骨髓增生異常綜合征

1、骨髓增生異常綜合征,中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院血液科張麗君,骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome,MDS) 是一種起源于造血干細胞的惡性克隆性疾病，以血細胞病態(tài)造血為特征，常同時或先后累及紅細胞、白細胞及巨核細胞系造血祖細胞，引起外周血紅細胞、白細胞及血小板減少。貧血是最常見的臨床癥狀，可伴有感染及出血。 MDS 具有高風險向白血病轉化的特征，故以往稱之為白血病前期。但近年臨床發(fā)現(xiàn)，一半以上MDS

2、 患者并不進展為急性白血病而死于骨髓造血功能衰竭。,骨髓增生異常綜合征,【病因和發(fā)機制】,(一)病因?qū)W 原發(fā)性MDS的病因尚不明確， 繼發(fā)性患者常有明顯發(fā)病誘因，如苯類芳香烴化合物、化療藥物尤其是烷化劑、放射線等。此外，MDS多發(fā)生于中老年，是否年齡可降低細胞內(nèi)修復基因突變功能亦可能是致病因素之一。,(二)發(fā)病機制 MDS 患者在致病因素作用下，引起患者造血干細胞損傷，用G6PD 同工酶類型，X染色體伴限制性

3、長度片段多態(tài)性甲基化，X 染色體失活分析等方法已確定大部分MDS 是病變發(fā)生在造血干細胞水平的克隆病，因而不但髓系、紅系、巨核系細胞受累，淋巴細胞系亦受影響，導致T、B細胞數(shù)量和功能異常，臨床表現(xiàn)為免疫缺陷或自身免疫性疾病。但在部分患者中其發(fā)病可僅局限在粒、紅、巨核系，僅有粒、紅巨核等受累而無淋巴細胞累及。,【臨床表現(xiàn)】,(一)癥狀 最常見的為慢性進行性貧血癥狀。如面色蒼白、乏力、活動后心悸、氣短，老年人貧血常

4、使原有的慢性心、肺疾病加重。由于同時存在中性粒細胞功能減低，表現(xiàn)為反復發(fā)生的感染及發(fā)熱。嚴重的血小板降低可致皮膚淤斑、鼻出血、牙齦出血及內(nèi)臟出血。少數(shù)患者可有關節(jié)腫痛，發(fā)熱、皮膚血管炎等癥狀，多伴有自身抗體，類似風濕病。,(二)體征 MDS 患者體征不典型。常為貧血所致面色蒼白，血小板減少所致皮膚淤點、淤斑。肝脾腫大者約占10％左右。極少數(shù)患者可有淋巴結腫大和皮膚浸潤，多為慢性粒單核細胞白血病(CMML)型患者

5、。,骨髓增生異常綜合征的法美英（FAB）分型分型 RA RAS RAEB RAEB-TCMML血液原始細胞（%）＜1 ＜1 ＜5≥5 ＜5骨髓原始細胞（%）＜5＜5 5～20 20～30 5～20其他特點 環(huán)形鐵粒幼 細胞占全骨髓 有核細胞15%以上 幼粒細胞可有 Auer小體血象中單核細胞增多（＞1 × 109/L）,最近，WHO提出了新的MDS分型標準，保留了FAB中的

6、RA、RAS、RAEB，將CMML歸為MDS/MPD（骨髓增殖性疾?。琑AEB-t歸為急性髓系白血?。ˋML）；并且將RA或RAS中伴有2系或3系增生異常者單獨列為難治性細胞減少伴多系異常（refractory cytopenia withmultilineage dysplasia, RCMD），將伴5q-的RA單獨列為5q-綜合征；還新增加了MDS未能分類（u-MDS）。不過，WHO的分型尚未獲得廣泛認同。,【輔助

7、檢查】,(一) 血象 MDS患者90％以上有貧血。在確診時全血細胞減少者占50％，貧血伴血小板減少者占 20％～25％，貧血伴白細胞減少者占5％～10％，僅有白細胞和血小板減少者或單核細胞增加者約在5％以下。,骨髓增生異常綜合征的常見病態(tài)造血表現(xiàn),(三) 染色體 40％～80％MDS患者可檢出染色體異常，其異常呈非隨機性，常與AML患者異常相似，但常見于AML患者的t(15：17)、t(8：21)和Inv(1

