銅綠假單胞菌下呼

1、銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識,王競軍,,銅綠假單胞菌（Pseudomonasaeruginosa’P.aeruginosa’PA)是一種革蘭陰性桿菌，也是臨床，常見的非發(fā)酵菌，在自然界廣泛分布，可作為正常菌群在體皮膚表面分離到，還可污染醫(yī)療器械甚至消毒液，從而導(dǎo)致醫(yī)源性感染，是醫(yī)院獲得性感染重要的條件致病菌，具有易定植、易變異和多耐藥的特點(diǎn)。下呼吸道是醫(yī)院內(nèi)細(xì)菌感染最常見的發(fā)生部位，感染種類主要包括支氣管擴(kuò)張合并感染、慢性阻塞

2、性肺疾病（簡稱慢阻肺）合并感染和肺炎等，由多重耐藥PA(multidrugresistantPaeruginosa，MDR-PA)引起的下呼吸道感染病死率髙，治療困難，因此規(guī)范PA下呼吸道感染的診斷和治療具有特別重要的意義。,一、微生物學(xué)特點(diǎn),假單胞菌屬為需氧、有鞭毛、無芽孢及無莢膜的革蘭陰性桿菌和不動桿菌屬、黃桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌及洋蔥伯克霍爾德菌等共同構(gòu)成非發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌，是常見的條件致病菌，尤其是醫(yī)院感染的主要病原之一。&

3、#160;PA是假單胞菌的代表菌株，占所有假單胞菌感染的70%以上。PA呈球桿狀或長絲狀，寬約0.5-1.0μm，長約1.5~3.0μm，一端有單鞭毛，無芽孢，成雙或短鏈排列。PA能產(chǎn)生多種色素，如綠膿素和熒光素等，專性需氧，部分菌株能在兼性厭氧條件下生長。,二、流行病學(xué),(一)流行狀況近年來，PA感染的流行病學(xué)特點(diǎn)突出地表現(xiàn)在兩個方面，一是院內(nèi)感染，尤其是肺部感染的發(fā)病率不斷增加。國內(nèi)已有多項大型流行病學(xué)調(diào)查顯示我國PA感染的嚴(yán)

4、重性，其中最具代表性的“中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測”資料顯示，2012年綜合性教學(xué)醫(yī)院PA的分離率占所有分離菌的第5位，2005—2012年P(guān)A的分離率分別占革蘭陰性菌的6%，14.1.%、16.9%、16.4%、15.8%、14.8%、14.2%和14.0%，居第2~5位《3b有13家教學(xué)醫(yī)院參與的中國醫(yī)院院內(nèi)獲得性細(xì)菌耐藥性分析（CARES)結(jié)果示，2009年和2011年P(guān)A在所有分離細(xì)菌中也是居第4位，分離率分別為10.8%和

5、12.6%，且MDR-PA的比例高達(dá)12.7%。,,這一點(diǎn)在呼吸系統(tǒng)感染更為突出，美國疾病預(yù)防控制中心（CDC)的全國醫(yī)院感染研究數(shù)據(jù)顯示，PA肺炎的發(fā)生率在逐年升高，1975—2003年醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）中PA比例從9.6%上升至18.1%，幾乎翻了I倍。 —項大規(guī)模ICU感染病原學(xué)的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，PA是最常見的革蘭陰性需氧菌，占23%(8244/35790)，也是最常見的從呼吸道分離出的細(xì)菌(31.6%)。

6、美國一項關(guān)于呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP)的回顧性研究結(jié)果顯示，PA分離率達(dá)9.3%e即便得到有效的治療，PA導(dǎo)致的感染總病死率仍高達(dá)42.1%~87.0%，直接病死率為32.0%~42.8%。,,2005年胡必杰等報道562例HAP中PA的分離率為18.6%，列第I位；我國近期進(jìn)行的13家大型教學(xué)醫(yī)院HAP的臨床調(diào)查結(jié)果顯示，PA的分離率為20.9%，居第2位。2011年CARES研究也證實(shí)HAP中PA的分離率為11.9%，居第2位。,,

