阿司匹林在糖尿病患者中的應(yīng)用

1、阿司匹林在糖尿病患者中的應(yīng)用南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院張馥敏,4000萬,1800萬,Ⅱ型糖尿病,糖耐量降低(血糖介于100-126mg),美國第三次國家健康與營養(yǎng)調(diào)查,有Ⅱ型糖尿病VS無糖尿病 心血管疾病風(fēng)險(xiǎn),心血管疾病患者,有糖尿病VS無糖尿病,PTCA術(shù)后再狹窄,,,,住 院 患 者,有糖尿病VS無糖尿病,死亡率,,3.75%,6.1%,,,糖尿病患者過了動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件急性期是否就

2、安全了？,動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成：全球*范圍內(nèi)頭號(hào)致死病因,,,,,AIDS,暴力死亡,肺部疾病,感染性疾病,腫瘤,動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成+,,0,10,20,30,,,,,,,5%,12%,14%,19%,24%,28%,死亡率%,*缺血性心臟病，腦血管病，炎癥性心臟病和高血壓心臟病+全球范圍定義為WHO成員國（非洲、美洲、中東、歐洲、東南亞、西大平洋區(qū)）,The World Health Report 2001. Geneva;

3、WHO: 2001.,2/3的糖尿病患者死于心腦血管疾病,糖尿病患者各種死因,CHD、腦卒中、周圍血管疾病,其他,,,在糖尿病患者中，大血管并發(fā)癥包括CHD、腦卒中及外周血管病變時(shí)糖尿病患者的主要致病、致死病因,,心血管疾病,是,2,型糖尿病早亡的主要原因,,(,Pickup & Williams, 1999),,,糖尿病患者死亡原因構(gòu)成比,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Geiss LS et al. In:

4、 Diabetes in America 2nd ed. 1995; chap 11,缺血性心臟病,其 他心臟病,糖尿病,癌癥,中風(fēng),其他,感染,死亡構(gòu)成比,(%),％,,心血管疾病進(jìn)一步加重2型糖尿病的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),1086420,CVD: cardiovascular diseaseNichols GA, Brown JB. Diabetes Care 2002;25:482–6.Copyright ©200

5、2 American Diabetes Association; reprinted with permission from The American Diabetes Association.,,,增加5-7倍1,增加3-4倍2,*猝死定義為被證實(shí)在1小時(shí)內(nèi)死亡,并且原因是冠心病(CHD),Adult Treatment Panel II. Circulation. 1994; 89: 1333-63.Kannel WB.

6、J Cardiovasc Risk. 1994;1: 333-9.,一旦發(fā)生心梗,再發(fā)心肌梗死和卒中風(fēng)險(xiǎn)增加,再發(fā)心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)（包括死亡*）,發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)（包括短暫性腦缺 血發(fā)作）,,急性心肌梗塞患者的糖代謝狀態(tài),因急性心肌梗塞而入住CCU的181例瑞典患者,平均年齡 63.5歲此前未診斷糖尿病血糖 <11.1mmol/L,出院后3個(gè)月糖耐量減退和未被診斷糖尿病的比例保持不變,Norhammar A et al. L

7、ancet 2002,,心、腦血管等大血管病變是老年糖尿病 患者的主要死亡原因,糖尿病大血管病變發(fā)病機(jī)理,糖尿病病人高血糖損傷內(nèi)皮細(xì)胞是糖尿病引起動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的重要原因。由于糖尿病病人血糖水平（無論餐前或餐后）升高，與血液中的蛋白結(jié)合形成蛋白糖基化產(chǎn)物，這種產(chǎn)物一旦形成就不能消除，在體內(nèi)越積越多，激發(fā)一系列的氧化應(yīng)激反應(yīng)。,,糖尿病大血管病變發(fā)病