8、6)在MDS患者中罕見。MDS患者常見的染色體異常為+8，-5／5q-，-7／7q-，9q-，20q-，21q-。其中-5／5q-和-7／7q-在繼發(fā)于化療、放療的MDS患者中多見，預后較差。部分患者出現(xiàn)兩種以上染色體畸變，此類患者預后更差，轉為急性白血病比例高,(四) 基因臨床上報告較多的基因改變有以下幾種：1．ras基因突變以N-ras基因突變?yōu)橹?，國外報告N-ras 基因突變率為10％～50％不等。有N-ras基

9、因突變者 轉為急性白血病的比例較無突變者明顯增加，生存期縮短。說明N-ras基因突變?yōu)镸DS患者預后不良的 一個指標。,2．凋亡相關基因 凋亡相關基因和蛋白種類較多，臨床研究較多的是bcl-2、c-myc、fas基因及其蛋白等。 3．其他基因包括erb-A，、erb-B重排，降鈣素甲基化，axl基因表達等，在MDS患者中都有較高發(fā)生率。但其 在發(fā)病機制中作用仍有待進～步明確。,(五) 造血祖細胞培養(yǎng) MDS患者多向造血

10、祖細胞CFU-mix培養(yǎng)大多無集落生長，少數(shù)為集落數(shù)明顯減少。CFU-GM、BFU-E、CFU-E和CFU-NK集落數(shù)大多減少，說明MDS患者多向造血祖細胞及其以下造血祖細胞增生分化均有異常。,【診斷及鑒別診斷】,(一)診斷標準1.發(fā)病原因分類：①原發(fā)性MDS，無明確發(fā)病原因。②繼發(fā)性MDS，多繼發(fā)于長期放、化療后，亦 可繼發(fā)于自身免疫病、腫瘤等。,2.形態(tài)學分類：(1)法、美、英等國協(xié)作組分類(FAB分型)診斷

11、 標準 ①難治性貧血(RA)：血象：貧血。偶有粒細胞 減少、血小板減少而無貧血，網(wǎng)織紅細胞減 少。紅細胞和粒細胞形態(tài)可有異常，原始細 胞無或 <1％；骨髓象 ：增生活躍或明顯活 躍。紅系增生并有病態(tài)造血現(xiàn)象。很少見粒 系及巨核系病態(tài)造血現(xiàn)象。原始細胞<5％；,②環(huán)狀鐵粒幼細胞增多性難治性貧血(RAS)： 鐵染色顯示骨髓中環(huán)形鐵粒幼細胞占所有有 核細胞數(shù)的15％以上，其他同RA；③難治性貧

12、血伴原始細胞增多(RAEB)：血象： 二系或全血細胞減少，多見粒系病態(tài)造血現(xiàn) 象，原始細胞<5％。骨髓增生明顯活躍，粒 系及紅系均增生。三系都有病態(tài)造血現(xiàn)象。 原始細胞I+Ⅱ型為5％～20％；,④慢性粒單核細胞白血病(CMML)：骨髓和外周 血中的原始粒細胞及病態(tài)造血現(xiàn)象與RAEB相 同，原始單核細胞l×l09/L，⑤轉變中的RAEB(RAEB-T)： 骨髓中原始細胞20％～30％，余同RA

13、EB。,(2)國內(nèi)診斷標準①骨髓中至少有二系病態(tài)造 血表現(xiàn)；②外周血有l(wèi)系、2系或全血細胞 減少，偶可白細胞增多，可見有核紅或巨 大紅細胞及其他病態(tài)造血表現(xiàn)；③除外其 他引起病態(tài)造血的疾病如紅白血病、骨髓 纖維化、慢性粒細胞白血病、原發(fā)性血小 板減少性紫癜、巨幼細胞性貧血、再生障 礙性貧血。,(二)鑒別診斷 MDS的典型特征是外周血三系血細胞減少，骨髓增生活躍，骨髓中有一系以上的病態(tài)造

