現(xiàn)代非甾體抗炎藥nsaids之王塞來昔布和他親友

1、現(xiàn)代非甾體抗炎藥(NSAIDs)之王 ——塞來昔布和他的親友們之間的愛恨糾葛,10301030002陳碩,NSAIDs家族百年歷程,挑戰(zhàn)非選擇性NSAIDs胃腸損傷的百年難題,?平均每月開具100萬份塞來昔布處方?平均每月有150,000余名患者開始服用塞來昔布,1960,1998年,2006年,全球第一個(gè)選擇性COX-2抑制劑——塞來昔布獲FDA批準(zhǔn)在美國上市,上百種NSAIDs類藥物紛紛面世，包括布洛芬、萘普生、萘丁美酮等

2、,消化道不良反應(yīng)成為困擾非選擇性NSAIDs臨床應(yīng)用的主要問題,世界第一個(gè)NSAIDs類藥物阿司匹林誕生,塞來昔布獲SFDA批準(zhǔn)在中國上市,成功克隆環(huán)氧酶COX-1的同工酶COX-2,NSAIDs類藥物抗炎鎮(zhèn)痛 臨床應(yīng)用廣泛,1,鎮(zhèn)痛但無抗炎作用,鎮(zhèn)痛但無抗炎作用,抗炎 + 鎮(zhèn)痛,NSAIDs(除對(duì)乙酰氨基酚),對(duì)乙酰氨基酚,麻醉性鎮(zhèn)痛劑,強(qiáng)阿片類,弱阿片類,NSAIDs家族最新座次,COX-2抑制劑于99年后應(yīng)用于臨床,

3、,,2005年4月7日 美國FDA發(fā)布針對(duì)已上市的非甾體類抗炎藥物（NSAIDs）的一系列重要變更信息,環(huán)氧化酶-2 (COX-2) 的發(fā)現(xiàn),假說：COX 存在兩種異構(gòu)體Needleman, 1990基礎(chǔ)性環(huán)氧化酶 (COX-1；維持正常生理功能)誘導(dǎo)性環(huán)氧化酶 (COX-2；引起炎癥)克隆出誘導(dǎo)型COX(COX-2): Xie et al, 1991; Kujubu et al, 1991; O' Banion

4、et al, 1992; Hla, 1992用 X 線衍射獲得 COX-1 和 COX-2 結(jié)構(gòu)Picot et al 1994, Kurumbail et al 1996確定 COX-1 和 COX-2 構(gòu)效關(guān)系Kurumbail et al 1996設(shè)計(jì)出高度選擇性的COX-2特異性抑制劑西樂葆(塞來昔布),選擇性COX-2非甾體抗炎藥家族的歷史回顧,1998年：根據(jù)COX理論研制的三個(gè)昔布類特異性COX-2抑制劑相繼誕生

5、了 塞來昔布——輝瑞公司的西樂葆（我們的主角） 羅非昔布——默沙東公司的萬絡(luò)（故去的基友） 帕瑞昔布——輝瑞公司的特耐 （忠實(shí)的兄弟）2004年9月：因患者服用環(huán)氧化酶COX-2抑制劑萬絡(luò)導(dǎo)致心血管疾病，默沙東公司宣布在全球范圍內(nèi)撤回“萬絡(luò)”,1998年生于美國，從小由FDA大叔帶大，2000年和SFDA小哥相識(shí)，從此結(jié)下不解之緣。,治療疼痛的不同機(jī)制示意圖,阿片類藥物（揚(yáng)湯止沸）,COX

6、-2抑制劑（西樂葆® ）（釜底抽薪）,阻止疼痛的神經(jīng)傳導(dǎo),消除導(dǎo)致疼痛的炎癥因子,,,但是2000年以后的幾年里，嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腇DA大叔根據(jù)好多童鞋的心血管不良反應(yīng)，發(fā)起了對(duì)昔布類藥物的全面停用與藥物安全性核查。優(yōu)等生塞來昔布也不例外，但身經(jīng)百戰(zhàn)的西樂葆君怎么會(huì)被這個(gè)挑戰(zhàn)嚇倒？,心血管安全性：西樂葆vs傳統(tǒng)NSAIDs？,,1.26 (0.57, 2.80),0.86 (0.59, 1.26),0.81 (0.49, 1.35)