8、機(jī)理過程,（1）影響血管舒縮的因子不平衡，舒血管的一氧化氮（NO）釋放減少，縮血管的內(nèi)皮素分泌增多，導(dǎo)致血管收縮。（2）激活凝血酶原，導(dǎo)致纖溶作用減弱，內(nèi)皮細(xì)胞抗血栓能力減弱。（3）增加內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附物質(zhì)表達(dá)，使單核細(xì)胞在血管壁黏附性增強(qiáng)，血栓容易形成。（4）轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子表達(dá)增多，膠原等血管基質(zhì)蛋白表達(dá)和分泌增多。所有這些過程最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成。,心?；颊邿o法再次承受動(dòng)脈粥樣硬化血栓性事件,15,10,5,0,,,(

9、年),13.9,0.4,首次心梗(n=240),再發(fā)心?；蜃渲?n=60),中位生存期,Adapted from Framingham Heart Study.,13.9,發(fā)生第一次動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件后預(yù)期壽命縮短8-12年,,健康者,有心血管疾病史,有急性心梗史,有中風(fēng)史,Peeters et al. Eur Heart J 2002; 23: 458–466 Analysis of data from the Frami

10、ngham Heart Study,60歲以上男性平均預(yù)期壽命,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,,,,,,,,,,,,,-9.2 年,-7.4 年,-12年,年數(shù),對(duì)于患者一生而言，發(fā)生一次心?；蜃渲芯妥銐蛄恕?降低動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的三大策略,再通有癥狀的狹窄血管：冠脈支架/頸動(dòng)脈支架預(yù)防再發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件：控制危險(xiǎn)因素——高血壓、高血糖和高膽固醇血癥預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化血栓斑塊破裂：

11、抗血小板治療,,,,,支架植入后6個(gè)月隨訪血管影像學(xué),2hPG與管腔丟失 (p=0.0018)及再狹窄程度 (p=0.01)相關(guān),,糖尿病患者應(yīng)接受抗血小板治療,阿司匹林在糖尿病患者中的合理應(yīng)用,糖尿病可導(dǎo)致炎癥和高凝狀態(tài)炎癥因素與粥樣硬化的形成和發(fā)展有關(guān)阿司匹林的抗血小板聚集同抗炎作用一樣出色,美國糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)2004年發(fā)布正式建議:在1、2型糖尿病患者的一級(jí)預(yù)防中應(yīng)用小劑量阿司匹林鼓勵(lì)在有大血管疾病證據(jù)的糖尿病患者

12、的二級(jí)預(yù)防中應(yīng)用阿司匹林,,血栓栓子,,血管壁損傷血小板附著血小板激活血小板聚集,,,,血栓栓子的形成,,血小板聚集形成血栓,血小板的粘附和激活,血流中的正常血小板,血小板粘附于損傷的內(nèi)皮表面并被激活,,,,血小板,內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮下腔,,,,,血小板粘附到內(nèi)皮下腔,,血小板血栓,,,,血小板黏附,血小板黏附到內(nèi)皮下基質(zhì) (SEM)最重要的兩種內(nèi)皮下基質(zhì)膠原 和 血管假性血友病因子 (vWF)與血小板表

13、面的特異性受體的相互作用vWF 與 GPIb-IX-V 復(fù)合物.血小板黏附 和 單層血小板的形成,血小板激活,激活 GPIIb/IIIa 受體的表達(dá)纖維蛋白原與其他黏附因子結(jié)合到 GPIIb/IIIa 受體上介導(dǎo)已經(jīng)激活的血小板之間的反應(yīng),血小板與膠原或vWF結(jié)合,Activated Platelet,血小板聚集,纖維蛋白原 與鄰近的血小板上的GP受體結(jié)合確保多余的血小板黏附到單層血小板上.形成三維的血小板聚集.導(dǎo)致不可

14、逆的血小板聚集.,血小板產(chǎn)生的炎癥調(diào)節(jié)因子,1. Libby P, Simon DI. Circulation 2001; 103: 1718–20. 2. von Hundelshausen P et al. Circulation 2001; 103: 1772–7. 3. Wever RMF et al. Circulation 1998; 97: 108–12. 4. Hermann A et al. Platelets 2

15、001; 12: 74–82. 5. Robbie L, Libby P. Ann N Y Acad Sci 2001; 947: 167–79.,,,轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-ß5刺激平滑肌細(xì)胞生物合成,一氧化氮(NO)3作用于單核細(xì)胞、白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞,CD154 (CD40 配體)1,4調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞功能,RANTES2影響巨噬細(xì)胞粘附于內(nèi)皮細(xì)胞,血小板第4因子4介導(dǎo)抵抗力的內(nèi)皮細(xì)胞捕獲單核細(xì)胞,,

