三陰性乳腺癌輔助化療方案的探索

1、三陰性乳腺癌輔助化療方案的探索,,乳腺癌分子亞型,PNAS 2001 ； 98 （19）10869–10874,Luminal A Luminal BLuminal C,,Normal breast lik ERBB2+ Basal-like,三陰性乳腺癌預(yù)后差,N Engl Med

2、2010；363:1938-48,三陰性乳腺癌,,三陰性乳腺癌: 從遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)到死亡的中位生存時(shí)間,22 個(gè)月,9 個(gè)月,Dent R, Trudeau M, Pritchard K, Hana W, Narod S. et al. Clinical Cancer Res 2007,“三陰性”,其他類型乳腺癌,,三陰性乳腺癌無特異性化療方案,現(xiàn)有的針對(duì)三陰性乳腺癌輔助化療方案,CEF/ECTACAC-TTC,三陰性乳腺癌不能選擇靶

3、向治療，是否有更優(yōu)的化療方案？,鉑類對(duì)于三陰性乳腺癌新輔助化療的作用,Carbo=卡鉑; Cis=順鉑; E=表柔比星; F=5-FU; H=曲妥珠單抗; P=紫杉醇.,Iniparib(BSI-201)聯(lián)合吉西他濱/卡鉑(G/C)治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌(TNBC) III期臨床研究,,吉西他濱1000 mg/m2 ,IV,d1,8;卡鉑 AUC 2, IV,d1,8 Iniparib 5.6 mg/kg , IV,d1,4,8,1

4、1 在初步分析時(shí)有96%(n=152)的患者交叉至GCI組,IV期三陰性乳腺癌ECOG PS 0-1允許穩(wěn)定的CNS 轉(zhuǎn)移灶存在之前接受過0-2次化療根據(jù)之前接受的化療情況進(jìn)行分層 一線 二/三線,主要終點(diǎn)：OS , PFS兩者之一達(dá)到即為陽性次要終點(diǎn)：ORR，安全性，耐受性,GCI組藥代動(dòng)力學(xué),,*疾病進(jìn)展后允許交叉至GCI組,O'Shaughnessy, et al. 2011 ASC

5、O. Abstract #1007,PARP抑制劑聯(lián)合GC方案化療治療晚期乳腺癌并不能延長患者無病生存和總生存 (ITT人群),O'Shaughnessy, et al. 2011 ASCO. Abstract #1007,小 腸,肝臟,卡培他濱,5'-DFCR,5'-DFUR,CyD,5'-DFCR,5'-DFUR,5-FU,腫瘤 >> 正常組織,CyD,CE,,,,,,,,胸苷磷酸

6、化酶（TP),卡培他濱,5‘-DFCR = 5’脫氧氟胞苷;5‘-DFUR = 5脫氧氟尿苷;CyD =胞嘧啶脫氨酶; CE =羧酸脂酶,紫杉類，環(huán)磷酰胺,,+,希羅達(dá)腫瘤內(nèi)激活，選擇性生成5-FU,晚期乳腺癌-希羅達(dá)聯(lián)合多西紫杉醇較多西紫杉醇單藥獲得更長TTP,4.2,6.1,XT (n=255)Docetaxel (n=256),HR = 0.652 Log-rank p=0.0001,0246810121

7、416182022242628,Estimated probability,Months,O’Shaughnessy J et al. J Clin Oncol 2002;20:2812–23,1.00.80.60.40.20,晚期乳腺癌-希羅達(dá)聯(lián)合多西紫杉醇較多西紫杉醇單藥延長總生存期,Miles D et al. Clin Breast Cancer 2004;5:273–8,Minimum follow u

8、p = 27 months,11.5,14.5,XT Docetaxel,HR = 0.777 Log-rank p<0.01,04812162024283236404448,Estimated probability,Months,1.00.80.60.40.20,,,蒽環(huán)耐藥晚期乳腺癌一線選擇方案XT,希羅達(dá)可否加入輔助化療方案中？,表柔比星、多西他賽和希羅達(dá)三藥聯(lián)合新輔助化療的Ⅲ期臨床

9、試驗(yàn)（ABCSG-24),Epirubicin 75mg/㎡ and docetaxel 75mg/㎡ i.v every 3 weeks; capecitabine 1,000 mg/㎡ b.i.d.p.o. for 14 days every 3 weeks All patients receive pegfilgrastim 6 mg s.c. on day 2,N=512,BIOPSY,Stratification

10、Menopausal statusHormone receptor statusGradeHER2 statusCentre,RANDOMISATION,,,EpirubicinDocetaxelCapecitabine ×6,EpirubicinDocetaxel ×6,HER2negative,HER2positive,HER2positiv