7、,0.88 (0.43, 1.82),1.11 (0.41, 3.01),vs. 安慰劑,vs. NSAID,vs. 萘普生,vs. 雙氯芬酸,vs. 布洛芬,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.1,1.0,10.0,利于塞來昔布,利于對(duì)照組,,0.3,,3.0,相對(duì)風(fēng)險(xiǎn) (95%CI),心源性猝死、心梗、卒中:塞來昔布 vs.安慰劑, NSAIDs合用或單用,塞來昔布 每日劑量 > 200 mg,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的心血管安全性研

8、究結(jié)論,與以下相比，使用塞來昔布一年內(nèi)未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的心血管風(fēng)險(xiǎn)增高NSAIDs合用單用萘普生，雙氯芬酸，或布洛芬,,國際專家對(duì)“患者轉(zhuǎn)用傳統(tǒng)NSAIDs”的看法,“一些患者姑且認(rèn)為傳統(tǒng)NSAIDs心血管安全性良好，從而開始轉(zhuǎn)向服用傳統(tǒng)NSAIDs。但是，這種做法需要有證據(jù)去支持。然而，在心血管安全性上，這些藥物缺乏隨機(jī)、對(duì)照的臨床研究。這些研究是必須要做的?！?－Dr. Frank Ruschitzka瑞士蘇黎世大學(xué)心血管科主任,

9、FDA：其他NSAIDs的心血管安全性是未知的,“由于其他NSAIDs沒有進(jìn)行過類似的長期研究，這些藥物是否存在心血管風(fēng)險(xiǎn)是未知的?！?----《 FDA有關(guān)一項(xiàng)COX-2抑制劑西樂葆臨床試驗(yàn)暫停的聲明》2004年12月17日,“由于該試驗(yàn)顯示萘普生的心血管風(fēng)險(xiǎn)，隨后，12月20日FDA建議患者，不可服用萘普生超過推薦劑量220mg bid。 除非醫(yī)生有明確指導(dǎo)，患者不能連續(xù)服用該藥10日以上?！?躺槍——FDA基于ADAPT試驗(yàn)

10、對(duì)“萘普生”的限制,——2004年12月20日《FDA對(duì)萘普生的聲明》,,,0,2.0,4.0,6.0,8.0,布洛芬800mg tid(N=1985),,,,,患者比例 ％,新發(fā)高血壓、高血壓加重,中樞或外周水腫,西樂葆400mg bid(N=3987),布洛芬800mg tid(N=1985),西樂葆400mg bid(N=3987),,2.7%*,4.2%,4.1%*,6.2%,*P<0.05 西樂葆vs布洛

11、芬,15項(xiàng)前瞻性研究的薈萃分析－White 研究,,White et al. The American Journal of Cardiology, 2002;89:425-430.,,,0,0.5,1.0,1.5,2.0,西樂葆(N=18,908),,,,,因CHF(充血性心力衰竭)入院的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn),非選擇性NSAIDs(N=11,606),未用NSAIDs(N=100,000),羅非昔布(N=14,583),,1.0（

12、對(duì)照）,1.0,1.4,1.8,Mamdani et al. Lancet, 2004;363:1751-1756.,,加拿大臨床評(píng)價(jià)科學(xué)研究院－Mamdani 研究,,相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)值,Mamdani et al. Arch Intern Med 2003;163:481-86,心梗的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)使用昔布類或 傳統(tǒng)NSAIDs 與未使用相比,平均年齡 >75 歲>56% 女性>5% 有心梗高危因素>9% 有 冠