7、二是PA的耐藥率居高不下，全球細(xì)菌耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)（SENTRY)顯示，PA在HAP致病原中居前幾位，同時對常用抗菌藥物的耐藥率逐年升髙。中國CHlNET2005-2012年連續(xù)監(jiān)測資料顯示，PA對常用抗菌藥物的耐藥率保持在較高水平，但略呈下降趨勢。如亞胺培南的年度耐藥率分別為31.0%、42.8%、35.8%、30.5%、30.5%、8%、29.1%和29.1%，對美羅培南的年度耐藥率分別為32.0%、34.1%，28.5%，24.5%

8、，25.2%、25.8%，25.0%和27.1%，但其中全耐藥(PDR)菌株數(shù)量顯著增多，在2011年和2012年分別達(dá)到I.8%和1.5%。,,2011年CARES研究也證實(shí)PA對亞胺培南和美羅培南的耐藥率達(dá)29.3%和22.1%，這一點(diǎn)在呼吸系統(tǒng)感染中更為突出，我國HAP臨床調(diào)查結(jié)果顯示，PA對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別高達(dá)70.7%和48.8%，遠(yuǎn)高于CHINET監(jiān)測中各種標(biāo)本分離菌中PA對碳青霉烯類的耐藥率。 P

9、A對于其他具有抗假單胞菌活性的藥物敏感度也不容樂觀，2012年的中國CHINET資料顯示PA對阿米卡星、頭孢哌酮-舒巴坦、頭孢他啶、環(huán)丙沙星和哌拉西林-他唑巴坦的耐藥率分別為13.5%、19.8%、19.6%，17.9%和17.5%。 PA導(dǎo)致的社區(qū)獲得性肺炎（CAP)非常少見，在美國CAP中PA的分離率僅有0.9%~I.9%，中國的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果類似，只有1.0%。,,項包括127項研究、涉及33148例患者的薈萃分析結(jié)

10、果提示，由PA引起的CAP患者只有18例，但是總病死率高達(dá)61.1%(11/18)。說明需要人住ICU、有結(jié)構(gòu)性肺病變的CAP中PA也是不可忽視的致病原。 結(jié)構(gòu)性肺病變?nèi)缰夤軘U(kuò)張癥、慢阻肺、肺囊性纖維化患者是PA感染的高發(fā)人群，研究結(jié)果顯示，3%~20%的穩(wěn)定期慢阻肺患者下呼吸道痰標(biāo)本和經(jīng)支氣管鏡吸引標(biāo)本的PA培養(yǎng)陽性，而且定植的頻率隨著氣流阻塞的加重而增加；采用經(jīng)支氣管鏡保護(hù)性毛刷采集的標(biāo)本，在避免了呼吸道污染的情況下，

11、仍有3%~10%的慢阻肺急性加重患者的下呼吸道標(biāo)本中可分離到PA。,(二)耐藥機(jī)制,定義：一般認(rèn)為多重耐藥（MDR)是指細(xì)菌對于常見抗菌藥物（包括頭孢菌素類、碳青霉烯類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑、氟喹諾酮類和氨基糖苷類）中3類或3類以上的藥物耐藥，廣泛耐藥(XDR)是指細(xì)菌僅對I~2種抗菌藥物敏感（通常指黏菌素和替加環(huán)素），而PDR則是指對目前所有臨床應(yīng)用的有代表性的各類抗菌藥物均耐藥的菌株。,,PA是臨床最常見的MDR和PDR致病菌

12、之其耐藥機(jī)制涉及多個方面： (1)產(chǎn)生滅活酶：PA可產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶、氨基糖苷類修飾酶、氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶等，其中β-內(nèi)酰胺酶是耐藥的主要機(jī)制，具有重要的臨床價值，主要包括C類頭孢菌素酶(AmpC)、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL)、金屬酶（MBL)和肺炎克雷伯菌產(chǎn)的碳青霉烯酶（KPC)等。,,(2)膜通透性下降：①主動外排系統(tǒng)過度表達(dá)：PA細(xì)胞膜上的許多蛋白具有將抗菌藥物主動外排到細(xì)胞外的作用，并與細(xì)胞外膜的低通透性共同對耐藥

