惡性腫瘤生物治療李玉生

1、惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用,李玉升中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院,癌與免疫--1,1943年，Gross L發(fā)現(xiàn)一種小鼠，切除皮膚肉瘤后，再次種植原腫瘤不再生長，提示腫瘤抗原刺激宿主可產(chǎn)生免疫反應(yīng)。70年代，Burnet提出“Immune surveillance of cancer”，并用BCG治愈某些腫瘤。近20年來免疫學(xué)的主要進展是發(fā)現(xiàn)T細胞識別抗原而非抗體，CD8+ T細胞含有IL-2受體；動物試驗發(fā)現(xiàn)向腫瘤細

2、胞內(nèi)轉(zhuǎn)入 IL-4,IL-7,IFN-r,GM-CSF基因可治愈某些免疫原性很弱的腫瘤，這個過程需要共刺激分子B7-1與T細胞表面的CD28相結(jié)合。,癌與免疫--2,約10%的腫瘤病人發(fā)生遲發(fā)行過敏反應(yīng)；有報告，大腸癌應(yīng)用自身瘤苗后，40%病人出現(xiàn)遲發(fā)性過敏反應(yīng)，這些病人的腫瘤復(fù)發(fā)率為61%，對照組復(fù)發(fā)率87%。,癌生物治療的基本原理,生物治療作為癌治療方法的一種，主要是通過設(shè)法刺激機體的免疫防御機制。免疫系統(tǒng)在發(fā)育過程中可監(jiān)視并排除

3、“非己”的分子或病原微生物，而不與自身組織起反應(yīng)。免疫系統(tǒng)不同于其他大多數(shù)組織系統(tǒng)，其細胞之間缺乏固定的聯(lián)系，而是在循環(huán)系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)內(nèi)外自由循環(huán)。免疫反應(yīng)由淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞、嗜堿性細胞、嗜酸性細胞、樹突細胞、上皮細胞和體內(nèi)許多細他細胞參與完成。免疫細胞主要分泌抗體和細胞因子。對抗原抗體反應(yīng)和作用于免疫系統(tǒng)內(nèi)外的多種不同靶細胞的細胞因子的深入研究，為癌的免疫治療提供了新的可能性。,免疫系統(tǒng)有關(guān)細胞,發(fā)揮免疫功能的主要細胞是淋

4、巴細胞，約占血液白細胞總量的20%，按其發(fā)育和功能不同，可分為3個只要類型：B細胞、T細胞和裸細胞。通常用單克隆抗體分析細胞表面分子。不同抗體可檢測不同類型白細胞。有些抗原為不同的靶細胞所共有，有些抗原為不同靶細胞所特有。分化群（Cluster of differenation,CD)通常用來描述白細胞表面的不同成分。,與腫瘤免疫有關(guān)的細胞--1,胸腺來源的淋巴細胞或稱T淋巴細胞，都是CD3+細胞，通過T細胞受體（TCR）識別抗原，與免

5、疫球蛋白相似，受體也具有特異性。T細胞又可以分為兩大類：能夠直接進行細胞殺傷的 CD8+細胞毒性T細胞（CTL），與產(chǎn)生細胞因子的CD4+T輔助淋巴細胞（Th）。 CD8+T細胞與在細胞表面表達人白細胞抗原（HLA）I類分子的靶細胞相互作用。所有細胞都普遍表達HLA I類分子，是一種由8~10個氨基酸構(gòu)成的短肽，由自身蛋白或病毒蛋白降解而來。CD8+T細胞的TCR/CD3復(fù)合物特異地識別單肽/HLA復(fù)合物，并與一系列

6、復(fù)雜的輔助分子祥和作用有關(guān)的二級信號一起，通過顆粒胞吐現(xiàn)象激發(fā)對細胞的破壞過程，這個過程涉及溶細胞素（cytolyin）即穿孔素（perforin）和顆粒酶（grazmes）（含有絲氨酸-蛋白酶的顆粒）的釋放，導(dǎo)致靶細胞調(diào)亡。,與腫瘤免疫有關(guān)的細胞--2,CD4+T細胞與特異性的抗原提呈細胞（APC）如巨噬細胞、樹突狀細胞以及表達HLA II類分子的B淋巴細胞相互作用。HLA II 類分子是具有12~20個氨基酸的長肽，由APC細胞攝