13、心病高危因素,塞來昔布 15,271 例 平均隨訪 5.5 個(gè)月,,,,,,,,,,,,,,,,,,1.20,1.00,0.90,1.00,1,0,1,2,3,未使用,塞來昔布,羅非昔布,萘普生,其他,傳統(tǒng)NSAIDs,修正比,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1.06,1.00,1,1.00,0.98,1.17,1.21,1.73,0,1,2,3,未使用,塞來昔布 < 200 mg,塞來昔布 > 2

14、00 mg,羅非昔布 < 25 mg,羅非昔布 > 25 mg,萘普生,美洛昔康,其他 NSAIDs,心梗的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)使用昔布類或 傳統(tǒng)NSAIDs 與未使用相比,修正比,Lévesque et al. Ann Intern Med 2005;142(7), www.annals.org,平均年齡 >78 歲67% 女性50%有高血壓高危因素17%有冠心病高危因素,事實(shí)勝于雄辯——兩項(xiàng)同期的長期研究、

15、之前的40余項(xiàng)研究均沒有顯示心血管風(fēng)險(xiǎn),與APC試驗(yàn)同期的兩項(xiàng)與安慰劑對(duì)照的西樂葆長期試驗(yàn)PreSAP試驗(yàn): 與安慰劑比，連續(xù)服用西樂葆最長達(dá)3年未發(fā)現(xiàn)差異（同一藥物安全監(jiān)督委員會(huì)、同樣方法）ADAPT試驗(yàn): 與安慰劑比，西樂葆未顯示增加風(fēng)險(xiǎn)。然而，萘普生在服用超過1.5年后顯示了心血管風(fēng)險(xiǎn)。,,“西樂葆在1998年被批準(zhǔn)用于骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。西樂葆之前的大型研究，包括臨床試驗(yàn)和流行病學(xué)研究，均沒有顯示這種心血管風(fēng)險(xiǎn)?！?－

16、FDA 2004年12月17日聲明,1997年美國各種疾病導(dǎo)致死亡統(tǒng)計(jì),,,,,,,,,,,白血病,HIV,哮喘,宮頸癌,霍奇金病,死亡人數(shù),,,,,5,000,10,000,15,000,20,000,,25,000,16,685,20,197,NSAID,16,500,多發(fā)性,胃腸損傷,骨髓瘤,10,503,5,338,4,441,1,437,,胃腸道不耐受: 發(fā)生率高達(dá)50％鏡下潰瘍: 發(fā)生率15-25%潰瘍并發(fā)癥: 每

17、年1-2%伴有癥狀的潰瘍/潰瘍并發(fā)癥: 每年2–4%,傳統(tǒng)NSAIDs的胃腸道損傷,傳統(tǒng)NSAIDs造成的潰瘍發(fā)生率約20%,Cheatum, et al. Clin Ther. 1999;21:992–1003.,NSAIDs與胃腸道損傷,,傳統(tǒng)NSAIDs: 胃腸道損傷可以在1-2周內(nèi)產(chǎn)生,有一項(xiàng)研究顯示: 使用傳統(tǒng)NSAIDs萘普生僅1周, 即有19% 的患者(6/32) 發(fā)生胃鏡下確定的潰瘍1.另一項(xiàng)研究顯示: 使用

18、傳統(tǒng)NSAIDs萘普生僅1周, 即有18% 的患者(6/32) 發(fā)生胃鏡下確定的潰瘍2.膠囊內(nèi)窺鏡研究: 健康人使用“萘普生+奧美拉唑”僅2周, 即有超過50%的受試者發(fā)生至少1處小腸粘膜潰瘍樣變3.,,,,,,,,,,,0,0.5,1,1.5,2,塞來昔布潰瘍發(fā)生率較傳統(tǒng)NSAIDs降低71％,,,*患者服用的NSAIDs 雙氯芬酸 75 mg bid，萘普生 500 mg bid 或者布洛芬 800 mg tid.