14、血表現(xiàn)。具備上述三個特點時容易作出診斷。但10％左右MDS 患者就診時可表現(xiàn)為骨髓增生低下，約1／4患者無明顯病態(tài)造血表現(xiàn)，此時需與巨幼細胞性貧血、再生障礙性貧血、溶血性貧血及其他骨髓增生性疾患鑒別。,【治療】,MDS 尚無滿意的治療方法。治療主要原則以支持治療為基礎，低危組MDS（如RA、RAS、5q-、20q-、正常核型等 ）采用促造血、誘導分化和生物反應調(diào)節(jié)劑等治療，高危組MDS（如RAEB、RAEB-T、-7/

15、7q-、復雜染色體異常等 ）采用AML的聯(lián)合化療方案和造血干細胞移植。分組的標準多采用根據(jù)MDS 患者的骨髓原始細胞、細胞遺傳學異常和外周血細胞減少情況而提出的國際預后評分系統(tǒng)。,1.部分僅有輕、中度貧血，IPSS屬低?；颊哂?能較好耐受貧血的患者可不予治療或僅在貧 血伴有臨床癥狀時對癥輸血或輸注紅細胞。 其他對癥治療方法：① 補充葉酸、Vitamin B121～2 個月，以排除巨幼細胞貧血。但極 個別的M

16、DS患者可能也有一定效果；② 大劑 量Vitamin B6：50～100mg，每日3次，對少 數(shù)RA 或RAS患者可能有效。對于嚴重貧血和 有出血癥狀的患者，可輸注紅細胞和血小板粒細胞減少和缺乏的患者應注意防治感染。,造血生長因子的藥效學機制：①刺激骨髓中殘存正常祖細胞的增殖分化；②誘導MDS克隆分化；③促進強化療患者造血功能恢復。適用于各型 MDS 患者，目前臨床上常用的造血生長因子 有以下4種：(1)紅細胞

17、生成素(EPO) (2)粒 巨噬細胞和粒細胞集落刺激因子(GM-CSF， G-CSF) (3)白介素-3(IL-3) (4)白介素- 11(IL-11),3.誘導分化治療 其作用機制為刺激MDS異常 造血克隆轉變?yōu)檎？寺〖按龠M來源于異 ?？寺〉母麟A段幼稚細胞進一步分化為成 熟細胞。適用于各型MDS 患者，常用有以 下幾種：(1)維生素A衍生物：包括順式或 反式維甲酸。(2)維生素D衍生物：維生素 D

18、 吸收至體內(nèi)后，經(jīng)肝腎內(nèi)羥化形成具有 活性的l，25二羥維生素 D3，可抑制白血 病細胞增生和促進分化。 (3)砷劑: 砷劑可促進急性早幼粒細胞白血 病分化及凋亡。,4.生物反應調(diào)節(jié)劑包括干擾素、血管新生抑制 劑等，療效尚不確切。干擾素抑制MDS 患者 白血病克隆增殖，促進其分化。5.聯(lián)合化療 對于年齡40歲 移植的相關風險較高。移植后總的無病存活 率低于原發(fā)性 AML。,謝 謝,骨髓增生性疾病,中國

19、醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院血液科張麗君,骨髓增生性疾病是一組由于骨髓多能造血干細胞惡性增生性疾病的統(tǒng)稱。其中包括慢性粒細胞白血病、真性紅細胞增多癥、原發(fā)性骨髓纖維化和特發(fā)性血小板增多癥。本組疾病的共同特點是每一種疾病骨髓中以某一系干細胞增生為主，同時也伴有其它系統(tǒng)細胞不同程度的增生，如紅細胞系增生為主時稱為真性紅細胞增多癥，同時伴有粒系和巨核系增生，而且這一類疾病可以互相轉化和并存，臨床上有時見到各病的過渡型，亦可伴有髓外造血，表現(xiàn)為不同程

20、度的肝脾腫大，周圍血中可出現(xiàn)淚滴狀紅細胞，幼?！准t細胞，巨大血小板。,骨髓增生性疾病,一、真性紅細胞增多癥 真性紅細胞增多癥(polycythemia vera，PV)簡稱真紅，是一種克隆性骨髓多能干細胞增生性疾病，以紅系前體細胞增生為主，引起紅細胞數(shù)量的絕對增加，同時也伴有粒系和巨核細胞的增生，因而也可出現(xiàn)白細胞和血小板數(shù)的增加。 本病首先由法國Vaquez于1892年描述，后由英國osler 對其進行了詳

