肺癌治療指南—不同基因突變對(duì)應(yīng)的靶向藥

1、,,,肺癌治療指南不同基因突變對(duì)應(yīng)的靶向藥,齊魯制藥有限公司 2018年10月,伊瑞可,,,,PART ONE,靶向療法簡析,What is targeted therapy?,,,,,標(biāo)準(zhǔn)定義,治療原理,治療方式,在細(xì)胞分子水平上，針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)的治療方式（該位點(diǎn)可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個(gè)蛋白分子，也可以是一個(gè)基因片段）。,設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)會(huì)特異地選擇致癌位點(diǎn)來相結(jié)合發(fā)生作用，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會(huì)波

2、及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導(dǎo)彈”。,,,,,,,,,,,,,基因?qū)?biāo),靶向治療,瞄準(zhǔn)癌細(xì)胞失控的原因（基因突變）；針對(duì)這類變異的基因來設(shè)計(jì)相應(yīng)治療藥物，從而達(dá)到抑制腫瘤發(fā)展的目的。,本質(zhì)而言，所有癌癥均源自驅(qū)動(dòng)基因突變 。每個(gè)人體內(nèi)都有原癌基因和抑癌基因。正常狀態(tài)下，原癌基因和抑癌基因維持著平衡。當(dāng)基因發(fā)生突變，原癌基因、抑癌基因失衡，導(dǎo)致細(xì)胞癌變。,原癌基因,主管細(xì)胞分裂、增殖。,抑癌基因,管束原癌

3、基因過度分裂、增殖。,,治療要點(diǎn),,,,,,治療準(zhǔn)備,基因檢測可以發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的基因突變；通過對(duì)突變類型的分析，確定是否存在可供精確打擊的靶位點(diǎn)；提高靶向治療有效性。,,,,,,治療辯證,根據(jù) 肺癌驅(qū)動(dòng)基因突變進(jìn)行的分子分型，可以更多地幫助患者針對(duì)性地選擇治療方案，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。,,靶向藥物的反應(yīng)千差萬別，其本質(zhì)上是由于導(dǎo)致肺癌的驅(qū)動(dòng)基因突變是不同的；針對(duì)不同的基因突變應(yīng)區(qū)別用藥；即使是相同的肺癌類型，也需要根據(jù)基因檢測結(jié)果使用不

4、同的靶向藥物進(jìn)行治療。,同癌異治,病理學(xué)分類是治療基礎(chǔ)突變基因分型是治療關(guān)鍵,,,,,有效性確定,,,,,,,,檢查CEA(肺癌等)或AFP(肝?癌)或其他腫瘤標(biāo)志。,治療前,治療中,其他判斷,治療20天或30天后，再檢查CEA(或其他腫瘤指標(biāo))，以明確治療效果。指標(biāo)明顯降則有效；明顯升則無效，不升不降、小升小降則為有效但作用微弱。,如果腫瘤標(biāo)志物不敏感(從來都正常)，則需要根據(jù)患者癥狀來初步判斷；臨床上，還需要影像學(xué)檢查進(jìn)一步確

5、認(rèn)。,,,,PART TWO,常見突變的對(duì)靶藥物,Corresponding drugs for different types of gene mutations,,突變基因VS對(duì)靶藥物（一）,,,,,,,,,（1）EGFR,,,突變基因VS對(duì)靶藥物（一）--1,,,,,,EGFR,,,權(quán)威指南推薦“吉非替尼”用于EGFR基因突變肺癌患者一線治療,伊瑞可吉非替尼片,,突變基因VS對(duì)靶藥物（一）--2,2011.02 藥學(xué)研究,201

6、2.05 申報(bào)臨床,2013.12 完成BE實(shí)驗(yàn),2017.12 首批通過一致性評(píng)價(jià),2016.12 伊瑞可上市,2016.10 通過數(shù)據(jù)核查,2010.12 調(diào)研立項(xiàng),,,2014.01 申報(bào)生產(chǎn),,六載磨礪，中國人有了自己的吉非替尼！,,突變基因VS對(duì)靶藥物（一）--3,,,源自海外生根華夏一樣的配方同樣的優(yōu)秀,,,突變基因VS對(duì)靶藥物（一）--4,藥學(xué)等同伊瑞可的片芯處方組成、制備工藝、晶形、粒度分布與原研完

7、全相同,圖1：伊瑞可電鏡掃描圖片,圖2：易瑞沙電鏡掃描圖片,,,突變基因VS對(duì)靶藥物（一）--5,藥學(xué)等同伊瑞可與原研品體外溶出、關(guān)鍵項(xiàng)目檢測數(shù)據(jù)均表現(xiàn)一致,,,突變基因VS對(duì)靶藥物（一）--6,生物等效（BE）三次等效性實(shí)驗(yàn)，均一次通過,國內(nèi)注冊(cè)空腹/餐后一致,歐盟注冊(cè)空腹一致,美國注冊(cè)空腹/餐后一致,,突變基因VS對(duì)靶藥物（一）--7,,2017年12月，首批通過國家仿制藥一致性評(píng)價(jià),（2）ALK融合,,突變基因VS對(duì)靶藥