11、e,HER2negative,N=89,,RADOMISATION,,,,,Trastuzumab,NoTrastuzumab,,,SURGERY,,,,,,TNBC亞組分析結(jié)果：ABCSG-24研究,TNBC患者達(dá)到pCR的機(jī)會(huì)顯著大于TNBC患者（OR=5.29,95%CL:3.22-8.68，P＜0.0001），不論方案,在所有的研究人群，最高的pCR率發(fā)生在接受含卡培他濱治療的TNBC患者

12、（47.5%vs13.2%）,,The Triple-Negative Paradox,TNBC is more likely to respond to neoadjuvant chemonthery (pCR 22% versus 11%)Despite this ,TNBC is associated with poor outcomes, especially in the non-pCR patients,Lied

13、tke C et al. J Clin Oncol.2008 Mar 10;26(8):1275-81,希羅達(dá)在乳腺癌輔助治療的探索,對(duì)比蒽環(huán)/紫杉基礎(chǔ)上加入希羅達(dá)治療中高危EBC的療效及安全性隨機(jī)、開放、多中心III期臨床試驗(yàn)FinXX: XT-CEXUSO: AC-XT,SABCS 2010,FinXX患者特征：90％淋巴結(jié)陽性,特征 T/CEFTX/CEX年齡 (range)

14、 53 (27-65) 52 (26-65)絕經(jīng)前 (%) 44 43腫瘤大小 (pT, %) 1 or 2 93 94 3 or 4 7 6淋巴結(jié) (pN, %) pN0 10 11

15、 pN+ 90 89病理分級(jí) (%) 1/2/3 11/47/4212/48/40ER陽性 (%) 76 77PgR陽性 (%) 61 63HER2 陽性 (%) 19 19,,,,,1Joensuu H et al. Lancet Oncol 2009;10:1145-5

16、1,USO患者特征：70％淋巴結(jié)陽性,AC→T AC→XT年齡 (range) 51 (26–70) 50 (26–72)絕經(jīng)前 (%) 571 (44) 586 (45)TNM分期T, n ( %) T1

17、 484(37) 492(38) T2 713(55) 732(56) T3 103(8)

18、 82(6) 陽性淋巴結(jié)數(shù), n ( %)0 400(31) 392(30)1~3 621(4

19、8) 637(49)4 283(22) 278(21)組織學(xué)分級(jí)G1

20、 98(8) 115(9)G2 406(31) 419(32)G3

21、 710(54) 677(52)不詳 83(6) 86(7)ER/PR狀態(tài),n(%) ER+/PR+ 681

22、(52) 667(51)ER+/PR- 136(10) 141(11)ER+/PR- 467(36)

23、 476(36)HER2 陽性n (%) 174(13) 160(12)三陰性n(%） 384(29) 396(30),,,,,,FinXX設(shè)計(jì)隨機(jī)I

24、II期輔助治療中高危乳腺癌臨床試驗(yàn),隨機(jī)分組,,,N=1,500,分層： 中心 淋巴結(jié)數(shù)量 HER2狀態(tài),,X900,,X900,,X900,,X900,,X900,,X900,,,,放療AI */ 三苯氧胺治療5年(ER + ve),放療AI */ 三苯氧胺治療5年(ER + ve),,0,3,6,9,12,15,希羅達(dá)劑量：900mg/m2 bid, d1-14, q21d* AI用阿那曲唑,,周,USO (N

25、O17629): 隨機(jī)III期輔助治療高危乳腺癌臨床試驗(yàn),年齡18-70歲可手術(shù)切除未發(fā)生轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)陽性；如果淋巴結(jié)陰性：腫瘤大小>2cm或者>1cm但ER/PR陰性N=2661,,,AC(4個(gè)療程）A: 60mg/m2 C: 600mg/m2,T(4個(gè)療程）T: 100mg/m2 d1 ，q3w,,AC(4個(gè)療程）A: 60mg/m2 C: 600mg/m2,,XT(4個(gè)療程）

26、T: 75mg/m2 d1 X: 825mg/m2 bid d1-14, q3w, p.o.,主要研究終點(diǎn)：無疾病生存（DFS；乳腺癌首次復(fù)發(fā)或死亡） 次要研究終點(diǎn)：OS，安全性注：ASCO2005年會(huì)議之后，HER2陽性乳腺癌患者接受曲妥珠單抗治療（102/334HER2陽性患者接受了曲妥珠單抗治療）,USO數(shù)據(jù)分析計(jì)劃的調(diào)整,研究設(shè)計(jì)終期分析518例事件，以實(shí)現(xiàn)80%的DFS檢測風(fēng)險(xiǎn)比為0.78低的事件發(fā)生率導(dǎo)致對(duì)統(tǒng)計(jì)