13、起協(xié)同作用，在致PA多重耐藥中發(fā)揮越來越重要的作用。在PA細(xì)胞膜上常見的7種外排系統(tǒng)包括MexAB-oprM、MexXY-oprM、MexCD-oprJ、MexEF-oprN，MexJk-oprM，MexGHI-opmD和MexVW-oprM等。外排系統(tǒng)能有效清除除多黏菌素外的所有抗菌藥物，從而導(dǎo)致MDR。②膜孔蛋白丟失或表達(dá)下降：中國碳青霉烯耐藥PA的主要耐藥機(jī)制是外膜孔蛋白0PrD2缺失及表達(dá)量下降，導(dǎo)致藥物難以進(jìn)人細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)。,,

14、（3）靶位改變：①拓?fù)洚悩?gòu)酶突變：氟喹諾酮類抗菌藥物的作用靶位是細(xì)菌DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶 II和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV。PA對喹諾酮類藥物耐藥主要是由于編碼兩類拓?fù)洚悩?gòu)酶的基因突變，導(dǎo)致酶結(jié)構(gòu)改變，使藥物不能與酶-DNA復(fù)合物穩(wěn)定結(jié)合而失去抗菌效力。②16s核糖體RNA甲基酶是氨基糖苷類抗菌藥物耐藥的原因之一。,,（4）細(xì)菌生物被膜（bacterialbiofilm)形成：生物被膜是指細(xì)菌附著于惰性物體表面后，繁殖并分泌一些多糖基質(zhì)和纖維

15、蛋白等復(fù)合物，將細(xì)菌粘連包裹其中而形成的膜樣物。細(xì)菌能夠通過生物被膜的形式生存，逃避機(jī)體免疫和抗菌藥物的殺傷作用。 密度感知系統(tǒng)（quorumsensing，QS)的細(xì)胞溝通機(jī)制在革蘭陰性桿菌，特別是PA的生物被膜形成中發(fā)揮重要作用。目前巳經(jīng)知道PA的QS效應(yīng)機(jī)制主要通過2個信號系統(tǒng)（LasI-LasR和RhII-RhIR)構(gòu)成的級聯(lián)反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)調(diào)控。,,生物被膜相關(guān)感染包括生物醫(yī)學(xué)材料相關(guān)感染（如導(dǎo)管插管相關(guān)感染等）和細(xì)菌生

16、物被膜?。ㄈ鐝浡苑杭?xì)支氣管炎等），常呈慢性過程，反復(fù)發(fā)作，難以治愈《目前比較認(rèn)可的是14元環(huán)和15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，雖然其自身沒有對抗PA的作用，但能抑制生物被膜的形成，同時具有調(diào)節(jié)免疫及增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬作用，其中紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素和羅紅霉素均可有效抑制生物被膜的形成，可與抗PA藥物聯(lián)合應(yīng)用治療PA生物被膜相關(guān)感染。16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如麥迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素等對生物被膜形成無效。除14元環(huán)、15元環(huán)大環(huán)

17、內(nèi)酯類外，喹諾酮類也有一定的抑制細(xì)菌生物被膜形成的作用。,,(5)其他耐藥機(jī)制：整合子（integron)是存在于細(xì)菌質(zhì)粒、染色體或轉(zhuǎn)座子上的一種基因捕獲和表達(dá)的遺傳單位，可以通過接合、轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)座等方法在細(xì)菌間轉(zhuǎn)移，成為細(xì)菌MDR迅速發(fā)展的重要原因，這種情況在革蘭陰性菌尤其是PA中更為顯著。近些年對于整合子的研究日趨增多，整合子檢出率呈逐年上升趨勢，由2006年的37.5%上升至2008年的52.4%。值得注意的是，2012年C

18、HINET細(xì)菌耐藥性檢測結(jié)果顯示，PA對碳青霉烯類的耐藥率巳經(jīng)高于青霉素類和頭孢菌素類抗生素，其機(jī)制尚需要進(jìn)一步探討，應(yīng)引起臨床醫(yī)生的高度重視。,三、珍斷,,,由于PA在呼吸道的定植極為常見，目前臨床上對PA所致下呼吸道感染的最大困惑是診斷問題，即痰或者經(jīng)氣管吸引標(biāo)本分離到的PA應(yīng)該如何區(qū)別是定植菌還是感染菌？區(qū)別定植與感染對于抗菌藥物的合理使用非常重要，否則極易導(dǎo)致治療不足或治療過度，但這恰恰是呼吸道感染臨床迄今仍難以解決的問題。,(