19、 =風(fēng)險(xiǎn)度 = 95%可信區(qū)間,在5個(gè)臨床試驗(yàn)中 (n=2,742), 服用塞來昔布患者的潰瘍發(fā)生率較NSAIDs患者降低71％,塞來昔布0.29 (0.21 to 0.41),傳統(tǒng)NSAIDs為1,鏡下潰瘍發(fā)生率,風(fēng)險(xiǎn)度 (95% Cl),,,Source: Deeks et al. BMJ. 2002;325:619-623.,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,0.5,1,1.

20、5,2,*治療24周內(nèi)穿孔、出血和梗阻的發(fā)生率?患者服用的NSAIDs 雙氯芬酸 75 mg bid 或者布洛芬 800 mg tid.,在一個(gè)大型臨床試驗(yàn)中 (n=7,968)，患者服用塞來昔布的嚴(yán)重上消化道事件的發(fā)生率較傳統(tǒng)NSAIDs降低45％,風(fēng)險(xiǎn)度 (95% Cl),,傳統(tǒng)NSAIDs為對(duì)照值1,Source: Deeks et al. BMJ. 2002;325:619-623.,塞來昔布嚴(yán)重上消化道事件的發(fā)生

21、率較傳統(tǒng)NSAIDs降低45％,塞來昔布,,,塞來昔布,,塞來昔布的小腸粘膜損傷數(shù)目顯著低于萘普生＋PPI——小萘再次躺槍,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,塞來昔布200 mg BID2W, N=120,萘普生500 mg BID ＋奧美拉唑20 mg QD 2W, N=118,安慰劑N=118,小腸粘膜損傷的平均數(shù)目/患者,,P < 0.001,P < 0.001,Celebrex vs. pla

22、cebo P = 0.042, by CMH,0.32,0.11,2.99,,,小腸粘膜潰瘍樣變9倍,時(shí)間（天）,住院患者 (%),,,,,,,,,,,0,0.05,0.10,0.15,0.20,0.25,0.30,0.35,0,60,120,180,240,295,,,,,,,,,,,比率（95% CI）,,安慰劑組1.0,,羅非昔布1.9（1.3-2.8）,,西樂葆1.0（0.7-1.6）,,雙氯芬酸+米索前列醇3.0（

23、1.7-5.6 ）,,傳統(tǒng)NSAIDs4.0（2.3-6.9）,>55% 女性平均年齡 >75 >16%使用胃粘膜保護(hù)劑>12%使用阿司匹林,Mamdani et al. BMJ 2002;325(7365):624-7,塞來昔布因胃腸道出血而入院的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于傳統(tǒng)NSAIDs,流行病學(xué)研究 I,塞來昔布的自白,非甾體抗炎藥(NSAIDs)的臨床常見副作用是胃腸道損傷,大量研究顯示,我具有卓越的全消化道安

24、全性41項(xiàng)雙盲、對(duì)照研究、兩項(xiàng)長達(dá)3年的研究均未顯示我心血管風(fēng)險(xiǎn)增高。傳統(tǒng)NSAIDs的長期心血管安全性, 目前FDA認(rèn)為其缺乏研究我的心血管安全性與萬絡(luò)醬截然不同。與傳統(tǒng)NSAIDs比是相似的, 甚至在有些研究中, 西樂葆還要好于后者。只有符合循證醫(yī)學(xué)的臨床證據(jù), 而不是各種理論假說, 才能支持臨床用藥選擇哦，所以用好我用對(duì)我才是關(guān)鍵哈。,FDA-Meloxicam-說明書（未批準(zhǔn)為COX-2抑制劑）：“…The mechani

25、sm of action of meloxicam, like that of other NSAIDs, may be related to prostaglandin synthetase (cyclooxygenase) inhibition.”,FDA-CELEBREX-說明書：“…The mechanism of action of CELEBREX is believed to be due to inhibition of

26、 prostaglandin synthesis, primarily via inhibition if cyclooxygenase-2 (COX-2), and at the therapeutic concentrations in humans, CELEBREX does not inhibit the cyclooxygenase-1(COX-1) isoenzyme…,FDA認(rèn)可的COX-2抑制劑只有塞來昔布、羅非昔布,