7、取與加工外源性蛋白而來。CD4（+）T細胞的特異性T細胞受體被活化后，細胞就開始產(chǎn)生細胞因子，以增強B細胞抗體的產(chǎn)生、支持T細胞應(yīng)答及激活其他免疫細胞。基于細胞因子產(chǎn)生的方式和刺激他們的抗原以及它們所支持的免疫應(yīng)答，T輔助細胞可以進一步分為兩個亞類：Th1細胞促進細胞毒性細胞應(yīng)答、遲發(fā)超敏反應(yīng)以及通過分泌白介素（IL）-2、干擾素（IFN）-r及腫瘤壞死因子（TNF）-b而激活巨噬細胞；Th2細胞支持B細胞應(yīng)答，并通過分泌IL-4、IL

8、-5、IL-6與IL-10，支持IgG、IgA與IgE的產(chǎn)生。這兩個亞類的CD4（+）細胞都產(chǎn)生TNF-a、IL-3和例細胞巨噬細胞及落刺激因子（GM-CSF）。TH1細胞通常接受病毒和細菌等感染因素的刺激。而Th2細胞對過敏源和寄生蟲發(fā)生反應(yīng)。,與腫瘤免疫有關(guān)的細胞--3,自然殺傷細胞(NK)是一些大顆粒細胞毒性淋巴細胞，與 T、B淋巴細胞明顯不同。 NK細胞參與宿主的第一線防御，是非特異性的，這些細胞是 CD3（-）細胞，不表達 T

9、細胞受體。 NK細胞表達促進細胞粘附和免疫球蛋白受體（ FcR）的 CD56分子。 NK細胞參與抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒性 (ADCC)， NK細胞不是靶細胞特異性的，但是通過目前尚未明確的作用機制，顯示靶細胞選擇性。 NK細胞對腫瘤細胞和病毒感染細胞的細胞毒性明顯超過對正常細胞的細胞毒性。 具有重要作用的免疫細胞還有網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞、單核細胞和巨噬細胞。單核細胞長期生存于循環(huán)系統(tǒng)，進入組織中后就變成了巨噬細胞。巨噬細胞不僅具有各

10、類生理保護功能，還具有抗原加工和呈遞作用，把外周血中的抗原信息帶入免疫組織中。,引起細胞破壞的免疫效應(yīng)機制,抗體與補體結(jié)合可導(dǎo)致細胞破壞，或者發(fā)揮調(diào)理素的作用，促進巨噬細胞的吞噬作用。 免疫細胞與靶細胞直接作用可引起靶細胞溶解。CTL(細胞毒T淋巴細胞）從粘附靶細胞到使之開始溶解只需數(shù)分鐘。 NK細胞可溶解某些類型的培養(yǎng)靶細胞，但不能殺滅新鮮的腫瘤細胞，但其作為抗腫瘤效應(yīng)細胞的生理機

11、制尚不清楚。 經(jīng)IL-2孵育而獲得的淋巴細胞稱為LAK細胞，可溶解多種惡性細胞，對正常細胞無作用。 活化的巨噬細胞可識別、溶解腫瘤細胞。 免疫細胞分泌的許多細胞因子可對組織產(chǎn)生毒性作用。,腫瘤免疫細胞,Th細胞通過II類HLA抗原識別，然后分泌各種細胞因子如IFN-r,IL-2;CTL通過I類HLA抗原識別，直接溶解靶細胞，或改變其肽的表達，區(qū)別Th與C

12、TL主要為CD4和CD8分子的表達，與I,II類HLA形成的復(fù)合物；APCs包括樹突狀細胞、單核細胞、巨噬細胞、激活的B細胞；NK細胞在外周血中為淋巴細胞，由Th細胞釋放的IL-2活化。,生物治療在惡性腫瘤治療中的地位,1.手術(shù)治療仍是當前根治惡性腫瘤最有效、最重要的治療方法；2.早期診斷率低、根治性切除率低、術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高、 5年存活率低是我國目前腫瘤治療的特點；3.即使是早期病變，不少腫瘤仍有較高的轉(zhuǎn)移率（早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)

13、移率3%~24.9%;I期惡性黑色素瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率11%）；4.放射治療和化療對多種晚期惡性腫瘤均有較高的近期有效率,但對存活改善不滿意;5.有效的生物治療聯(lián)合手術(shù)、放療和化療可提高部分腫瘤治愈率、延長存活、改善QOL。,惡性腫瘤的生物化學(xué)治療,惡性腫瘤的生物化學(xué)治療是根據(jù)不同腫瘤患者的具體情況，有計劃、合理地應(yīng)用生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑和抗腫瘤藥物，以達到提高治愈率和改善存活的目的。生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑對多種腫瘤具有明顯的直接或間接的抗腫瘤活性，與