27、分析計(jì)劃的修正，由事件驅(qū)動(dòng)改為時(shí)間驅(qū)動(dòng)（中位隨訪時(shí)間最長5年；預(yù)期300個(gè)事件發(fā)生）研究檢測DFS HR為0.78的效能降至57%,USO研究的結(jié)果,,USO (NO17629)療效：無疾病生存,1.00.80.60.40.20,0,6,12,18,24,30,36,月,42,48,54,60,66,72,78,84,No. left:AC → T 1304 1247 1212 116

28、5 1131 1094 1065 1023 943 780 589 410 265 85 1AC →XT 1307 1243 1216 1179 1135 1097 1071 1041 967 820 638 472 297 9

29、4 4,HR 0.84 [95% CI: 0.67-1.05]P=0.125,治療組,AC →XTAC →T,87% AC→T,89% AC→XT,生存率,USO (NO17629)療效：總生存顯著改善,1.00.80.60.40.20,生存率,0,6,12,18,24,30,36,月,42,48,54,60,66,72,78,84,HR 0.68 [95% CI: 0.51-0.92]p=0.011,

30、治療組,AC →XTAC →T,92% AC→T,94% AC→XT,No. left:AC → T 1304 1264 1241 1215 1190 1155 1129 1099 1018 860 658 469 305 101 1AC →XT 1307 1250 1234

31、 1213 1182 1155 1129 1109 1042 899 703 520 333 113 5,O’Shauhnessy et al SABCS 2010,USO (NO17629)探索性分析：遠(yuǎn)處DFS差異，最終影響總生存,*DFS：乳腺癌首次復(fù)發(fā)或任何原因?qū)е碌乃劳?#167;遠(yuǎn)處DFS：僅包括全身復(fù)發(fā)/死亡，不包括局部復(fù)發(fā)本分析

32、不將新發(fā)乳腺癌視為事件（新發(fā)乳腺癌劃分為同側(cè)vs對(duì)側(cè)，侵襲性vs非侵襲性，DCIS）,,USO (NO17629)亞組OS(ITT:計(jì)劃內(nèi)分析）TNBC顯著改善,01-3≥4,所有,亞群,白人黑人西班牙人,陰性陽性,陽性陰性,是否,偏AC →XT,偏AC →T,所有,范圍,陽性淋巴結(jié),種族,ER/PR狀態(tài),HER2狀態(tài),三陰性乳腺癌,0.2 0.4 0.6 1 2 3 4 5 6 10

33、,風(fēng)險(xiǎn)比,,O’Shauhnessy et al SABCS 2010,,USO (NO17629)探索性分析：ki-67狀況,*ER，HER2, ki-67狀態(tài)均由當(dāng)?shù)夭±韺?shí)驗(yàn)室檢測,USO (NO17629)探索性分析：DFS 希羅達(dá)降低ki-67腫瘤高增殖患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),,USO (NO17629)探索性分析：OS希羅達(dá)降低ki-67腫瘤高增殖患者死亡風(fēng)險(xiǎn),,,USO研究小結(jié),AC-XT方案延長遠(yuǎn)處DFSAC-XT方案延長O

34、S亞組分析：三陰性乳腺癌OS獲益 1-3枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移乳腺癌OS獲益 降低高Ki67乳腺癌復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn),FinXX研究的結(jié)果,,FinXX療效：希羅達(dá)組延長無復(fù)發(fā)生存趨勢(shì)（5年隨訪）,高?；颊?T + CEF 745 727 693 662 516 324

35、 94 0TX + CEX 751 739 717 694 538 319 105 0,92.4%,88.9%,TX / CEX,T / CEF,年,%,0,1,2,3,4,5,100806040200,86.6%,84.1%,6,7,HR=0.79(95% CI: 0.60-1.04

36、)P=0.087,FinXX療效：希羅達(dá)組增加乳腺癌相關(guān)存活率（5年隨訪）,高危患者:T + CEF 745 738 723 710 561 347 101 0TX + CEX 751 746 737 722 567

37、 345 110 0,97.3%,96.0%,TX / CEX,T / CEF,年,%,0,1,2,3,4,5,100806040200,94.4%,91.0%,6,7,HR=0.64(0.44-0.95)P=0.027,FinXX療效：希羅達(dá)組延長總生存趨勢(shì)（5年隨訪）,高危患者:T + CEF 745 738 723 710

