病理生理學(xué)應(yīng)激ppt課件

1、1,應(yīng) 激stress,病理生理教研室2003年3月,2,主要講述內(nèi)容,概述應(yīng)激反應(yīng)的基本表現(xiàn)應(yīng)激損傷與應(yīng)激相關(guān)疾病防治應(yīng)激相關(guān)疾病的病理生理基礎(chǔ),3,概 述,概念特性,4,應(yīng)激概述(1),概念 stress:機(jī)體在各種內(nèi)外環(huán)境因素刺激下出現(xiàn)的非特異性全身反應(yīng) 應(yīng)激原（stressor）:各種內(nèi)外環(huán)境因素 分為三大類:外環(huán)境因素

2、 內(nèi)環(huán)境因素 心理社會因素,5,特性(1) 普遍性與非特異性,為主的神經(jīng)內(nèi)分泌改變及一系列功能代謝的改變,軀體:過熱\過冷\手術(shù)創(chuàng)傷等 心理:緊張\恐懼\悲傷等,,,藍(lán)斑-交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng),,,非特異性,普遍性,,應(yīng)激概述(2),6,特性(2)防御性與損傷性并存，并可相互轉(zhuǎn)化防御性:是機(jī)體適應(yīng)變化,保護(hù)自身的重要

3、組成部分,可提高機(jī)體的準(zhǔn)備狀態(tài),有利于機(jī)體的fight or flight損傷性:過強(qiáng)or持續(xù)時間過長的應(yīng)激原對機(jī)體有害,可導(dǎo)致應(yīng)激性疾病,應(yīng)激概述(2),7,特性(3) 應(yīng)激原需要有一定的強(qiáng)度與時間 一種因素要成為應(yīng)激原,必須要有一定的強(qiáng)度和時間,但各人的強(qiáng)度和時間可以有明顯的不同,應(yīng)激概述(2),8,舉 例,考試是否會引起應(yīng)激？,結(jié)合自身情況，理解應(yīng)激的幾個特性！,9,應(yīng)激反應(yīng)的基本表現(xiàn),應(yīng)激的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)應(yīng)激

4、的細(xì)胞體液反應(yīng)應(yīng)激時機(jī)體的功能代謝變化,10,神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)(機(jī)制1),藍(lán)斑-交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng),11,（一）藍(lán)斑—交感—腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng) 基本組成單元 去甲腎上腺素能神經(jīng)元及交感—腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng) 上行 與杏仁核、海馬、邊緣系統(tǒng)聯(lián)系 藍(lán)斑 下行 至脊髓側(cè)角 中樞效應(yīng)①引起興奮、警覺，甚至緊張

5、、焦慮的情緒反應(yīng)；②啟動HPA軸的興奮。,,,機(jī)制1,12,交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng),共同組成交感腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng),交感神經(jīng)興奮,節(jié)前纖維末梢釋放乙酰膽堿,嗜鉻細(xì)胞上的N型受體,釋放腎上腺素去甲腎上腺素,機(jī)制1,,,交感神經(jīng)系統(tǒng),與,腎上腺髓質(zhì),應(yīng)激時：交感腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮,外周效應(yīng),13,,交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)在應(yīng)激時改變的意義☆,14,下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)激素系統(tǒng),機(jī)制1,,,刺激,下丘腦,,,CRH,腺垂體,,,ACTH,腎上

6、腺皮質(zhì),,,糖皮質(zhì)激素,,,,(-) 長反饋,(-) 短反饋,正常時系統(tǒng)的調(diào)節(jié),15,下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)激素系統(tǒng)（HPA）基本組成單元下丘腦的室旁核（PVN）、腺垂體、腎上腺皮質(zhì) PVN 上行 與杏仁核、海馬、邊緣系統(tǒng)聯(lián)系 下行 通過與腺垂體和腎上腺皮質(zhì)聯(lián)系基本效應(yīng)中樞效應(yīng) ① CRH↑ ACTH↑ GC↑