14、多種化療藥物有協(xié)同作用或療效相加作用，二者合用在維持腫瘤患者的長期存活方面具有獨到之處。,生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(BRMs)的概念,一種物質(zhì)要具備以下條件之一就可稱為BRMs:1.直接增加機體抗腫瘤作用;如細胞因子等2.通過減少抑制性機制間接增強機體對腫瘤的免疫反應(yīng);3.增強機體對細胞毒物質(zhì)造成損傷的耐受性;4.增強腫瘤細胞的免疫原性,使之對免疫殺傷或細胞毒藥物更敏感;5.預(yù)防或逆轉(zhuǎn)細胞轉(zhuǎn)化等.(Mitchell.1998),生物反應(yīng)

15、調(diào)節(jié)劑的種類,1.細胞因子:IL-2,IFNs,TNF,CSF等；2.抗腫瘤細胞和造血干細胞：LAK細胞，TIL細胞，TAK細胞，骨髓干細胞，外周血和臍帶血干細胞；3.抗體:抗腫瘤單抗,抗細胞表面標記抗體;4.基因治療;5.腫瘤疫苗;6.抗血管生成類;7.細胞分化誘導(dǎo)劑;8.酶及抑制劑;9.某些菌類及其有效成分:卡介苗,短小棒狀桿菌,鏈球菌(OK-432)，濟南假單胞菌等。,細胞因子及其受體,干擾素及其受體：I型-IFN

16、-a,IFN-b;II型-IFN-r;IL-2及其受體：IL-2由活化的T細胞分泌，可活化NK,B,單核和巨噬細胞，NK細胞被IL-2活化后具有細胞溶解作用，并分泌IFN-r;GM-CSF及其受體：GM-CSF誘導(dǎo)巨噬細胞、單核細胞和粒細胞增殖，提高他們的吞噬作用和ADCC作用，還可增加樹突狀細胞的抗原提呈作用；IL-12及其受體：由活化的單核、NK、樹突狀細胞核嗜中性粒細胞分泌，影響Th1細胞反應(yīng)，，刺激NK,T細胞產(chǎn)生IFN-

17、r.,癌免疫治療的分類----------------------------------------,分類 舉例----------------------------------------------------------------------------------------主動免疫治療 非特異性 免疫佐劑如 BCG、左旋咪唑、干擾素、

18、 IL-2 特異性 腫瘤疫苗被動免疫治療 抗體 單克隆抗體、多克隆抗體與毒素或放射性物質(zhì)交聯(lián) 細胞 TIL、LAK細胞 間接治療 去除或阻斷細胞因子，抑制生長因子血管生長因子----------------------

19、------------------------------------------------------------------,細胞因子---干擾素(IFN),主要作用：1.直接抗病毒;2.增強腫瘤細胞組織相容性抗原(MHC)和腫瘤相關(guān)抗原(TAA)的表達;3.增強NK細胞的細胞毒作用；4.增強抗體依賴性細胞的細胞毒(ADCC)作用；5.直接抗細胞增殖和抗血管生成作用等.,IFN-a的有效病種,血液腫瘤:毛細胞白血病,慢

20、粒,低度惡性淋巴瘤,多發(fā)性骨髓瘤;實體瘤:惡性黑色素瘤,腎癌,Kaposi’s肉瘤; 內(nèi)分泌性胰腺腫瘤;類癌.,IL-1~18----------------------------------------,IL-1 來自單核、巨噬、內(nèi)皮細胞等，具有抗早期感染作用；IL-2 活化的T細胞；調(diào)節(jié)T,B,NK,單核細胞的分化；Il-3 T細胞，角質(zhì)細胞

21、，上皮細胞，為多功能造血因子；IL-4 CD4+細胞，某些CD8+細胞，促進CD4+細胞的分化；IL-5 CD4+細胞，must細胞，促進嗜酸細胞成熟、活化和趨化；IL-6 T、內(nèi)皮、單和和成f細胞，促進B細胞分化，巨噬成熟；IL-7IL-8IL-9IL-10IL-11 ……..----------------------------------------------------------

22、-------------------------------,細胞因子—白細胞介素,IL-2和 IFN-r代表了Th1輔助細胞產(chǎn)生的主要細細胞因子;IL-2在T細胞的生長和成熟中起著關(guān)鍵性作用;IL-2具有多種生物學(xué)功能:誘導(dǎo)抗原刺激的T細胞增殖,增強MHC限制性抗原特異性T細胞的細胞毒作用,誘導(dǎo)大顆粒淋巴細胞,NK細胞的MHC非限制性LAK細胞活性,對其他細胞因子的誘導(dǎo)作用等.,細胞因子—造血生長因子,目前美國FDA批準正式用于