19、一)PA感染的危險因素,PA下呼吸道感染患者多有危險因素，常見的包括： （1）皮膚黏膜屏障發(fā)生破壞，如氣管插管、機(jī)械通氣、嚴(yán)重?zé)齻?、留置中心靜脈導(dǎo)管或胃管；（2）免疫功能低下，如中性粒細(xì)胞缺乏、實(shí)體腫瘤放化療、糖皮質(zhì)激素治療及獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)；（3）慢性結(jié)構(gòu)性肺病，如支氣管擴(kuò)張癥、慢阻肺、肺囊性纖維化； （4）長期住院，尤其是長期住ICU；（5）曾經(jīng)長期使用第三代頭孢菌素、碳青霉烯類或者含酶抑制劑青霉

20、素等抗菌藥物，致菌群失調(diào)。當(dāng)患者存在這些危險因素時，如再與已感染PA的患者處于同一病房，或工作人員疏于環(huán)境和手部清潔，或不合理使用抗菌藥物等，則發(fā)生PA，甚至MDR-PA下呼吸道感染的機(jī)會更多。,,在呼吸系統(tǒng)疾病中，慢阻肺是最常見的容易發(fā)生PA感染的基礎(chǔ)疾病之一，尤其是進(jìn)展期以及因病情加重需要住ICU和機(jī)械通氣的患者s當(dāng)慢阻肺急性加重患者出現(xiàn)以下4項中的2項時應(yīng)考慮PA感染的可能： （1）近期住院史；（2）有經(jīng)常（>

21、4個療程/年）或近期（近3個月內(nèi)）抗菌藥物應(yīng)用史；（3）病情嚴(yán)重（FEV110mg/d)。,(二.)PA感染的臨床表現(xiàn),,,PA為條件致病菌，常在患者體內(nèi)或者醫(yī)院環(huán)境中寄植，感染多繼發(fā)于免疫功能低下的患者。因此，當(dāng)這些患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳黃色或黃綠色膿性痰、痰液黏稠且伴有氣急等呼吸道癥狀時，應(yīng)考慮PA感染的可能；尤其是原有肺部慢性疾病的患者，平時常伴慢性咳嗽、咳痰，當(dāng)出現(xiàn)黃綠色膿痰、呼吸困難加重及肺功能進(jìn)行性減退時，應(yīng)考慮PA感染的

22、可能。HAP患者，尤其是VAP患者PA是最常見的致病菌之一，這與氣管插管或者切開建立人工氣道后PA能夠直接侵人下呼吸道，引起吸人性感染有關(guān)。PA下呼吸道感染的影像學(xué)無特異性，可表現(xiàn)為彌漫性支氣管肺炎，伴有小結(jié)節(jié)和小的透亮區(qū)“微膿腫”(其病理改變基礎(chǔ)類似體表感染，為特征性壞疽性深膿皰，周圍有紅斑環(huán)繞）,,PA菌血癥多繼發(fā)于大面積燒傷、靜脈導(dǎo)管、心瓣膜置換術(shù)及各種嚴(yán)重慢性疾病等的過程中，病死率高，可有高熱，常伴休克、急性呼吸窘迫綜合征(AR

23、DS)或彌散性血管內(nèi)凝血（DIC)等。在嚴(yán)重全身感染時炎癥標(biāo)志物，如內(nèi)毒素和降鈣素原（PCT)可以出現(xiàn)升高。,,PA下呼吸道感染可以分為I種類型： （1）慢性氣道疾病合并PA感染； (2)吸人性肺炎（社區(qū)獲得性或醫(yī)院獲得性）（3）血源性PA肺炎。值得注意的是，在臨床懷疑PA下呼吸道感染引起的體溫升高時，需排除其他感染如鼻竇炎、尿路感染或?qū)Ч芟嚓P(guān)感染等導(dǎo)致的發(fā)熱。,(三)如何區(qū)別定植與感染,,,PA-HAP很少血培養(yǎng)陽