21、細描述。本病常在中年后發(fā)病，50～60歲是發(fā)病年齡高峰，亦見于青年發(fā)病。我國于1957年首先由楊天楹報道。,本病起病隱襲，進展緩慢，主要癥狀有頭痛、頭腦發(fā)脹、倦怠、眩暈、耳鳴、眼花、視覺障礙，失眠、肢端麻木或針刺感。常有高血壓、偏癱、靜脈炎等血管系統(tǒng)癥狀。上述表現(xiàn)與血容量、血液粘度增加密切相關。肌陣攣，舞蹈病，癲癇樣發(fā)作少見。皮膚、粘膜常呈深紅色，以鼻尖、口唇、耳、頰部、肢端明顯；眼結膜充血、四肢可見紫斑、鼻衄，牙齦出

22、血或咯血、月經(jīng)量多、手術后可發(fā)生滲血不止；血栓性靜脈炎常見，因栓塞部位不同可呈不同癥狀和體征,【臨床表現(xiàn)】,本病約有10％～16％并發(fā)消化性潰瘍病，40％～50％患者肝臟腫大，70％～90％患者脾腫大，多呈中至重度腫大，巨大脾臟可致脾梗塞引起脾區(qū)疼痛。少數(shù)患者可因尿酸增高而發(fā)生痛風或尿道、膽道結石。,(1)血象：①外周血象中紅細胞數(shù)及血紅蛋白值增高，男性：紅細胞 ≥6.5×1012／L，女性≥6.0×10

23、12／L；血紅蛋白：男性≥180g／L，女性≥170g／L；紅細胞壓積：男性≥54％．女性≥50％，大多數(shù)患者的紅細胞壓積在60%～80％，紅細胞的容量增加，男>36ml ／kg，女性>32ml／kg。 外周血中出現(xiàn)有核紅細胞紅細胞大小不等和異形紅細胞，紅細胞生成素水平正?；蚪档停黠@低于繼發(fā)性紅細胞增多癥患者；紅細胞壽命正?；蚩s短。,【輔助檢查】,②2／3 PV患者白細胞數(shù)增高，一般在(10～25) ×10

24、9／L，伴有核左移，大多患者的NAP活性 增加，嗜堿性粒細胞亦常增多。③血小板多數(shù) 增高，一般在(300～1000)×109／L?？梢娋?大血小板和畸形的血小板或巨核細胞碎片，血 小板聚集率、粘附率均降低，其壽命亦縮短。(2)骨髓象：骨髓中三系細胞均增生，其中以紅 細胞增生最為顯著。疾病晚期時，常合并有 骨髓纖維化，因此常出現(xiàn)“干抽”現(xiàn)象。,(3)血容量及血液粘度：總血容量及紅細胞容量

25、明顯增多，但血漿容量一般正?；蛏詼p低， 血液粘度增加，可為正常人的5～8倍。(4)其它：絕大多數(shù)PV患者的血氧飽和度正常。 血漿維生素B12結合力及維生素B12均增高， 部分患者亦可正常。由于嗜堿細胞增多，因 此血中組織胺水平增高，染色體異常率為26 ％，以非整倍體，尤其三體型多見，但一般 無特異性。,PV的診斷主要依據(jù)：①紅細胞計數(shù)及血容量絕對值增多，這是真紅 的基本異常；②皮膚、粘膜呈深

26、淺不一的玫瑰紅色，“深紅” “紫紅”、“紅紫”、“紫紺”可描述這一表 現(xiàn)，一般認為以“玫瑰紅”較為貼切；③脾和／或肝腫大，脾腫大既是診斷依據(jù)之一， 也是除外其它紅細胞增多癥的依據(jù)之一。國際 真紅研究組(PVSG)制定的PV診斷標準, 其條件 分為A和B兩類。A①+A②+A③或A①+A②+任意 兩項B可確診。,【診斷及鑒別診斷】,國際真性紅細胞增多癥研究組(PVSG)制定的診斷標準,PV須與繼發(fā)性和假性紅細胞增多癥