23、臨床的只有G-CSF,GM-CSF,EPO三種;G-CSF和GM-CSF的適應(yīng)征:預(yù)防化療引起骨髓抑制的感染,治療嚴重粒細胞減少癥,動員外周血祖細胞,促進自體骨髓移植的恢復(fù);EPO主要用于治療癌癥或艾滋病的貧血;TPO主要用于化療引起的血小板減少癥；SCF用于動員外周血祖細胞。,過繼性細胞免疫治療,LAK細胞：采用癌癥病人自身的淋巴細胞,經(jīng)與IL-2共同培養(yǎng)后回輸給病人。LAK/IL-2因其療效并不優(yōu)于單用IL-2,而且在花費/

24、效益比率上無優(yōu)勢，目前已不用；CTL療法：采集病人血液、胸水或腹水中的淋巴細胞，加 IL-2與腫瘤細胞一起反復(fù)培養(yǎng)。由于CTL可來源于CD8+或CD4+的T細胞，因而其臨床療效不肯定。TIL療法：從病人被取出的腫瘤組織中提取浸潤的淋巴細胞，經(jīng)CD3抗體刺激，在低濃度的IL-2中擴增，然后回輸給病人。TIL細胞具有腫瘤特異性殺傷活性，但由于其非均一性增殖，療效可重復(fù)性差、需要新鮮腫瘤組織和長時間培養(yǎng)，廣泛臨床應(yīng)用還仍需時日；IVS細

25、胞：腫瘤特異性介于LAK和TILs之間，如TAK細胞。,過繼性免疫療法存在的問題-------------------------------------------------,腫瘤抗原表達弱,MHC-1分子消失;腫瘤細胞的不均一性;培養(yǎng)細胞本身的抗腫瘤作用差;帶瘤病人的免疫功能受抑: CD4Th介導(dǎo)的免疫應(yīng)答低下 VEGF使DC分化障礙 IL-10抑制D

26、C上B7表達和IL-12分泌 IL-6使IFN-a,TNF-a分泌受抑輸注的細胞向腫瘤組織的聚集性弱;缺乏評價免疫療法療效的標準方法.,腫瘤疫苗,目的：克服腫瘤產(chǎn)物造成的免疫抑制狀態(tài)；刺激特異性免疫殺滅腫瘤細胞；增強腫瘤相關(guān)抗原的免疫原性。如神經(jīng)節(jié)苷脂類黑色素瘤疫苗；腫瘤基因疫苗：誘導(dǎo)產(chǎn)生腫瘤特異性抗體和CTL細胞CEA基因疫苗，PSA基因疫苗,代表性腫瘤瘤苗---------------------

27、---------------------------------------------------- 非限定性抗原 限定性抗原-------------------------------------------------------------------------,黑色素瘤 完整黑瘤細胞+BCG GD2,GD3,GM

28、3 自身黑瘤細胞+DNP 抗非典型性單抗 黑瘤細胞溶解瘤苗 MAGE,MART,gp-100 基因調(diào)節(jié)自身細胞 免疫源多肽基因大腸癌 完整的自身癌細胞+BCG 瘤苗CEA基因，

29、 CEA抗基因型瘤苗腎癌 完整的自身癌細胞+BCG GM-CSF轉(zhuǎn)染的自身癌細胞前列腺癌 GM-CSF 刺激的自身癌細胞 PSA肽加樹突狀細胞

30、 用于激素耐藥者乳腺癌 病毒調(diào)節(jié)的自身癌細胞 刺激T細胞對 Bcl-2起反應(yīng) 刺激T細胞對MUC-1起反應(yīng)--------------------------------------------------------

31、----------------------------------,單克隆抗體1,診斷：CyT103—用于產(chǎn)粘蛋白腺癌細胞如結(jié)腸癌、卵巢癌等；抗B72.3—術(shù)前應(yīng)用以指導(dǎo)手術(shù);治療：美國FDA曾經(jīng)批準2種非抗腫瘤單抗：鼠單抗OKT3,用于器官移植；抗血小板上的 糖蛋白IIb/IIIa受體的人鼠嵌合單抗，用于冠狀動脈成形術(shù)和動脈粥樣硬化切除術(shù)后的高凝狀態(tài),單克隆抗體2,美羅華（Rituxan):1993年起用于CD20(+)化療失敗的