24、性，所以難以通過血培養(yǎng)確定病原學(xué)診斷，判斷感染與否的證據(jù)主要來自呼吸道標(biāo)本，而PA在結(jié)構(gòu)性肺病變患者呼吸道存在較高的定植率，因此，臨床上面臨的一個難題是如何區(qū)別培養(yǎng)陽性的PA是定植還是感染。從氣管插管后氣道內(nèi)分泌物中能夠在很長時間內(nèi)持續(xù)培養(yǎng)出PA，但可以沒有癥狀、體征和相應(yīng)的肺部影像學(xué)表現(xiàn)，即使是膿性痰或者氣管內(nèi)分泌物PA培養(yǎng)陽性亦不能診斷VAP。文獻(xiàn)報道，4%~15%的慢阻肺患者痰中能夠分離到PA。,,廣譜抗菌藥物的使用能增加ICU患

25、者氣道中PA的定植，這是由于PA能增加黏液的分泌，破壞纖毛的活力，引起上皮結(jié)構(gòu)受損，影響肺的清除能力。但與血培養(yǎng)中分離的PA相比，氣道寄植的PA雖然毒力較弱，但耐藥性更強(qiáng)，更易產(chǎn)生生物被膜。即使經(jīng)過有效地抗菌藥物治療，PA仍可從VAP發(fā)生后8d的下呼吸道分離到。 因此，呼吸道分泌物，包括痰、咽拭子、氣管吸引標(biāo)本、保護(hù)性毛刷采集的標(biāo)本及BALF等PA培養(yǎng)陽性，必須慎重評估其臨床意義。,,就目前的認(rèn)知水平，可從以下幾個方面著手解決

26、PA定植與感染的鑒別診斷問題。 首先，臨床醫(yī)師采集呼吸道標(biāo)本時，應(yīng)嚴(yán)格掌握痰標(biāo)本的正確留取方法，如對患者進(jìn)行充分培訓(xùn)，留取深部咳出的痰液，并盡量避免上呼吸道分泌物的污染；氣管吸引標(biāo)本、保護(hù)性毛刷標(biāo)本和BALF標(biāo)本要比痰標(biāo)本更可靠、更有價值，應(yīng)盡可能采用，以提高呼吸道分泌物標(biāo)本的質(zhì)量。臨床微生物實(shí)驗(yàn)室要嚴(yán)格把握痰標(biāo)本的質(zhì)量，痰標(biāo)本接種前應(yīng)進(jìn)行革蘭染色鏡檢，判斷痰標(biāo)本是否合格，同時注意有無白細(xì)胞吞噬或伴行現(xiàn)象及細(xì)菌的染色和形態(tài)

27、。痰培養(yǎng)應(yīng)盡量采用定量培養(yǎng)，至少應(yīng)做半定量培養(yǎng)。呼吸道標(biāo)本的半定量、定量細(xì)菌培養(yǎng)能夠?yàn)榕R床提供有幫助的參考價值。,,細(xì)菌定量培養(yǎng)結(jié)果氣管內(nèi)吸引物(PA≥105CFU/ml)、BALF（PA≥104CFU/ml)、防污染保護(hù)性氣管鏡毛刷采集的標(biāo)本（PA≥104CFU/ml）達(dá)到上述閾值時，有更大的參考意義。當(dāng)呼吸道標(biāo)本PA培養(yǎng)陽性時，應(yīng)結(jié)合臨床情況進(jìn)行仔細(xì)分析。首先患者是否存在肺部感染的臨床與實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)，是否有PA感染的危險因素，如果患者

28、一般情況良好，又沒有危險因素，PA培養(yǎng)陽性多考慮為污染或定植，可以觀察，暫不做抗感染處理，更多地采取感染控制措施。,,但如果患者存在高危因素或已有下呼吸道感染的臨床表現(xiàn)，應(yīng)高度警惕PA感染的可能，再充分參考其他臨床指標(biāo)如痰涂片鏡檢和定量、半定量培養(yǎng)結(jié)果，C反應(yīng)蛋白和降鈣素原等綜合判斷。 患者在出現(xiàn)下呼吸道感染時第一次呼吸道標(biāo)本PA培養(yǎng)陽性的臨床意義較大，應(yīng)結(jié)合臨床危險因素進(jìn)行分析是否為感染致病菌；而在初始治療采用不針對非發(fā)酵