16、血小板,,,血小板源生長(zhǎng)因子 (PDGF)1 誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增殖,血栓反應(yīng)蛋白（TSP）1與細(xì)胞表面受體相互作用,,,,,,抗血小板治療,靜息狀態(tài)的血小板,被激活的血小板,抗血小板藥物,,,藥物 作用環(huán)節(jié),第一代 阿司匹林 環(huán)氧酶抑制劑 臨床應(yīng)用 Ticlopid

17、ine ADP活化抑制劑 臨床應(yīng)用第二代 Reopro GPIIb-IIIa受體抑制劑 臨床應(yīng)用第三代 JAQ1 GPVI（膠原）受體抑制劑 動(dòng)物實(shí)驗(yàn) AjvW2, 6B4 “vWF-GPIb”抑制劑

18、動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 82D6A3 “vWF-膠原” 抑制劑 動(dòng)物實(shí)驗(yàn),,阿司匹林歷史簡(jiǎn)介,阿司匹林的誕生阿司匹林總體介紹抗栓作用機(jī)理阿司匹林藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)阿司匹林抗栓作用的適應(yīng)證阿司匹林的不良反應(yīng)阿司匹林的抵抗問題阿司匹林預(yù)防血管事件的試驗(yàn)結(jié)果阿司匹林在國內(nèi)外冠心病相關(guān)指南中的基石地位,大約公元前400年，Hippocrates建議，在

19、婦女分娩時(shí)可用柳樹葉汁（富含水楊苷）來止痛,阿司匹林的誕生（1）,Peter C Elwood et al. Clinical Medicine 2001;1:132-37,1897年，德國拜耳實(shí)驗(yàn)室的Felix Hoffman為了解除父親的嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎和對(duì)水楊酸的不耐受，合成了一種穩(wěn)定的水楊酸劑型，命名為A-spirin即阿司匹林，并于1899年申請(qǐng)了專利，該產(chǎn)品投放市場(chǎng)后獲得巨大成功。拜耳開創(chuàng)了現(xiàn)代制藥企業(yè)的先河。,阿司匹林的誕生（3

20、）,Peter C Elwood et al. Clinical Medicine 2001;1:132-37,我國醫(yī)藥科學(xué)奠基人之一、中國生命科學(xué)之父---林可勝也較早地進(jìn)行了機(jī)理研究。林可勝實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)和進(jìn)行了第一個(gè)有效區(qū)分外周和中樞鎮(zhèn)痛的實(shí)驗(yàn)，并證明阿司匹林是在外周發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的。 這些實(shí)驗(yàn)被英國科學(xué)家維恩爵士(John R Vane)稱為阿司匹林研究的經(jīng)典工作，而維恩本人是因?yàn)檠芯堪⑺酒チ宙?zhèn)痛機(jī)理而獲得1982年的諾貝爾獎(jiǎng)

21、,阿司匹林的新紀(jì)元,阿司匹林作用機(jī)理的發(fā)現(xiàn),,1982年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者英國藥理學(xué)家John R. Vane,,,,,阿司匹林的新紀(jì)元,1974年，一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究報(bào)告阿司匹林可以預(yù)防血管事件,發(fā)表于英國醫(yī)學(xué)雜志（BMJ)。這是第一份有關(guān)阿司匹林在心血管疾病應(yīng)用的科學(xué)文獻(xiàn)； 1983年開始出現(xiàn)文獻(xiàn)報(bào)道,阿司匹林可降低心血管事件的發(fā)生。,,,Elwood PC, et al. A randomised ,contro

22、lled trial of acetyl salicylic acid in the secondary prevention of mortality from myocardial infarction. BMJ 1974;I436-40,阿司匹林的新紀(jì)元,1985年，美國衛(wèi)生與民眾服務(wù)部部長(zhǎng)瑪格麗特.赫克勒,手持一瓶阿司匹靈宣布:每天服用一片阿司匹靈,有助于預(yù)防第二次心梗發(fā)作。,ADP = adenosine diphosphat