32、濾泡性淋巴瘤，單藥RR60%,部分病人出現(xiàn)延遲性腫瘤縮小的后效應(yīng)；和CHOP方案聯(lián)合應(yīng)用RR96%,CR63%.Herceptin:用于Her2/neu過渡表達的腫瘤。轉(zhuǎn)移性乳腺癌表達占25%~30%。Herceptin用法：第1周首次370mg .ivgtt,之后100mg/周，連續(xù)9周。,腫瘤基因治療,把核苷酸轉(zhuǎn)移到靶細胞中以擾亂或糾正某些病生理過程；糾正靶細胞內(nèi)基因或基因產(chǎn)物的異常。美國FDA批準有關(guān)項目已超過100，其中以P

33、53在頭頸部腫瘤和NSCLC的研究最多。臨床需要好的轉(zhuǎn)基因載體，美國已有基因治療導(dǎo)致病人死亡的報告。Decitabine—重新激活腫瘤抑制基因。,部分癌基因與腫瘤--------------------------------------------,K-RAS 作用機制為點突變； 腫瘤為胰腺、大腸、肺腺癌； N-RAS 點突變； 髓性白血病、大腸癌H-RAS

34、 點突變； 膀胱癌EGFR 擴增； 鱗癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤NEU 擴增； 乳腺、卵巢、胃癌C-myc 染色體易位、擴增 ; SCLC,Burkitt’s淋巴瘤N-myc 擴增； 神母，SCLC

35、L-myc 擴增； SCLCBcl-2 染色體易位 B細胞淋巴瘤（濾泡性）Cyc D1………------------------------------------------------------------------------------------------,細胞、分子靶向性藥物治療惡性腫瘤,--------

36、------------------------------------------------表皮生長因子受體（EGFR）阻斷劑單克隆抗體抗腫瘤血管生成抗腫瘤疫苗基因治療--------------------------------------------------------,信號傳導(dǎo)抑制劑（Signal Transduction Inhibitor）,HER-2 及Herceptin 已知HE

37、R-2（人類表皮生長因子受體-2）在相當一部分腫瘤的惡性轉(zhuǎn)化中起著關(guān)鍵作用。Herceptin連續(xù)使用可阻斷HER-2的再循環(huán)入胞漿膜，加速HER-2進入降解旁路，防止其與HER蛋白相互作用。,HER-2/Herceptin,1. 97例晚期乳腺癌（曾應(yīng)用3程化療、87%有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、65%用過蒽環(huán)類抗腫瘤藥物）應(yīng)用紫杉醇90mg/m2/w + Herceptin. 結(jié)果：Her-2陽性者 RR83%；HER-2陰性者 RR45%。

38、 2. 40例晚期乳腺癌應(yīng)用 NVB 25mg/m2/w +Herceptin .結(jié)果: RR 75%(HER-2+++80%) 已有報告Herceptin 有心肌毒性,目前有觀察Herceptin + EPI + CTX 治療乳腺癌對心肌的影響.,表皮生長因子受體(EGFR)及其抑制劑,表皮生長因子的過度表達與預(yù)后差、轉(zhuǎn)移快、生存期短有關(guān)。EGFR抑制劑有可能通過促凋亡、抗血管生成、抗分化增殖和抗細胞遷移等而實

39、現(xiàn)其抗腫瘤作用。他們常與化療和放療合用起到協(xié)同作用。臨床前研究表明，EGFR酪氨酸激酶活性可以被某些藥物選擇性的從細胞膜內(nèi)抑制或被單克隆抗體從細胞膜外的配體結(jié)合位點實現(xiàn)競爭性阻斷，從而使腫瘤停止生長。,EGFR 過度表達的發(fā)生率,----------------------------------------------------- NSCLC 40%~80%

40、 H/N Cancer 80%~100% Prostate Caner 80%~90% Brest Cancer 14%~91% Gastric Cancer 33%~74% Ovarian Ca

41、ncer 35%~70% ----------------------------------------------------------,Iressa（ZD 1839）,Iressa是一類強有力的EGFR-TK抑制劑，對癌細胞的增殖、生長、存活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路起阻斷作用，還可增加DDP/CBP/Taxol /Taxotere/ADM等化療藥物的抗腫瘤作用。主要副作用為惡心、嘔吐和皮膚反應(yīng)。