7、 ②調(diào)節(jié)應(yīng)激時的情緒行為反應(yīng) ③促進(jìn)內(nèi)啡肽的釋放 ④促進(jìn)藍(lán)斑-去甲腎上腺素能神經(jīng)元的活性,,,,,16,正常:25-37mg 應(yīng)激(外科手術(shù)):＞100mg應(yīng)激時GC分泌增加的機(jī)制：,,傳入神經(jīng),,大腦皮層及邊緣系統(tǒng),N信號,下丘腦促垂體區(qū),應(yīng)激刺激,,腺垂體,,,,（--）應(yīng)激時減弱,（--）應(yīng)激時減弱,外周效應(yīng)----GC↑

8、,機(jī)制1,CRH垂體門脈,ACTH釋放↑,腎上腺皮質(zhì)分泌皮質(zhì)醇↑,17,GC分泌增加的意義(外周效應(yīng)）:,,機(jī)制1,促進(jìn)糖原分解\肌肉蛋白質(zhì)分解\脂肪分解，加強(qiáng)糖異生，以糖代謝為中心,保證葡萄糖對重要器官(心\腦)的供應(yīng),增強(qiáng)血管平滑肌對兒茶酚胺的敏感性原因:增加受體數(shù)量和調(diào)節(jié)信息傳遞過程增加心肌收縮力,抑制許多化學(xué)介質(zhì)\炎性因子的生成\釋放和激活,如前列腺素\白三烯\血栓素,對物質(zhì)代謝的影響,對循環(huán)系統(tǒng)的影響,抗炎、抗過敏,18,

9、不利影響（慢性應(yīng)激）：,過度抑制免疫炎癥反應(yīng)生長發(fā)育遲緩抑制GnRH、 LH的分泌抑制TRH、 TSH分泌血脂升高，血糖升高,19,其他激素胰高血糖素和胰島素,胰島素非依賴組織(腦\骨髓\N)獲得充分葡萄糖,,原因:交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮,胰高血糖素 正常:15-90pg/ml 應(yīng)激(燒傷病人):300pg/ml胰島素 變化不一,β受體刺激胰導(dǎo)細(xì)胞α細(xì)胞,胰高血糖素↑血糖↑,,兒茶酚胺,,α受體,,胰島

10、素分泌↓,,胰島素/胰高血糖素↓,,血糖↑,意義:,血糖↑,胰島素依賴組織對胰島素敏感性↓,對葡萄糖利用↓,,,機(jī)制1,20,β-內(nèi)啡肽,,,,POMC(前阿黑皮質(zhì)素原),ACTH,β-趨脂素,,,腺垂體,,γ-趨脂素,β-內(nèi)啡肽,血液,,★β-內(nèi)啡肽的增加常和ACTH平行,受下丘腦控制意義:調(diào)控應(yīng)激強(qiáng)度，避免過強(qiáng)應(yīng)激對機(jī)體的損害抑制交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)的活性抑制ACTH和糖皮質(zhì)激素的分泌應(yīng)激鎮(zhèn)痛:使痛閾升高,機(jī)制1,21,圖8

11、-1 應(yīng)激時的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng),,機(jī)制1,22,細(xì)胞體液反應(yīng)(機(jī)制2),熱休克蛋白(HSP)急性期反應(yīng)蛋白(AP),23,HSP(1),定義:指熱應(yīng)激或其他應(yīng)激時細(xì)胞新合成或合成增加的一組蛋白質(zhì),又稱為應(yīng)激蛋白。主要在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮功能，屬非分泌型蛋白質(zhì)。 基本組成：同類型的HSP的基因序列有高度的同 源性,機(jī)制2,24,各類型熱休克蛋白名稱 分子量 細(xì)胞

12、內(nèi)定位 可能的功能HSP110 110000 胞漿/核 熱耐受HSP90家族 90000 HSP90 胞漿 糖皮質(zhì)激素受體，維持蛋白質(zhì)的 無 活性狀態(tài)，

13、幫助其轉(zhuǎn)運(yùn) Grp94 內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 幫助分泌蛋白質(zhì)的折疊HSP70家族 70000 HSC70 胞漿 幫助新生蛋白質(zhì)的成熟和移

