙） （2）影象學(xué)上顯示病變廣泛 （3）腦卒中病灶大 （4）腦水腫明顯 （5）腦室受壓 （6）腦疝——強(qiáng)烈脫水2. 下列情況不宜進(jìn)行脫水治療： （1）腦卒中病灶小 （2）無明顯腦水腫 （3）遠(yuǎn)離中線結(jié)構(gòu) （4）無顱內(nèi)高壓表現(xiàn),滴速問題,滴速越快，血漿滲透壓就越高，脫水作用就越強(qiáng)，療效會(huì)越好

18、。然而要注意患者的基礎(chǔ)疾病。有心功能不全、冠心病、腎功能不全的患者，滴速過快可能導(dǎo)致致命疾病的發(fā)生。短暫的血容量升高可能引起急性心功能不全；過多的利尿可導(dǎo)致有效血容量不足，可引起血粘稠度增高，會(huì)引起急性心肌梗死、腦梗塞。過快的滴速可能對(duì)腎功能有損傷作用。一般要求在20min內(nèi)滴完。要根據(jù)每個(gè)患者的不同情況而定。,用量問題,甘露醇作為降顱壓藥應(yīng)用于臨床由來已久,但對(duì)其用藥劑量尚有爭(zhēng)論,目前有以下幾種觀點(diǎn):1 使用甘露醇主張大劑量1.

19、0g/kg。 他們認(rèn)為對(duì)重癥顱內(nèi)壓升高的患者,如需要迅速有效地降低顱內(nèi)壓時(shí),甘露醇劑量以1.0g/kg為宜,用藥時(shí)間應(yīng)在120分鐘內(nèi)重復(fù)給藥。2 有人主張使用小劑量甘露醇(0.2～0.5g/kg)。認(rèn)為小劑量甘露醇降低顱內(nèi)壓作用與大劑量相似,且可避免嚴(yán)重脫水、滲透失衡以及在大劑量時(shí)發(fā)生甘露醇外滲。臨床觀察均發(fā)現(xiàn)采用0.5g/kg的小劑量甘露醇治療急性腦血管病,療效與大劑量相仿,且無毒副作用發(fā)生。采用首劑甘露醇0.75g/k

20、g,以后每2小時(shí)給0.25g/kg或直到血漿滲透壓超過310mOsm/L,這種有規(guī)律和頻繁使用甘露醇,顱內(nèi)壓變化較平穩(wěn)。,用量問題,目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,急性腦血管疾病患者往往合并心腎功能的損害,大劑量甘露醇使腎血管收縮增加心腎負(fù)擔(dān)。小劑量甘露醇擴(kuò)容,利尿,擴(kuò)張腎血管,對(duì)腎臟有保護(hù)作用,且小劑量甘露醇降顱壓作用與大劑量相似,因此小劑量甘露醇治療急性腦血管疾病是安全有效的.用量小，脫水降顱壓作用就??；用量大，滴速快其副作用就相應(yīng)增高。應(yīng)根據(jù)

21、患者的具體情況認(rèn)真對(duì)待。小灶出血，可用20%的甘露醇125～150ml較快速靜滴，每日2次或q8h。比較大的出血灶或嚴(yán)重的缺血性腦水腫可用到125-250ml q4-8h。并要考慮其基礎(chǔ)疾病。有心功能不全、冠心病、腎功能不全傾向的要慎用。并根據(jù)不同情況適當(dāng)加用速尿或/和白蛋白。如果患者有明顯的心，腎疾病應(yīng)優(yōu)選速尿。,使用多長(zhǎng)時(shí)間,一般7±3天個(gè)別嚴(yán)重者14±3天,甘露醇的反跳機(jī)理及防范措施,甘露醇的半衰期為(1.

22、23±0.22)h,分布容積(Vd)為426.79ml,藥物動(dòng)力學(xué)特性表現(xiàn)在體內(nèi)消除快,分布不很廣泛。蔡明虹等[11]研究表明,腦脊液中甘露醇的排出比血清中甘露醇的排出慢,甘露醇可以透過血腦屏障,并在腦脊液中滯留,當(dāng)血中甘露醇濃度降低時(shí),腦脊液中甘露醇仍保持較高濃度,形成新的滲透梯度,從而引起腦壓反跳。反跳時(shí)間多在給藥后1小時(shí)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),高劑量組(760mg/kg)用藥1～1.5小時(shí)后出現(xiàn)不同程度的反跳現(xiàn)象,測(cè)腦脊液