42、近期日本已有Iressa治療晚期胃癌的研究。,OSI-774,OSI-774 是另一種喹那唑啉類化合物。可選擇性的直接抑制EGFR-TK的活性，減少EGFR的自身磷酸化作用，導(dǎo)致細胞生長停止、走向凋亡。體外實驗證實，OSI-774對乳腺癌、NSCLC、卵巢癌和頭頸部癌有效。 目前已有OSI-774 聯(lián)合放/化療治療惡性腫瘤的臨床研究。,C-225（Cetuximab）--1,C-225是免疫球蛋白IgG1的人源化嵌

43、合單抗，通過阻斷EGF和TGF-a與EGFR結(jié)合抑制腫瘤生長，主要用于大腸癌和頭頸部癌，近期日本用于胃癌。 有報告121例CPT-11/5-FU治療失敗的大腸癌，EGFR陽性率72%，應(yīng)用C-225 250mg/m2 /w+ CPT-11 RR 48% 。 MD.Anderson 報告 96例頭頸部癌先用PDD/ Taxol或PDD/5-FU治療，然后對NC

44、或PD病人加用 C-225聯(lián)合化療。結(jié)果：41例NC病人中，又有10例（24%）有效，25例（61%）NC ；22例PD病人中有5例（23%）PR，6例（22%）NC 。,C-225 --2,治療40例胰腺癌，與應(yīng)用健擇的對照組相比，1年存活率32.5%:18%；63例頭頸部癌,RR23%。,EGFR-TK拮抗劑Glivec(STI-571),已知酪氨酸激酶（TK）的高活性可促進慢性粒細胞性白血病癌基因的惡性轉(zhuǎn)化，C-ki

45、t酪氨酸激酶的高活性與胃腸間質(zhì)瘤（GIST）有關(guān)。 有研究 Glivec 300mg/d/po治療CML臨床血液學(xué)CR 98%，觀察5個月，細胞遺傳學(xué)緩解率53%。 Glivec 400mg/d/po治療不能手術(shù)的晚期GIST 35例，PR 54%，NC 34%（GIST 對放/化療抗拒）。,46例惡性GIST臨床分析（作者等，2002）,胃腸道間質(zhì)瘤（Gastrointestinal

46、Stromal Tumor, GIST）一詞于1983年由Mazu等提出，與常見的上皮來源胃腸道腫瘤的生物學(xué)行為相比有較大差別。目前關(guān)于惡性胃腸道間質(zhì)瘤（惡性GIST）的報告較少，我們報告46例惡性GIST的臨床特征，并且與21例良性GIST比較。,,46例惡性GIST臨床表現(xiàn)--1,患者出現(xiàn)癥狀到就診時間為3天~2年，中位時間1個月。發(fā)病時主要的癥狀和體征主要有腹痛25例（56.1%）、腹部腫塊17例 (36.9%)、貧血15例(32

47、.6%)、黑便12例（26.1%）。其他癥狀有腹脹（6例）、乏力（3例）、進食困難（3例）、惡心嘔吐（3例）、厭食（2例）、便秘（2例）、腹瀉（1例）、腹水（1例）等。21 例良性GIST出現(xiàn)癥狀到就診中位時間 1個月（7天~2年），主要癥狀為腹痛（7例，33.3%）,1例黑便，無貧血者。67例GIST中僅1例白細胞減少，1例肌酐升高，其他所有患者的肝腎功能、心電圖均在正常范圍。中位KPS評分90分。,46例惡性GIST臨床表現(xiàn)--2,

48、46例患者中有21例出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，17例不能根治性手術(shù)切除，9例接受含DDP/EPI/DTIC/IFO的局部化療或全身化療，僅2例部分緩解。,GIST免疫組化檢測結(jié)果比較,---------------------------------------------------------------------------------------研究 例數(shù) CD34+ SMA+ NSE+ S-100+ Vime

49、ntin+ Desmin+--------------------------------------------------------------------------------------Miettimen 50 70% 20~30% -- 10% -- <5%趙氏 162 64% 47% 61%

50、 19% 100% --本組 67 83.3% 16.7% 100% 62.5% 100% 12.5%---------------------------------------------------------------------------------------,GIST臨床表現(xiàn)--3,有作者把125例GIST分為4組觀察預(yù)后。第1組為肌

51、源性腫瘤；第2組為神經(jīng)源性腫瘤；第3組是c-kit陰性的GIST,第4組為c-kit陽性的GIST。與另外3組相比，第4組c-kit陽性的GIST病人腫瘤較大，易侵犯周圍結(jié)構(gòu)，具有侵襲性特征，組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死率高，易出血。C-kit陽性組病人無論無病生存時間、總的生存情況均明顯差于另外三組。 加拿大學(xué)者報告50例原發(fā)于小腸的惡性GIST，其中局限性病變11例，局部晚期（侵犯鄰近器官和腹腔）24例，穿孔4例，多原發(fā)病變2例，