14、位 Grp78 內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 幫助新生蛋白質(zhì)的成熟Grp75 線粒體 幫助新生蛋白質(zhì)的移位HSP60 60000 線粒體 幫助新生蛋白質(zhì)的折疊低分子HSP 20000-30000 胞漿/核 細(xì)胞骨架機(jī)動蛋白的調(diào)節(jié)者HSP10 1

15、0000 線粒體 HSP60的輔因子泛素 8000 胞漿/核 輔助蛋白質(zhì)的非溶酶體降解,,,,25,HSP(3),增強(qiáng)機(jī)體對多種應(yīng)激原的耐受性,機(jī)制2,與新生的\未折疊\錯折疊或聚集的蛋白質(zhì)結(jié)合,加速正確的肽鏈折疊和重折疊,促使某些變性蛋白的降解和清除,分子伴娘:是細(xì)胞內(nèi)一類能介導(dǎo)其它蛋白正確裝配,其本身卻不具功能的最

16、終裝配產(chǎn)物的組成成分。,功能:,HSP70是主要的伴娘蛋白之一，作用：,26,N端——具有ATP酶活性的高度保守序列C端——為一相對可變的基質(zhì)識別序列，與蛋白質(zhì)的疏 水結(jié)構(gòu)區(qū)相結(jié)合。,機(jī)制2,,誘導(dǎo)和調(diào)節(jié),正常,HSF,,HSP,應(yīng)激,,,,,,,HSF,HSF,HSF,HSE,,當(dāng)應(yīng)激原引起蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)損傷時,HSF:熱休克因子; HSE:熱休克元件,DNA,HSP合成,27,AP(1),定義

17、 應(yīng)激時,由于感染\炎癥或組織損傷等原因可使血漿中某些蛋白質(zhì)濃度迅速升高,這些蛋白質(zhì)稱為AP。伴有AP變化的反應(yīng)稱之為急性期反應(yīng)。主要構(gòu)成凝血蛋白 纖維蛋白原、凝血酶原、凝血Ⅷ、纖溶酶原蛋白酶抑制劑 α1-蛋白酶抑制劑、α1-抗糜蛋白酶運(yùn)輸?shù)鞍?結(jié)合株蛋白、銅藍(lán)蛋白補(bǔ)體 C2 、C3、C4、C1S、C5其他 CRP、纖維連接蛋白、α1-酸性糖蛋白,

18、機(jī)制2,28,來源：主要由肝細(xì)胞合成，單核吞噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞也可合成。,機(jī)體對外界刺激的反應(yīng)時相：急性反應(yīng)時相：AP的濃度迅速升高為特征之一，是機(jī) 體啟動迅速的防御機(jī)制遲緩相（免疫時相）：特征為免疫球蛋白的大量生成,共同構(gòu)成機(jī)體對外界的保護(hù)性系統(tǒng),29,AP的生物學(xué)功能：抑制蛋白酶:可避免蛋白酶對組織的過度損傷清除異物和壞死組織: C反應(yīng)蛋白 與細(xì)胞壁結(jié)合

19、 激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑 促進(jìn)吞噬細(xì)胞功能 抑制血小板磷脂酶，減少其炎癥介質(zhì)的釋放抗感染、抗損傷：CRP、補(bǔ)體結(jié)合、運(yùn)輸功能,,30,應(yīng)激時機(jī)體的功能代謝變化,各系統(tǒng)變化,代謝變化,高代謝率\糖原分解\肌肉蛋白質(zhì)分解\脂肪分解,糖異生增加,31,血漿游離脂肪酸和酮體↑,蛋白質(zhì)分解↑糖異生作用↑,葡萄糖利用↓,糖 原分解↑,脂肪分解↑糖異生↑,負(fù)氮平衡,應(yīng)激性高血糖應(yīng)激性糖尿,代謝率↑能量消耗↑,