29、菌的抗菌藥物治療過程中，治療有效又反復(fù)培養(yǎng)出PA，則應(yīng)考慮為抗菌藥物篩選的結(jié)果。,,臨床另一困難之處是在那些具有PA感染危險因素的患者，呼吸道分泌物PA與其他病原體同時培養(yǎng)陽性時責(zé)任菌的判斷，需要謹(jǐn)慎確定。未經(jīng)治療患者如果與常見對抗菌藥物敏感的致病菌如肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬細(xì)菌等同時培養(yǎng)陽性，則PA為定植菌的可能性大；如果與MDR菌如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)、鮑曼不動桿菌等同時培養(yǎng)陽性，前者又占優(yōu)勢，則需要分析各自定量和

30、半定量培養(yǎng)結(jié)果，如果PA為低濃度培養(yǎng)陽性則定植菌的可能性大。,,總之，與其他非發(fā)酵菌相同，在痰標(biāo)本中分離出PA的臨床意義即使想盡辦法仍很難正確評價。本共識建議臨床與微生物專家互通信息，共同協(xié)作解決這一問題，但最終判定責(zé)任歸于臨床而非微生物科。,,有無感染的臨床表現(xiàn)最為重要，即使是合格痰標(biāo)本分離到多量單-PA，但臨床并不存在任何下呼吸道感染的表現(xiàn)，也無需針對PA治療。如果同時分離到其他細(xì)菌，又有下呼吸道感染的臨床表現(xiàn)，則需要區(qū)別何種是真正

31、的致病原或?yàn)榛旌细腥?。?dāng)針對單一PA治療后療效滿意時較易確定是PA感染，但當(dāng)療效不滿意時也難以完全否定，因?yàn)樯杏袆┝?、療程、?lián)合用藥與否、是否有混合感染（特別是厭氧菌）等許多問題的干擾，也可能在治療過程中產(chǎn)生急性耐藥（以單藥治療最為常見）。,,因此，在呼吸道標(biāo)本分離到PA的患者是否需要抗菌藥物治療應(yīng)當(dāng)參考以下幾點(diǎn)：（1）有與下呼吸道感染相符合的臨床癥狀、體征和影像學(xué)上出現(xiàn)新的、或持續(xù)的、或加重的肺部滲出、浸潤、實(shí)變； （

32、2）宿主因素，如基礎(chǔ)疾病、免疫狀態(tài)、先期抗菌藥物治療、其他與發(fā)病相關(guān)的危險因素如機(jī)械通氣與否及時間等；（3）正在接受非抗PA抗菌藥物治療的患者如果病情一度好轉(zhuǎn)，復(fù)又加重，在時間上與PA的出現(xiàn)相符合，并排除其他因素引起的病情加重； （4）從標(biāo)本采集方法、標(biāo)本質(zhì)量、細(xì)菌濃度（定量或半定量培養(yǎng)）、涂片所見等，綜合評價陽性培養(yǎng)結(jié)果的臨床意義，如痰培養(yǎng)多次提示PA優(yōu)勢生長則具有較大的臨床意義。 一旦決定針對PA進(jìn)行治療后

33、，應(yīng)在72h內(nèi)評價療效，判定是否繼續(xù)原治療方案。,四、治療,,,由于細(xì)菌耐藥性的不斷增加，臨床上對PA下呼吸道感染的治療面臨越來越多的困難。常應(yīng)用于PA感染治療的藥物包括抗假單胞菌青霉素和頭孢菌素、氨曲南、氨基糖苷類、氟喹諾酮類及碳青霉烯類等，特別是碳青霉烯類敏感度均有所降低。 近年來在大型綜合醫(yī)院內(nèi)由于PA對碳青霉烯類耐藥性迅速增加，且同時對其他多種抗菌藥物耐藥，導(dǎo)致XDR甚至PDR菌株不斷增多，使可應(yīng)用的敏感藥物非常有限

34、，治療困難。,(一）PA下呼吸道感染的治療原則,PA下呼吸道感染的治療應(yīng)該遵循以下原則：(1)選擇有抗PA活性的抗菌藥物，通常需要聯(lián)合治療（2）根據(jù)藥代動力學(xué)（PK)/藥效學(xué)(PD)理論選擇正確的給藥劑量和用藥方式；（3）充分的療程；（4）消除危險因素；（5）重視抗感染外的綜合治療。,(二)具有抗PA活性的抗菌藥物（表I),抗PA青霉素類及其與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑：包括替卡西林、羧芐西林、哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、哌