27、相鑒別，其鑒別要點見表表 PV須與繼發(fā)性和假性紅細胞增多癥相鑒別,【治療】,PV的治療宜采用綜合治療，以達到減少紅細胞量及全血容量、改善臨床癥狀、減少并發(fā)癥、延長生存期的目的。1.靜脈放血術(phlebotomy)放血術是治療PV的最 初步驟，因為它能迅速有效地降低紅細胞及全 血容量，改善癥狀，減少出血及血栓形成的危 險。放血量一般每次200～400ml，一周進行 2 次，直至紅細胞壓積降45％以下，可根據(jù)血

28、象 改為每 3個月放血1～2次。對于年老患者和有 心血管疾病和肺部疾病患者，每次放血量可酌 情減至100～200ml，每周2次。,放血療法雖然簡便易行，療效產(chǎn)生迅速，但也不是一個十分完全的治療方法，因為隨著放血可增加血小板增多癥的危險并帶來血栓并發(fā)癥。同時，多次放血并不能改善脾腫大，高尿酸血癥及皮膚瘙癢，還可導致鐵缺乏。,2.血液稀釋療法 即在放血療法的基礎上給患者回輸?shù)攘烤w液(生理鹽水)或膠體液(血漿、低分子右旋糖

29、酐)稱為等容量稀釋法。,3.紅細胞單采術(therapeutic red cell apheresis) 采用血細胞分離機進行治療性紅細胞單采術，可迅速降低紅細胞壓積和血液粘度，改善臨床癥狀，單采l～2次可獲明顯效果，如聯(lián)用其它方法，則療效維持較長。4.化療 用于治療PV的化療藥物有瘤可寧、馬利蘭、羥基脲、環(huán)磷酰胺、三尖杉酯堿等，其中抗代謝藥羥基脲最為常用。我國研制的三尖杉酯堿也顯示出良好效果。 化療的指征是：①血小板數(shù)>

30、;1000× l09／L；②脾臟顯著腫大，伴有脾梗塞或脾功能亢進；③重度瘙癢；④有心血管，肺部疾患，不宜放血治療；⑤需大量放血才能控制病情者。,(1)羥基脲(HU)：主要適用于伴有血小板增多 (>800×109／L)的PV患者，特別是老年患 者，HU的另一特點是可以縮小腫大的脾臟 常用劑量為500～l500mg／d，隨血象進行 調(diào)整。停藥后很快復發(fā)，因此，需要一定 的維持劑量。

31、副作用有胃腸道不適反應， 皮疹，發(fā)熱，肝、腎毒性；另一副作用是 本藥長期應用時有可能引起白血病。大多 在用藥四年后發(fā)生。據(jù)Weinfeld等報道， HU可使70％的PV患者的血小板和紅細胞的 生成得到控制。30％PV患者的血小板數(shù)明 顯降低。,(2)苯丁酸氮芥：開始劑量為4～10mg／d，最大 療效出現(xiàn)在2～4個月后，90％以上可獲CR， 如不維持給藥，緩解期約5～6月。副作用較

32、 少，長期應用亦可引起白血病和淋巴瘤。(3)馬利蘭(BU)：開始劑量4～6mg／ d，最大療 效也在2～4個月之后，亦需小劑量維持治療 (1～2mg／周)。主要副作用是骨髓抑制。,(4)環(huán)磷酰胺(CTX)：開始劑量為100～150mg／d 獲得CR的時間約為3 個月。80％患者可獲緩 解，緩解期為5～6個月。(5)三尖杉酯堿 (Har)：為我國獨創(chuàng)的藥物，除 用于治療白血病外，國內(nèi)用于治療本病，顯

33、 示較好療效。主要副作用是骨髓抑制，引起 白細胞和血小板減少。,(6)氯米喹酮(Anagrelide)：可抑制巨核細胞中 正在發(fā)育的新生血小板，降低PV及其它骨髓 增生性疾病中增高的血小板數(shù)，可與放血療 法聯(lián)用。副作用有頭痛，胃腸不適以及心悸 但一般可以耐受，有動脈硬化心臟病，老年 患者禁用。,5.32P治療：32P的β射線能抑制細胞核分裂， 使細胞數(shù)降低。使用簡單安全，有效，副作 用少，初