23、e, TXA2 = thromboxane A2, COX = cyclooxygenase.Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199-209.,,,,,,,膠原凝血酶TXA2,,,,,ADP,TXA2,,,ADP,,磷酸二酯酶,,ADP,激活,COX,,阿司匹林,,,雙嘧達(dá)莫,cAMP,作用機(jī)制,GP IIb/IIIa受體阻滯劑,,血小板激活通道,,,血小板激活,纖維蛋白原,,,,,纖維蛋白結(jié)合位點(diǎn),

24、,,,,,,ADP,凝血酶,血小板,阿司匹林作用機(jī)理,阿司匹林,阿司匹林在心血管疾病防治中的地位,阿司匹林在心血管疾病防治中的地位,ASA可降低高血壓患者心血管事件發(fā)生率（HOT研究）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,100,200,300,400,500,突發(fā)事件的數(shù)量,,ASA 75mg,,安慰劑,主要的心血管性突發(fā)事件,心肌梗塞,血管性死亡,總死亡率,心血管性突發(fā)事件,,Hansson L, et a

25、l., for the HOT Study Group. Lancet 1998;351:1755–63,,p=0.03,p=0.002,↓15％,↓36％,↓5％,↓5％,N =18,790,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,200,心血管終點(diǎn)（每1000病人年）,ASA,No ASA,de Gaetano G. Lancet 2001;357:89–95

26、.,心血管性死亡,心血管事件,P=0.049,P=0.014,,,,,,100mg,N=4,495,,阿司匹林降低高危人群心血管事件和心血管死亡（PPP 研究）,阿司匹林降低健康人群心梗的發(fā)生（PHS研究）,心血管終點(diǎn)（每1000病人年）,阿司匹林,安慰劑,p=0.00001,p=0.007,p<0.00001,Physicians’ Health Study Research Group. N Engl J Med 1989;

27、321:129–35.,,,,,,,,,,,0,50,100,150,200,250,總心梗,致死性心梗,非致死性心梗,325mg,N=22,071,163/11,037(1.48),降低總心梗危險(xiǎn)達(dá)44 %,266/11,034(2.41),冠心病風(fēng)險(xiǎn),安慰劑,阿司匹林 325mg,Physicians’ Health Study：,,,,,,,阿司匹林降低糖尿病患者發(fā)生心梗的危險(xiǎn)性（EDTRS研究）,JAMA 1992;266:

28、1292-1300,,,,,,,5,10,15,20,,,阿司匹林650mg,安慰劑,15.3%,13.0%,15%,發(fā)生心肌梗死的危險(xiǎn)性（％）,,阿司匹林組心梗危險(xiǎn)性,n=3,711(糖尿病患者)P=0.05,EDTRS:Early Treatment Diabetic Retinopathy Study,阿司匹林降低糖尿病患者到達(dá)一級(jí)終點(diǎn)的危險(xiǎn)性（PHS研究）,N Engl J Med.1989;321:129-135,,,

29、,,,,,2,4,6,8,10,,,,,RR；0.39,RR: 0.60,阿司匹林,安慰劑,阿司匹林,安慰劑,到達(dá)一級(jí)終點(diǎn)的危險(xiǎn)性％,糖尿病組,非糖尿病組,1.2%,2.0%,4.0%,10.1%,對(duì)高危人群發(fā)生心腦血管事件的絕對(duì)效益,,,,,,,,0,10,40,30,20,每治療1000例患者避免的事件數(shù),人群：,急性MI,其他高危因素,,,,,,既往卒中 /TIA患者,急性卒中,P<0.0001,P=0.0009,P<

30、;0.0001,P<0.0001,P<0.0001,既往MI,Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002;324:71-86,發(fā)生事件患者數(shù),美國醫(yī)師健康研究（PHS)的糖尿病亞組分析顯示在一級(jí)預(yù)防中，阿司匹林（325mg)與安慰劑相比，使心肌梗死率從15%降低到4%。,,ATT糖尿病亞組分析顯示，用阿司匹林后心血管事件件顯著下降。,380例,12例,39例,137例,