35、拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸，其中最具代表性的藥物是哌拉西林/他唑巴坦。 2012年CHINET細(xì)菌耐藥性檢測結(jié)果顯示，PA對哌拉西林/他唑巴坦的敏感度為68.4%，高于單藥哌拉西林(62.6%)，而替卡西林/克拉維酸的敏感度僅為19.7%。即使在HAP中PA對哌拉西林/他唑巴坦的敏感度同樣可達(dá)78.0%(而單藥哌拉西林為67.1%)，顯示了良好的抗PA活性，是治療PA感染的基礎(chǔ)用藥之一。,,抗PA頭孢菌素類及其與β

36、-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑：2012年CHINET細(xì)菌耐藥性檢測結(jié)果顯示，PA對頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟、頭孢哌酮/舒巴坦的敏感度分別為74.0%，49.6%、71.7%和62.5%。,抗假單胞菌碳青霉烯類：,包括美羅培南、亞胺培南；帕尼培南和比阿培南。2012年CHINET各種標(biāo)本分離細(xì)菌耐藥性檢測結(jié)果顯示，PA對亞胺培南、美羅培南的敏感度分別為66.6%和67.7%，但在教學(xué)醫(yī)院HAP患者痰中分離到的PA對這兩種藥物的敏感度只有3

37、0%左右。 對PA引起的嚴(yán)重感染，美羅培南的常用劑量為Ig，1次/6~8h，最好能使用靜脈泵給藥，每次靜脈滴注時間持續(xù)3h。亞胺培南的常用劑量為Ig,1次/6~8h，使用靜脈泵給藥，每次持續(xù)2h。其他如帕尼培南，常用劑量為0.5g，1次/6~8h，或Ig，1次/12h；比阿培南的常用劑量為0.3g，1次/6h，或6g，1次/12h。,,需要注意的是，厄他培南對PA無抗菌活性。國內(nèi)目前還有法羅培南供應(yīng)，屬青霉烯類而非碳青霉烯類

38、，但為口服制劑，很少用于PA感染的治療。,,噻肟單酰胺菌素類：2012年CHINET細(xì)菌耐藥性檢測結(jié)果顯示，PA對氨曲南的敏感度為49.9，可試用于對青霉素及頭孢菌素過敏者以及產(chǎn)金屬酶的革蘭陰性菌感染者，但氨曲南一般不單獨(dú)用于抗PA感染，應(yīng)聯(lián)合其他抗PA的有效藥物，可以發(fā)揮協(xié)同作用。,,抗PA喹諾酮類：此類藥物中環(huán)丙沙星和左氧沙星都具有較強(qiáng)的抗PA活性，但環(huán)丙沙星的抗PA活性更強(qiáng)，MIC值為0.5mg/L，低于左氧沙星（I.0mg/L)

39、；左氧沙星的抗菌活性與環(huán)丙沙星相仿，其口服吸收率高，肺組織濃度高，但左氧沙星通常不用于PA的肺外感染。,,2012年CHINET細(xì)菌耐藥性檢測結(jié)果顯示，PA對環(huán)丙沙星和左氧沙星的敏感度分別為75.2%和72.5%。此類藥物為濃度依賴性抗生素，半衰期較長者多主張1次/d給藥，如左氧沙星0.5~0.75g，靜脈滴注，1次/d；歐洲建議重癥感染可用到0.5g，靜脈滴注，1次/12h。環(huán)丙沙星由于半衰期較短，同時日劑量單次給藥會明顯增加不良反應(yīng)

40、，故依然采用日劑量分次給藥。,,氨基糖苷類：常用的有阿米卡星、慶大霉素和妥布霉素，應(yīng)用于臨床的還有異帕米星、奈替米星、依替米星，其中以阿米卡星的活性最強(qiáng)。 2012年CHINET細(xì)菌耐藥性檢測結(jié)果顯示，PA對阿米卡星和慶大霉素的敏感度分別為82.3%和71.3%。此類藥物通常不單獨(dú)應(yīng)用于肺部感染。根據(jù)PK/PD理論，此類藥物的藥效為濃度依賴性，且耳腎的毒性反應(yīng)并不依賴于血藥濃度，主張無論半衰期長短都將過去常用的2次/d或多次