34、次口服劑量為2～4 mCi ，約6周后 紅細胞數(shù)開始下降，3-4 個月接近正常，癥 狀有所緩解，約75%～80%有效。如果3 個月 病情未緩解，可再給藥一次。1年內(nèi)32P的總 劑量不要超過7mCi。主要副作用是當劑量過大時可發(fā)生骨髓抑制。32P 有導致白血病的 危險，故近年已很少應用。,6.干擾素治療 (IFN)：單獨的放血療法不能終 止PV的進展，進行性骨髓纖維化和脾臟腫大 IFN-α具有骨髓抑制活性，對

35、抗血小板衍生 生長因子(platelet-derived growthfactor PDGF)的作用，PDGF可促使纖維細胞的增生， 從而導致PV的繼發(fā)性骨髓纖維化，PDGF同時 亦可刺激早期和晚期紅系前體細胞的增生， IFN-α正是通過對抗PDGF的活性，為治療PV提供了生理學基礎。,7.對癥治療 因PV患者常伴有高尿酸血癥，為 防止痛風的發(fā)生，所有患者均應采用別嘌呤 醇，劑量至少100mg／d，有痛風

36、性關節(jié)炎時 加用秋水仙堿，同時使用小劑量阿司匹林， 以對抗血小板聚集。有瘙癢癥者可用賽庚啶 8～l0mg／d口服，或膽酪胺，甲氰咪呱治療 患者進入晚期后常合并有貧血、感染和出血 此時以抗感染，雄性激素以及輸血等支持治 療為主。,IFN-α可控制PV的活動維持正常紅細胞容量達 6～12個月，而不需要放血治療。優(yōu)點是沒有引起急性白血病的危險。亦不發(fā)生血栓性出血表現(xiàn)，大多數(shù)的血小板增多和脾腫大可以獲得逆轉。IF

37、N-α劑量300萬U/m2，每周3次，皮下注射。,二、原發(fā)性血小板增多癥,原發(fā)性血小板增多癥(essential thrombocythemia，ET)是骨髓增生性疾病之一，也稱為“出血性血小板增多癥”或“真性血小板增多癥”。其特征為骨髓中巨核細胞過度增生，血中血小板數(shù)量異常增多并可伴有質(zhì)量異常。臨床主要表現(xiàn)出血傾向和血栓形成。本病較為少見，女性發(fā)病略多于男性，大多發(fā)生在40歲以后。,病程一般較緩慢。主要癥狀為出血和血栓

38、 形成。大多數(shù)患者多以出血傾向就診，如牙 齦出血、鼻出血、皮膚紫斑及消化道出血等 最為多見，亦有因術后出血不止而發(fā)現(xiàn)本病 出血的主要原因是由于血小板功能不良。頭 暈、頭痛、乏力亦為常見癥狀。由于血小板 數(shù)量極多或者血小板粘附性增加導致動、靜 脈血栓形成。,【臨床表現(xiàn)】,血栓部位多見于脾、肝、腸系膜靜脈，下肢靜脈，甚至肢端動脈、顱內(nèi)動脈，并引起相應的癥狀，如下肢靜脈血栓脫落可引起致死性肺梗塞癥狀和體征。脾

39、臟腫大十分常見，約50％～80％，多為中度腫大，亦可伴有輕度肝腫大，一般無淋巴結腫大。,1.血象：外周血中血小板數(shù)增多是最主要的實 驗室發(fā)現(xiàn)，80％的ET患者血小板1000×109 ／L以上，最高可達(1000～1500)×109／L 甚至更高。并可見畸形的血小板，血小板及 巨核細胞碎片，白細胞亦升高，分類基本正 常，少數(shù)患者可伴有紅細胞增多，而伴有出 血癥狀者則呈小細胞低色素性貧血。,【

40、輔助檢查】,2.骨髓象：骨髓增生活躍，巨核細胞明顯增 多，大多為成熟型巨核細胞，血小板形成 顯著增多，并聚集成堆，若伴有骨髓纖維 化時，則呈“干抽”現(xiàn)象。 3.血小板功能試驗：多數(shù)患者血小板粘附率 降低，ADP 誘發(fā)的血小板聚集功能異常， 血小板第3因子的有效性降低，凝血檢查 一般正常，少數(shù)患者呈高凝狀態(tài)。,本病診斷主要依據(jù)是血小板數(shù)>1000×109／ L，臨床上有出血及血栓表現(xiàn)，脾腫