31、每10000例,心血管事件,出血性卒中,缺血性卒中,心肌梗死,,,,,每10000例,每10000例,每10000例,阿司匹林對(duì)糖尿病患者潛在的抗動(dòng)脈硬化作用,阿司匹林對(duì)糖代謝的影響(多器官),,糖異生,活性氧簇,活性氧簇,研究表明,阿司匹林81-325毫克降低炎性標(biāo)記物水平,包括IL-6, IL-1b,基質(zhì)金屬蛋白酶 ,單核細(xì)胞趨化蛋白 -1,巨噬細(xì)胞集落刺激因子,CRP改善粥樣硬化血管內(nèi)皮功能減緩粥樣硬化(通過engender

32、ing resolvins)進(jìn)展,阿司匹林的抗糖尿病作用,阿司匹林的抗炎作用可有益于降低血糖水平COX抑制劑能提高血糖誘導(dǎo)的胰島素釋放,提高2型糖尿病患者的糖耐量,依賴脂肪酸激活的絲氨酸激酶IKKβ在組織炎癥中占有重要地位IKKβ的失活可以抑制骨骼肌中胰島素抵抗的發(fā)展,,高劑量阿司匹林可以抑制IKKβ,可以逆轉(zhuǎn)嚙齒動(dòng)物的高糖血癥、高胰島素血癥、高脂血癥在人類，高劑量阿司匹林（7g)可以使血糖降低25%，總膽固醇和CRP降低15

33、%，甘油三脂下降50%，胰島素清除率下降30%，體重?zé)o明顯變化,治療2型糖尿?。喊⑺酒チ诸愃幬锟赡苡行?來源：美國臨床內(nèi)分泌學(xué)會(huì)第13屆年會(huì)上波士頓糖尿病中心Silver報(bào)告使用藥物：雙水楊酯3.0g3周結(jié)果：9例糖尿病病人的空腹血糖減少9%（201mg/dl vs183mg/dl），甘油三酯降低12%（150mg/dl vs 133mg/dl），游離脂肪酸減少15%（0.73mEq/l vs 0.62mEq/l）,阿司匹林減可降低

34、胰島素抵抗，提高糖代謝和內(nèi)皮功能，降低心血管事件,,抑制血小板聚集增加NO生成保護(hù)LDL和纖維蛋白原不氧化清除自由基,通過中性粒細(xì)胞促進(jìn)血小板活化抑制通過抗炎保護(hù)內(nèi)皮功能減少與高血壓有關(guān)的慢性炎癥瀑布減少與胰島素抵抗有關(guān)的慢性炎癥瀑布減少與血脂障礙有關(guān)的炎癥狀態(tài),減少與CVD有關(guān)的促炎癥細(xì)胞因子和慢性炎癥狀態(tài)降低空腹血糖降低總膽固醇、LDL和甘油三酯降低CRP抑制IκB激酶β和減少肌肉中脂肪誘導(dǎo)的胰島素

35、抵抗,,ADA2004年正式發(fā)表關(guān)于小劑量阿司匹林作為糖尿病一級(jí)預(yù)防的建議；并進(jìn)一步鼓勵(lì)在具有大血管疾病證據(jù)（包括MI病史、血管搭橋、腦血管事件、TIA周圍血管疾病、跛行和心絞痛）患者的二級(jí)預(yù)防中使用阿司匹林。,,精確腸溶的拜阿司匹靈最大限度降低胃腸道副作用,100,mg 拜阿司匹靈 \天,100mg,200mg,300mg,400mg,500mg,血小板釋放反應(yīng)（%）,100mg,80,60,40,20,,阿司匹林（mg）,100m

36、g——抑制血小板功能的最佳劑量,100mg阿司匹林,可阻斷 92.6％患者的血小板聚集,50mg阿司匹林,25mg阿司匹林,僅阻斷 65.9％患者的血小板聚集,僅阻斷 51.8％患者的血小板聚集,,,1. 劉芳、李金、王新德。中國臨床神經(jīng)學(xué)。2004, 12(1): 26-28.2. Syrbe G, et al. Clin Appl Thomb He most. 2001, 3:209-213.3. Sobol AB, Wa