52、遠處轉(zhuǎn)移9例。所有病人均經(jīng)手術(shù)治療，其中可完全切除者占70%；有43%的病人在術(shù)后2年內(nèi)局部復(fù)發(fā)；有59%的病人在術(shù)后2年內(nèi)發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。病變可完全切除者，5年生存率42%；不能完全切除者，5年生存率僅8%。34例病人死于復(fù)發(fā)。經(jīng)多變量分析表明，早期病變和完全根治性切除的GIST病人可望獲得較長時間生存。,惡性腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移過程,原發(fā)腫瘤增殖—腫瘤血管新生—消化基底膜—腫瘤細胞穿入血管或淋巴管，

53、 形成瘤栓并轉(zhuǎn)移到遠端器官—穿出血管并形成微小轉(zhuǎn)移灶—腫瘤血管新生—轉(zhuǎn)移灶增殖,Antiangiogenesis,1971年，F(xiàn)alkman J 首先注意到腫瘤生長依賴血管生成，沒有血管，超過1~2mm3的腫瘤就不能生長，隨后發(fā)現(xiàn)同樣見于腫瘤轉(zhuǎn)移。動物實驗發(fā)現(xiàn)抗血管生成可是腫瘤生長緩慢。由于成人對血管生成的需求較少，因而治療耐受較好。腫瘤細胞具有遺傳不穩(wěn)定性、異源性、高度突變性，很容易對化療抗拒；相反，血管內(nèi)皮細胞遺傳穩(wěn)定、均

54、勻、低突變性，抗血管生成直接對準腫瘤的內(nèi)皮細胞，很少有藥物抗拒現(xiàn)象。,血管生成抑制劑分類,中和抗體 抑制內(nèi)皮細胞生長、遷移、管道形成 bFGF抗體 TNP-470 VEGF抗體 喹啉 血管生成素對抗劑

55、三苯氧胺 Suramin 及其類似物 青霉胺 抑制毛細血管基底膜 反應(yīng)停 活細胞外基層轉(zhuǎn)化 干擾素、IL-12、維甲酸、VitD 抗整合素a 其他 基膜金屬蛋白酶抑制劑 NO合成酶抑制劑 二甲胺四環(huán)素

56、 Fes抑制劑 PAI-1,TNP-470,1992年開始用于HIV病人，10~70mg/m2.qod治療38例HIV-KS,18例PR治療宮頸鱗癌，曾有肝、肺轉(zhuǎn)移者獲CR治療腎細胞癌，25~235mg/m2.qw劑量限制性毒性為神經(jīng)毒性，表現(xiàn)為頭暈、共濟失調(diào)。已有 TNP-470聯(lián)合Taxol治療實體瘤試驗,Thalidomide,治療高度惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤，MR持續(xù)7個月，不良反應(yīng)為藥疹治療前列腺癌，可見P

57、SA持續(xù)下降3個月治療實體瘤療效與血、尿VEGF水平有關(guān)已有200~1000mg/d治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的II期試驗16例早期多發(fā)性骨髓瘤 200~800mg/d，6例PR，5例MR，3例NC，2例PD。15例乏力，15例便秘，7例皮疹，13例輕度感覺異常。,Gp-100,1998年Rosenberg報告， gp-100聯(lián)合IL-2顆調(diào)節(jié)HLA-A2復(fù)合物，對GP-100陽性腫瘤具有免疫調(diào)節(jié)作用，與高劑量IL-2聯(lián)合應(yīng)用治療黑色素瘤

58、RR 42%。Boston細胞因子研究組2001報告，42例HLA-A2+黑色素瘤 gp-100聯(lián)合IL-2 60萬U/kg.q8h X 14次，RR10.2%,TTP3個月。該作者認為gp-100未能提高IL-2活性。,抗腫瘤血管生成藥物臨床研究--1,血管生成是指在已形成血管的基礎(chǔ)上形成新的血管的過程，是腫瘤維持生長和發(fā)生轉(zhuǎn)移的必要前提。在腫瘤生長的早期，腫瘤細胞可以通過擴散作用從細胞間隙或的氧氣和營養(yǎng)；當腫瘤增大到1~2cm3時