41、大，并應除外可引起血小板增多的繼發(fā)病因。在鑒別診斷上主要與繼發(fā)性血小板增多癥相區(qū)別。,【診斷及鑒別診斷】,原發(fā)性與繼發(fā)性血小板增多癥的鑒別,ET的治療原則與PV基本相同，側重點在于控制出血和防治血栓、栓塞，爭取延長患者的生存期。1.化療藥物 用于治療ET的化學藥物與PV基本 相同，白消安，可降低血小板數(shù)至正常或接 近正常，但由于存在繼發(fā)腫瘤的可能性，近 年已較少應用。羥基脲(HU)系抗代謝藥，引 起繼發(fā)腫瘤的

42、可能性相對較小，目前作為首 選藥物。劑量15mg/kg/日。氯米喹酮是一種 強有力的血小板生存抑制劑，亦能降低過高 的血小板數(shù)。,【治療】,2.血小板單采術(therapeutic platelet apheresis) 如有條件，采用血細胞分離機進行血小板單采術能 迅速有效地降低過高的血小板數(shù)。3.干擾素治療 IFN-α劑量300萬U/m2，每周3次，皮 下注射。4.32P治療 是治療ET的重要方法，最

43、初劑量2．5mCi ／m2(約3～4mCi)，3個月后如病情不見好轉，可追 加1次。,5.抗血栓形成的治療 ET患者由于過高的血小 板數(shù)，常有出血及血栓形成傾向，因此防治 血栓形成對患者的生存期影響十分重要。常 用的抗血栓形成藥物可采用潘生丁、小劑量 阿司匹林、低分子右旋糖酐，如有血栓形成 或栓塞時可用肝素或低分子肝素治療，亦可 采用復方丹參液靜脈輸注或其它活血化瘀的 中藥療法。本病禁忌脾切除術，因

44、脾切除后 可導致血小板進一步顯著增高，增加了血栓 形成和栓塞的危險性。,三、骨髓纖維化,骨髓纖維化 (myelofibrosis，MF)簡稱骨纖，亦是一種骨髓增生性疾病，常伴有髓外造血(或稱髓樣化生)，髓外造血的部位主要在脾臟，其次為肝臟和淋巴結，因此，出現(xiàn)幼粒一幼紅細胞性貧血和脾臟顯著腫大的特點。MF有原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。原發(fā)性骨髓 纖維化(idiopathic meylofibrosis，IMF),IMF 的病因目前尚不

45、清楚,其發(fā)病機理是原始間質(zhì)細胞的異常增生,近來發(fā)現(xiàn)，骨髓內(nèi)纖維組織增多與血小板衍生生長因子(platelet deriver growth factor，PDGF )有關。PDGF由巨核細胞產(chǎn)生， 并有極強的促進纖維母細胞分裂作用和促進Ⅲ 型膠原的合成；并且骨髓中巨核細胞明顯增多。 推論MF的發(fā)生亦與巨核細胞、血小板有一定的關系。,【病因與發(fā)病機理】,骨髓纖維化的病因與類型,本病多見于40歲以上的中、老年患者，起病大多隱襲，進展較緩慢

46、，開始時多無癥狀或有一些非特異性癥狀，如乏力、體重下降、食欲減退、低熱、出汗、骨痛以及左上腹不適，常常因發(fā)現(xiàn)脾腫大而就診。因此，脾腫大、甚至巨脾是本病最顯著的體征。1/2～3/4的患者同時伴有輕至中度的肝腫大，淋巴結腫大不明顯。,【臨床表現(xiàn)】,1.血象：就診時患者多有中度以上貧血，晚期 出現(xiàn)嚴重貧血，紅細胞及血紅蛋白顯 著減少，并可見異形紅細胞，紅細胞 大小不等、淚滴狀紅細胞以