27、可惜的是默克爺爺家的萬絡(luò)（羅非昔布）卻在2004年的“昔布嚴(yán)打”中退市了。好機(jī)油之間為什么會(huì)有顯著差別？,,,,,,S,CH3,,O,,,,,O,O,,,O,,,,,,,,CH3,,,,,N,N,S,O,O,NH2,,,,,塞來昔布,羅非昔布,,F3C,“每個(gè)藥物都有不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)，也從而有不完全相同的效果和安全特性”,因?yàn)閷?duì)藥物的命名和歸類都是人為的，每個(gè)化合物本質(zhì)上并不同,西樂葆與萬絡(luò)（羅非昔布）之間的顯著差別,對(duì)藥物的命名和歸類

28、都是人為的，每個(gè)化合物本質(zhì)上并不同,Pain Drug Mobic Shows Increased Risk - FDA Scientist (Reuters),Graham和FDA以外的研究者分析了加州Medicaid醫(yī)療保健數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，分析了15，000例猝發(fā)性心臟病，是目前關(guān)于該風(fēng)險(xiǎn)的最大研究。他們發(fā)現(xiàn)Heart Attack的風(fēng)險(xiǎn)，莫比可是1.37，萬絡(luò)是1.32，西樂葆是1.09…along with other sci

29、entists outside the FDA, analyzed data culled from California's Medicaid program of more than 15,000 heart attack patients, making it the largest study to date on such risks. They found the statistical risk of heart

30、attack was 1.37 for Mobic, compared to 1.32 with Vioxx and 1.09 with Celebrex.,http://health.yahoo.com/news/58596,,——Posted Thursday, February 17, 2005, 9:00 am,NSAIDs的心血管風(fēng)險(xiǎn)比較－FDA資助的涉及140萬患者的Graham研究,,,,,,,,,,,,,,未用NSAI

31、Ds,西樂葆,布洛芬,萘普生,羅非昔布>25 mg,其它 NSAIDs,消炎痛,雙氯芬酸,校正后比值比 (95% 可信區(qū)間),,1.00(對(duì)照),0.86 (0.69-1.07),1.09 (0.99-1.21),1.18 (1.04-1.35),3.15 (1.14-8.75),1.16 (1.04-1.30),1.33 (1.09-1.63),1.69 (0.97-2.93),P=0.01,P<0.0

32、1,P=0.005,,羅非昔布?25 mg,1.29(0.93-1.79),P<0.01,P=0.06,AMI=急性心梗; SCD=心源性猝死.?對(duì)年齡、性別、健康計(jì)劃區(qū)域、病史、吸煙情況和醫(yī)療措施應(yīng)用校正。Graham DJ, Campen D, Hui R, et al. Lancet. 2005.,,,,布洛芬、萘普生、小劑量羅非昔布( ? 25 mg)的心血管風(fēng)險(xiǎn)分別是西樂葆的1.26倍（P=0.054）、1.36

33、倍（P=0.016）、1.47倍（P=0.04）,未使用,塞來昔布,塞來昔布,< 200 mg,塞來昔布,> 200 mg,羅非昔布,羅非昔布,< 25 mg,羅非昔布,> 25 mg,Solomon et al. Circulation 2004;109:2068-73 &Arthritis Rheum 2003;48 (Suppl 9) S697 (Presentation ACR Oct 2003

34、),心梗的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)使用昔布類 與未使用相比,修正比,平均年齡 >80 歲77% 女性57% 有高血壓高危因素14% 有心絞痛高危因素9%有心梗高危因素,Kimmel et al. Ann Intern Med 2005; 142:157-164,心梗的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)使用昔布類或 傳統(tǒng)NSAIDs 與未使用相比,修正比,平均年齡 >52 歲59% 女性31%有高血壓高危因素4%有心絞痛/冠心病高危因素,塞來昔布與