20、應(yīng)激原,垂體腎上腺皮質(zhì)激素分泌↑,,,,交感神經(jīng)興奮兒茶酚胺↑,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,圖1. 應(yīng)激時糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝的主要變化,32,應(yīng)激時機(jī)體的功能代謝變化（一）中樞神經(jīng)系統(tǒng)與應(yīng)激相關(guān)的CNS部位：邊緣系統(tǒng)的皮層、杏仁核、海 馬、下丘腦、藍(lán)斑 神經(jīng)傳導(dǎo)、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌的變化藍(lán)斑區(qū)：神經(jīng)元

21、激活，酪氨酸羥化酶活性升高，機(jī)體出 現(xiàn)緊張、專注程度升高，過度焦慮、害怕、憤怒。HPA軸：適度興奮有助于維持良好的認(rèn)知學(xué)習(xí)能力和良 好情緒； 過度興奮或不足可出現(xiàn)抑郁、厭食、自殺傾向,33,（二）免疫系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌變化對免疫系統(tǒng)有調(diào)控作用，而免疫系統(tǒng)也對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)具有反向調(diào)節(jié)和影響。神經(jīng)內(nèi)分泌變化對免疫系統(tǒng)有調(diào)控作用：急性應(yīng)激：外周血吞噬細(xì)胞數(shù)

22、目增多，活性增強(qiáng)，C、CRP等非特異性抗感染的急性期蛋白升高。慢性應(yīng)激：免疫功能抑制。免疫系統(tǒng)對神經(jīng)內(nèi)分泌的調(diào)控：病原微生物、抗原等刺激 免疫系統(tǒng)激活 抗體、細(xì)胞因子、神經(jīng)內(nèi)分泌激素,,,34,神經(jīng)內(nèi)分泌對免疫的調(diào)控效應(yīng)因子 基本作用 具體效應(yīng) 糖皮質(zhì)激素 抑制 抗體，細(xì)胞因子的生成，N

23、K細(xì)胞活性 兒茶酚胺 抑制 淋巴細(xì)胞增殖β-內(nèi)啡肽 增強(qiáng)/抑制 抗體生成，巨噬細(xì)胞，T細(xì)胞的活性加壓素 增強(qiáng) T細(xì)胞增殖 ACTH 增強(qiáng)/抑制 抗體，細(xì)胞因子生成，NK，巨噬細(xì)胞活性CH 增強(qiáng) 抗體生成，巨噬細(xì)胞激活男性素

24、 增強(qiáng) 淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化雌激素 增強(qiáng) 淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化CRH 增強(qiáng) 細(xì)胞因子生成,,,,,35,免疫細(xì)胞產(chǎn)生的神經(jīng)-內(nèi)分泌激素免疫細(xì)胞 生成的激素 T- cell ACTH，內(nèi)啡肽，TSH，GH，催乳素，IGF-1B - cell ACTH，內(nèi)啡肽

25、，GH， IGF-1巨噬細(xì)胞 ACTH，內(nèi)啡肽，GH， IGF-1，P物質(zhì)脾細(xì)胞 LH，F(xiàn)SH，CRH胸腺細(xì)胞 CRH，LHRH，AVP，催產(chǎn)素,,,,36,（三）、心血管系統(tǒng) HR↑ CO↑ BP↑ 血流重分布 保證心、腦、骨骼肌的血液供應(yīng) 情緒心理應(yīng)激，特別是持續(xù)的負(fù)性情緒因素可促進(jìn)高血 壓、冠心病的發(fā)生。機(jī)

26、制：⑴交感腎（+） 持續(xù)小動脈收縮 BP ↑⑵ CRH 促進(jìn)交感腎的活性⑶GC持續(xù)↑ 血膽固醇↑⑷GC 血管平滑肌C內(nèi)鈉水潴留 使平滑肌C對生壓素更敏感⑸ 情緒心理應(yīng)激 激活高血壓的遺傳易感因素,,,,,,,,,,37,（四）、消化系統(tǒng) ⑴ 慢性應(yīng)激 食欲減退