47、及有核紅 細胞，網(wǎng)織紅細胞呈輕度升高；大多 數(shù)病例在早期出現(xiàn)白細胞數(shù)升高，一 般在(10～20)×109／L，晚期白細胞 數(shù)逐漸下降。,【輔助檢查】,70％的MF患者在病程中外周血象中可見幼稚粒細胞，主要為中晚幼粒細胞，極少見到原始和早幼粒細胞(<5％)，幼稚粒細胞數(shù)量一般10％～20％，在疾病晚期亦可以出現(xiàn)AML的表現(xiàn)。白細胞的NAP活性大多增加；

48、血小板計數(shù)在早期增高，隨病程發(fā)展逐漸減少，可見巨形血小板及巨核細胞碎片。,2. 骨髓象：由于纖維增生，骨髓穿刺不易成功，常 為“干抽”，在疾病早期，骨髓有核細 胞、特別是巨核細胞增生，隨病情發(fā)展 增生逐漸低下，轉化為AML 時，骨髓中 原始細胞明顯增多。骨髓活檢可呈現(xiàn)典 型病理變化：早期全血細胞增生伴輕度

49、 網(wǎng)狀纖維增生，中期為骨髓萎縮和膠原 網(wǎng)狀纖維化，晚期為網(wǎng)狀膠原纖維化和 骨質(zhì)硬化。同時脾、肝穿刺顯示有髓外 造血灶。,3.X 線檢查 約3 0％～5 0％MF患者顯示有骨質(zhì)硬化征象，多見于盆骨、脊柱骨，長骨近端和肋骨。4.其它 血清尿酸、溶菌酶及組織胺含量增 高，尿溶菌酶亦增高，血沉增快。、,MF的診斷國內(nèi)標準包括5 個條件：①脾腫大②貧血，外周血中有幼粒

50、一幼紅細胞出現(xiàn)③骨髓多次“干抽”或呈增生低下；④脾、肝、淋巴結穿刺病理檢查時顯示造血灶；⑤骨髓病理檢查顯示網(wǎng)狀和／或(膠原)纖維增生。其中⑤為必備條件，加上其余4項中任何2項，同時能排除繼發(fā)性MF時，即可診斷。,【診斷及鑒別診斷】,由于MF發(fā)病隱襲，病情進展緩慢，在疾病早期如癥狀不明顯，貧血和脾腫大均不嚴重時，一般無須特殊治療或?qū)ΠY治療。MF的治療要根據(jù)病情、病程不同而選擇。本病目前尚無特異性治療方法，以下治療措施可選

51、擇：1.輸血治療 中晚期MF患者多有中度以上的貧血，應 及時輸血或輸注紅細胞。2.化療 細胞毒藥物可以阻止造血祖細胞的異常增殖 和逆轉骨髓纖維化，應該早期應用?；熕幬镉斜?丁酸氮芥、強的松、馬利蘭、6TG和羥基脲(HU)等， 都可獲得一定療效。,【治療】,3.腎上腺皮質(zhì)激素 大劑量糖皮質(zhì)激素如強的 松或甲基強的松龍(HDMP)靜脈輸注對于改善 MF的溶血性貧血亦有一定好處。4.雄性激素 雄性激

52、素可以加速骨髓中幼紅細 胞的成熟及釋放，從而可以改善貧血。常用 制劑有康力龍2mg，每日3次，或達那唑200～ 400rag。每日3次,一般需治療3 個月后才顯 療效。如脾臟已切除或脾腫大不明顯的患者 雄性激素治療的效果會更好。,5.脾切除術 脾切除的適應癥是：①由于脾腫 大引起的脾梗塞癥狀(壓迫或疼痛)明顯，難 以忍受；②有脾亢表現(xiàn)，貧血及血小板減少 嚴重，輸血量日趨增多；③無法控制的溶血 癥狀；

53、④并發(fā)食管靜脈曲張破裂出血。切脾 后雖對癥狀有一定改善，但亦可帶來其它相 應的危險，如切脾后可使肝臟迅速增大，血 小板數(shù)增多，導致血栓形成的危險。,6.脾區(qū)照射 適應于脾腫大明顯，脾區(qū)疼痛或脾梗塞 者，采用脾區(qū)照射可能減輕癥狀，但作用短暫，亦 可能加重貧血和血小板減少。7.干擾素 前面已經(jīng)敘述IFN-α具有對抗PDGF的作用 從而抑制纖維母細胞的增殖分裂，減輕骨髓纖維化 對MF伴有血小板增多者療效更好。