35、羅非昔布不同的幾種機(jī)理假說,抑制碳酸酐酶的能力差異酶動(dòng)力學(xué)和晶體X-線圖譜分析發(fā)現(xiàn)，含芳香磺胺基團(tuán)的塞來昔布與每一碳酸酐酶家族成員，在納摩爾水平均有顯著結(jié)合力，表現(xiàn)輕微利尿作用。而含甲砜基團(tuán)的羅非昔布無此作用。（Weber,et al. J Med Chem 2004;47:550-557 ）代謝途徑差異塞來昔布經(jīng)CYP P450 2C9代謝，而羅非昔布經(jīng)胞質(zhì)還原作用代謝。一些假說認(rèn)為羅非昔布可與醛固酮競(jìng)爭(zhēng)胞質(zhì)還原酶，會(huì)導(dǎo)致醛固酮

36、增多的血壓、電解質(zhì)、心血管等方面的表現(xiàn)。（Krum,et al. Expert Rev Cardiovasc Ther.2004;2(2):265-270 ）羅非昔布促進(jìn)脂蛋白顆粒（特別是LDL）的氧化損傷這種潛在引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬變的損傷，未在用塞來昔布時(shí)觀察到,無奈，在2004年萬絡(luò)君只能遠(yuǎn)遠(yuǎn)望著小葆依依不舍地退出歷史舞臺(tái),風(fēng)波之后，重新起航探索西樂葆“預(yù)防癌癥”的長期試驗(yàn)－APC試驗(yàn)（塞來昔布腺瘤預(yù)防試驗(yàn)）,由美國國家癌癥研

37、究院（NCI）申辦平均用藥時(shí)間為33個(gè)月,*有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,“我們應(yīng)該看到，這個(gè)研究中使用西樂葆的劑量是用于常規(guī)止痛劑量的2－4倍，而且是長期研究。但通常情況下，這個(gè)藥物是不需要長期連續(xù)服用的。已經(jīng)有很多令人興奮的科學(xué)數(shù)據(jù)顯示它可能減少癌癥，而這正是該試驗(yàn)的目的。,——Dr. Roger Blumenthal美國心臟學(xué)會(huì)發(fā)言人瓊斯 . 霍普金斯大學(xué)心血管科主任 CNN: News Night,進(jìn)化吧！塞來昔布又得到了新技能~,專利

38、保護(hù)期延長——西樂葆(塞來昔布)獲得新生命,最新消息——2013年3月5日，西樂葆已獲美藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)授予再版專利，從而將其在這款藥物上的獨(dú)家營銷權(quán)延長一年半，至2015年12月2日。西樂葆作為重磅炸彈還能繼續(xù)在藥品市場(chǎng)叱咤許久！,好像嗅到了中國機(jī)油的味道= =“重大新藥創(chuàng)制”國家科技重大專項(xiàng),新藥創(chuàng)制重大專項(xiàng)實(shí)施5年來，新一代抗炎化學(xué)新藥“艾瑞昔布”等多個(gè)中國品牌的自主創(chuàng)新藥物成功上市，艾瑞昔布的研發(fā)工作始于1998 年，從分子設(shè)計(jì)

39、、化合物合成、構(gòu)效關(guān)系研究、體外及體內(nèi)活性評(píng)價(jià)，到臨床試驗(yàn)、報(bào)批歷時(shí)將近13 年的時(shí)間。艾瑞昔布拉開了創(chuàng)新藥收獲期的序幕。但是其相較成熟“昔布”們的優(yōu)劣還需要用時(shí)間來證明。,塞來昔布的心路歷程,呱呱墜地，輝瑞道士賜名西樂葆昔布豈是池中物，一遇病魔便化龍身世坎坷，從小就受到FDA大叔的挑戰(zhàn)——“COX-2風(fēng)波”回放共度時(shí)艱，卻最終與基友分道揚(yáng)鑣，與基友“萬絡(luò)”醬的情感糾葛進(jìn)化——去吧！西樂葆+各類新適應(yīng)癥！ 從家族抗炎先鋒到抗