27、 誘發(fā)神經(jīng)厭食癥 可能CRH的分泌增加有關(guān) ⑵ 部分病人會出現(xiàn)進(jìn)食增加，成為某些肥胖癥的誘因 可能與應(yīng)激時內(nèi)啡肽、單胺類介質(zhì)在下丘腦水平升高 有關(guān) 不同的應(yīng)激原或同樣的應(yīng)激原作用于不同的機(jī)體，應(yīng) 激的反應(yīng)形式有重要的區(qū)別和差異。 應(yīng)激時交感腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)強(qiáng)烈興奮 應(yīng)激性 潰瘍 兒童在情緒緊張時可出現(xiàn)胃部明顯不適 心理性應(yīng)激

28、 潰瘍性結(jié)腸炎,,,,,38,（五）、血液系統(tǒng) ⑴ 急性應(yīng)激 WBC↑、 核左移、血小板↑、粘附力↑、纖維蛋白原↑、 Ⅴ、Ⅷ、纖溶酶、AT-Ⅲ↑①非特異性抗感染能力和凝血能力增強(qiáng)②促進(jìn)血栓和DIC的形成 ⑵ 慢性應(yīng)激 貧血 類似缺鐵性貧血（單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)對RBC的破壞加速有關(guān)）,39,（六）、泌尿系統(tǒng) ⑴ CA↑ 腎血流 ↓ GFR ↓ 尿

29、量↓ 比重↑ 水鈉排泄↓ RAAS興奮 ADH↑⑵GRH分泌的規(guī)律性被擾亂 月經(jīng)紊亂、閉經(jīng),,,,,,,40,應(yīng)激損傷與應(yīng)激相關(guān)疾病,幾個名詞,應(yīng)激性疾病,應(yīng)激相關(guān)疾病,應(yīng)激起主要致病作

30、用的疾病，如應(yīng)激性潰瘍,應(yīng)激作為其發(fā)生發(fā)展的重要原因或誘因的疾病，如原發(fā)性高血壓、冠心病等,,41,分期:分三期警覺期抵抗期衰竭期,全身適應(yīng)綜合征(GAS),定義:一定強(qiáng)度的應(yīng)激原持續(xù)作用于機(jī)體后,應(yīng)激表現(xiàn)為一個動態(tài)的相同的非特異的連續(xù)過程,最終導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境紊亂和疾病。 selye將其稱為全身適應(yīng)綜合征。,和應(yīng)激的定義對比，思考二者關(guān)系,？,42,GAS分期(1),警覺期: 防御階段,以交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)的興奮為主

31、,伴有腎上腺皮質(zhì)激素的增多,有利于機(jī)體的fight or flight,43,抵抗期:,抵抗\適應(yīng)階段,以腎上腺皮質(zhì)激素分泌為主,以交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮為主的反應(yīng)逐漸消退， (應(yīng)盡量縮短,去除應(yīng)激原),GAS分期(2),44,衰竭期: 腎上腺皮質(zhì)激素持續(xù)升高,機(jī)體內(nèi)環(huán)境明顯失衡,可出現(xiàn)應(yīng)激相關(guān)疾病,導(dǎo)致休克\死亡等,GAS分期(3),45,應(yīng)激性潰瘍,由燒傷引起的十二指腸潰瘍稱為Curling潰瘍,,定義,主要臨床表現(xiàn)

32、: 出血,各類重傷(包括手術(shù))\重病和其他應(yīng)激情況,胃\十二指腸黏膜的急性病變少數(shù)潰瘍可較深或穿孔,主要表現(xiàn): 胃\十二指腸黏膜的糜爛\淺潰瘍\滲血等,,,,,,,,,46,發(fā)生機(jī)制,應(yīng)激性潰瘍,原因： 缺血→不能產(chǎn)生足量的HCO3- →胃黏膜屏障破壞 缺血→彌散至黏膜內(nèi)的H+不能被中和或帶走,其它:膽汁返流、酸中毒、PGE2合成↓（PGE對黏膜細(xì)胞有保護(hù)作用，能促進(jìn)黏膜的血液循環(huán)、分泌HCO3- 及DNA的合成。