59、，擴散作用已經(jīng)不能提供足夠的氧氣和營養(yǎng)來滿足其繼續(xù)增長和分裂的需要，腫瘤內(nèi)部形成的缺氧狀態(tài)，作為一種信號啟動了腫瘤細胞內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、成纖維細胞生長因子（bFGF)等血管生成正調(diào)控因子的表達。抑制腫瘤血管生成，就可切斷腫瘤生長所需營養(yǎng)和氧氣，切斷腫瘤轉(zhuǎn)移的重要通路，是腫瘤細胞處于靜止期，在聯(lián)合其他手段徹底治愈腫瘤。這就是抗腫瘤血管生成的理論基礎(chǔ)。,抗腫瘤血管生成藥物臨床研究--2,臨床應(yīng)用的幾個問題：不具備劑量依賴性，

60、但是療效常見于治療數(shù)月后；具有累積毒性：出/凝血異常，加重老年人心血管病，影響傷口愈合和成年女性卵泡發(fā)育和正常月經(jīng)；腫瘤負荷不宜過大，應(yīng)先經(jīng)手術(shù)或放化療等降低腫瘤負荷；可作為正規(guī)治療的輔助治療，特別適用于腫瘤已控制但易復(fù)發(fā)者的維持治療；可聯(lián)合放化療；也可作為高危病人的化學(xué)預(yù)防。,腫瘤導(dǎo)向治療,1. 通過藥物分子特殊的功能集團如羥基、巰基、氨基等將化療藥物與單抗或其他載體相連接，目的為提高藥物的靶向性；2. 免疫毒素與腫瘤細胞膜上

61、的分子結(jié)合,進入腫瘤細胞溶酶體內(nèi),抑制蛋白合成,使腫瘤細胞死亡;3. 放射性核素標記的單抗;4. 酶前體藥物;5. 細胞信號傳導(dǎo)藥物;6. 基因藥物。,Antisense Oligonucleotide,2001 ASCO 1325 ISIS 2503 選擇性地引起H-RAS mRNA降解，抑制K-RAS突變。 24例NSCLC 6mg/kg/d.無RR。TTP 3個月。作者認為，ISIS 2503可能

62、延長某些病人的TTP.2001 ASCO 171 ISIS 3521 2mg/kg/d.civ X28.治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌15例，無RR。作者認為應(yīng)用ISIS治療乳腺癌無意義。,Newly Approved Clinical Trial,1.ECOG A phase I/II trial of Herceptin and Iressa in patients with metastatic breast

63、cancer that overexpresses HER2/neu.2.ACOSOG A phase II study of adjuvant Gleevec therapy complete resection in patients with high risk primary GIST.,,3.ECOG Phase III trial of bevacizumab (VEFG) , oxaliplatin

64、,5-FU and CF vs oxaliplatin,5-FU and CF vs bevacizumab alone in previously treated patients with advanced colorectal cancer .4.MD.Anderson Cancer Center A phase I trial of SU6668 in patients with incurable solid tumo

65、rs.,惡性黑色素瘤1,早期病變根治切除術(shù)，切緣最小1cm;腫瘤>4mm者建議切緣2~3cm可提高局部控制率，但是否延長生存不肯定；根治術(shù)后輔助放療適應(yīng)癥：較多淋巴結(jié)受侵；包膜外侵犯；術(shù)中腫瘤細胞污染；術(shù)后復(fù)發(fā)特別是腦、骨及皮下轉(zhuǎn)移。常規(guī)化療（如聯(lián)合DTIC、CCNU、DDP)等治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的晚期患者近期RR 40~50%，同放療一樣，二者較少能延長存活。,惡性黑色素瘤2,目前認為經(jīng)過12個月高劑量的IFN-a作為高危患者的

66、根治術(shù)后輔助治療，可提高存活，常用劑量為3~6MIU.sc.tiw.高劑量IL-2治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤RR15%~20%,CR6%.CR者69%無病存活超過5年。單用生物治療總有效率不高，長期使用昂貴的藥費也不適合中國國情。,惡性黑色素瘤3,Lancet 2000.報告法國黑色素瘤協(xié)作組的結(jié)果----499例患者腫瘤厚度>1.5mm,臨床檢測無轉(zhuǎn)移，應(yīng)用IFN-a-2a 3MIU.sc.tiw.共18個月，隨診5年。3年復(fù)發(fā)

67、率：IFN組 32%;對照組44%。,惡性黑色素瘤4,RR(%) to chemotherapy Alone or Biochemotherapy-------------------------------------------------------------------------- CR PR

68、 RR-------------------------------------------------------------------------- CVD alone 4 36 40 Alernating BIO/CVD 0 24

69、 24 Seqential BIO/CVD 21 37 58 Concurrent BIO/CVD 21 41 62--------------------------------------------------------------------------