38、 561 347 101 0TX + CEX 751 745 737 722 567 345 110 0,96.1%,95.3%,TX / CEX,T / CEF,年,%,0,1,2,3,4,5,100806040200,92

39、.6%,89.7%,6,7,HR=0.73(95% CI: 0.52-1.04)P=0.080,FinXX3年和5年的結(jié)果差異的原因,亞組分析結(jié)果表明受益希羅達(dá)最大的患者為腫瘤快速進(jìn)展者，即三陰性患者或Ki-67抗原表達(dá)高者3年分析時(shí)，腫瘤快速進(jìn)展者RFS事件的發(fā)生占了很大比例；而5年分析時(shí)，這一結(jié)果被腫瘤緩慢進(jìn)展者稀釋了得到高危亞組患者探索性分析結(jié)果的證實(shí)：三陰性患者RFS，遠(yuǎn)期DFS及OS的數(shù)據(jù)分別為：HR 0.48, p=

40、0.018; HR 0.51, p=0.035; HR 0.42, p=0.019組織學(xué)3級(jí)者：RFS (p=0.026) ， OS (0.022)Ki-67 >10% (高增殖性疾病): RFS (0.034) 以及OS(p=0.05), 這些數(shù)據(jù)與US Oncology研究保持一致需要進(jìn)一步分析解釋結(jié)果間的差異性,FinXX療效：希羅達(dá)顯著提高三陰性RFS,0,100806040200,1,2,3,4,5,6

41、,7,ER+和/或PR+, HER2-,P=0.591HR=0.91n=1009,ER+和/或PR+, HER2+,0,100806040200,1,2,3,4,5,6,7,P=0.845HR=1.11n=163,0,100806040200,1,2,3,4,5,6,7,P=0.786HR=0.91n=122,ER-/PR-, HER2+,ER-/PR-, HER2-,P=0.0177HR=0.48P

42、=0.018n=202,100806040200,0,1,2,3,4,5,6,7,,三陰乳腺癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降達(dá)50%以上,T/CEFTX/CEX,FinXX療效：希羅達(dá)顯著提高三陰性O(shè)S,0,100806040200,1,2,3,4,5,6,7,ER+和/或PR+, HER2-,P=0.262HR=0.76n=1009,100806040200,ER+和/或PR+, HER2+,0,1,2,3,

43、4,5,6,7,P=0.692HR=1.27n=163,ER-/PR-, HER2-,100806040200,0,1,2,3,4,5,6,7,P=0.0192HR=0.42P=0.019n=202,P=0.320HR=1.67n=22,ER-/PR-, HER2+,100806040200,0,1,2,3,4,5,6,7,,三陰乳腺癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)下降達(dá)58%,T/CEFTX/CEX,兩個(gè)研究中的安全

44、性,希羅達(dá)的不良反應(yīng)是已知并可控的； 本研究未出 現(xiàn)新的安全性問題對(duì)照組的血液學(xué)不良反應(yīng)較高,研究結(jié)論,USOUSO目前的數(shù)據(jù)分析支持AC→T方案加入希羅達(dá)最終的數(shù)據(jù)分析計(jì)劃在2012年8月完成，屆時(shí)所有患者均完成了化療（中位隨訪時(shí)間7年）后的6年隨訪FinXX對(duì)于基線是三陰性乳腺癌和多于3個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，希羅達(dá)組的RFS顯著延長研究中先給藥紫杉類，比US Oncology研究（蒽環(huán)類首先給藥）有優(yōu)勢(shì),小結(jié),對(duì)

45、于中高危的早期三陰性乳腺癌，只有希羅達(dá)加入蒽環(huán)和紫杉方案的治療有突破性結(jié)果，且兩項(xiàng)III期隨機(jī)研究均證實(shí)相同結(jié)果。兩項(xiàng)研究中加入希羅達(dá)組對(duì)Ki-67高增殖的患者均減少復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于存活時(shí)間較長的乳腺癌來說，一些研究的統(tǒng)計(jì)分析也由事件驅(qū)動(dòng)改為時(shí)間驅(qū)動(dòng)，USO的最終數(shù)據(jù)分析計(jì)劃在2012年8月完成，屆時(shí)所有患者均完成了化療（中位隨訪時(shí)間7年）后的6年隨訪。,正在進(jìn)行的希羅達(dá)治療三陰性乳腺癌的臨床研究 CIBOMA III期輔助臨

46、床研究:,Primary endpoint: 5-year DFS,,,RANDO MISATION,,Xeloda (6 cycles)1,000 mg/m2 bidd1–14 q21d,Observation,可手術(shù)的, 三陰性, 無轉(zhuǎn)移灶; 淋巴結(jié)陽性或腫瘤 >2cmn=188 of 3,538,,,標(biāo)準(zhǔn) 蒽環(huán)類和/或紫杉類為基礎(chǔ)的化療 (6 周期),,,,,,,,,,紫杉類