8、物（二）,,,,,常用靶向藥——Crizotinib（克唑替尼）,ROS1基因的突變形式也是融合，在非小細(xì)胞肺癌中的突變頻率為1-2%，多見于肺腺癌；ROS1基因檢測的金標(biāo)準(zhǔn)是FISH，其他檢測技術(shù)有免疫組化、二代測序等。存在ROS1突變的患者一般較為年輕。,經(jīng)過化療治療的患者使用克唑替尼，約有72%的患者響應(yīng)，中位PFS為19.2個(gè)月?？诉蛱婺峥赏瑫r(shí)針對(duì)ROS1和ALK兩種基因的靶向治療藥物。但ROS1突變的患者使用克唑替尼也會(huì)

9、耐藥。,,（3）ROS1突變,突變基因VS對(duì)靶藥物（三）,,,,,突變基因VS對(duì)靶藥物（四）,,（4）KRAS突變,KRAS突變?cè)诜伟├锓浅３Ｒ?，肺腺癌里的KRAS突變頻率約為25%，鱗癌里KRAS基因突變頻率5%。目前的藥物有曲美替尼、司美替尼、MEK162、bemaciclib，索拉菲尼和索坦也有MEK靶點(diǎn)。D但目前這些靶向藥物和化療聯(lián)用可能獲益更大一些。,無常用對(duì)應(yīng)靶向藥,治療思路——打擊KRAS基因下游的MEK靶點(diǎn)。,,,

10、突變基因VS對(duì)靶藥物（五）,,,（5）VEGF/VEGFR-2,常用靶向藥——VEGF貝伐單抗/VEGFR-2雷莫蘆單抗,,雷莫蘆單抗（IMC-1121B，LY3009806）可與 VEGFR-2 特異性結(jié)合，親和力高。體外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明雷莫蘆單抗可有效對(duì)抗原發(fā)腫瘤并抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。,貝伐單抗：血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在原發(fā)腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移腫瘤的形成及血管生長中都起重要作用。在大多數(shù)肺癌腫瘤組織中，VEGF表達(dá)高于其他正常組織。

11、貝伐單抗與標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)化療方案聯(lián)合，常用一線治療非小細(xì)胞肺腺癌患者。,,,,,,,突變基因VS對(duì)靶藥物（六）,,,,,PART THREE,藥物副作用及耐藥性建議,Drug side effects and drug resistance,,靶向療法副作用,,靶向藥物針對(duì)癌細(xì)胞內(nèi)部發(fā)揮作用，對(duì)周圍正常的組織和器官影響都較小，或是直接不影響，相比于一般的化療藥物，副作用更低。常見的靶向療法副作用多見于以下幾類——,最常見：胃腸道反應(yīng)。

12、 如腹瀉、惡心、嘔吐、食欲不振、消化不良等。,較常見：皮膚反應(yīng)。 皮疹、痤瘡、皮膚干燥、瘙癢、腫脹、過敏等。,較少見：臟器反應(yīng)。 肝腎損傷、靜脈動(dòng)脈異常、心動(dòng)過緩或過速等。,,,副作用應(yīng)對(duì)建議,較輕,較重,嚴(yán)重,,,,,靶向療法耐藥性,為什么會(huì)耐藥？,耐藥又稱抗藥性，指惡性腫瘤細(xì)胞對(duì)于治療藥物作用的耐受性。靶向藥耐藥性一旦產(chǎn)生，其藥物的作用就明顯下降，如果再繼續(xù)服用，對(duì)治療病情無任何好處，還會(huì)增加藥物治療

13、的副作用。耐藥性根據(jù)其發(fā)生原因可分為獲得耐藥性和天然耐藥性。,,,,,耐藥性應(yīng)對(duì)建議,,,,,緩慢耐藥：即腫瘤體積未見減小，腫瘤標(biāo)志物略有增高。此時(shí)只要定期觀察，繼續(xù)服藥即可。,局部耐藥：即原發(fā)灶控制很好，還有縮小跡象，但是遠(yuǎn)端發(fā)生轉(zhuǎn)移，如骨轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移等，這時(shí)靶向藥還是繼續(xù)有效，只需要對(duì)局部癥狀進(jìn)行治療。,爆發(fā)性耐藥：即腫瘤體積明顯增大，腫瘤標(biāo)志物上升較快，并伴隨局部轉(zhuǎn)移，病人癥狀加劇等情況，說明靶向藥沒有效果或者藥效根部足以控制腫