41、給藥方法改為日劑量單次給藥。,,但國內(nèi)外的推薦劑量之間有差別，國內(nèi)通常推薦劑量阿米卡星為15mg·kg-1d-1靜脈滴注，1次/d；妥布霉素和慶大霉素為7mg·kg-1d-1，靜脈滴注，1次/d；我國常用的還有異帕米星、奈替米星和依替米星。阿米卡星歐洲推薦的劑量為15~20mg·kg-1d-1，ATS推薦的劑量為20mg·kg-1d-1，高于我國的推薦劑量，這值得引起我國臨床醫(yī)生的注意，提示我國在

42、臨床實(shí)踐中可能存在治療劑量不足的情況； 另外，歐美推薦的劑量是否適合我國人群，其安全性尚需要我國高等級循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來支持。為減少不良反應(yīng)的發(fā)生，此類藥物建議療程通常不超過I周。,,多黏菌素：包括多黏菌素B、多黏菌素E(colistin，黏菌素），主要應(yīng)用于XDR-PA菌株，或聯(lián)合治療應(yīng)用于PDR-PA菌株感染。2012年CHINET細(xì)菌耐藥性檢測結(jié)果顯示，PA對多黏菌素B的敏感度為99.0%，此類藥物的腎毒性明顯，劑量選擇必須

43、根據(jù)肌酐清除率調(diào)整臨床上主要應(yīng)用的是多黏菌素E。 該類藥物存在一定的異質(zhì)性耐藥，常需聯(lián)合應(yīng)用其他抗菌藥物，可與抗PA碳青霉烯類或氨基糖苷類、喹諾酮類、抗PA其他β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合使用。在一項VAP的對照研究中，靜脈滴注多黏菌素的臨床有效率達(dá)75%，與對照組亞胺培南的72%相似。,,磷霉素：磷霉素通過與細(xì)菌催化肽聚糖合成的磷酸烯醇轉(zhuǎn)移酶不可逆結(jié)合來抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成，從而起到殺菌作用。2012年CHINET細(xì)菌耐藥性檢測結(jié)果顯示，PA對

44、磷霉素的敏感度為53.6%。 磷霉素對包括PA在內(nèi)的多種致病菌均有較弱的抗菌活性，該藥消除半衰期T1/2P平均為5.7h。磷霉素鈉注射劑可與其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用，治療由敏感PA所致中、重癥感染，如血流感染、腹膜炎、呼吸道感染、泌尿系感染及骨髓炎等，但一般不單獨(dú)應(yīng)用。,(三)抗菌藥物的合理使用,抗菌藥物的選擇：對于分離菌為非MDR-PA的較輕癥下呼吸道感染患者，沒有明顯基礎(chǔ)疾病，可以采用上述畢有抗假單胞菌活性的抗菌藥物單藥治療

45、，通常采用抗PAβ-內(nèi)酰胺類抗生素，如酶抑制劑復(fù)合制劑（哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦）、頭孢菌素類（頭孢他啶、頭孢吡肟）和碳青霉烯類（美羅培南、亞胺培南），經(jīng)靜脈給藥，并給予充分的劑量。,,氟喹諾酮類和氨基糖苷類可在β-內(nèi)酰胺類過敏或其他原因不能使用時采用，或作為聯(lián)合治療用藥。對于分離菌為非MDR-PA但有基礎(chǔ)疾病或存在PA感染危險因素的下呼吸道感染患者，需要根據(jù)其具體情況決定。 通常輕癥患者也可以采用單藥治療，但應(yīng)

46、避免選擇近期內(nèi)患者曾經(jīng)使用過的藥物；而重癥患者常需要聯(lián)合治療。對耐藥PA感染患者的初始治療應(yīng)采用聯(lián)合治療。,,聯(lián)合治療：主要用于MDR-PA下呼吸道感染患者。體外抗菌研究結(jié)果顯示，某些聯(lián)合治療方案存在不同程度的協(xié)同作用，如青霉烯類（亞胺培南）聯(lián)合阿米卡星或異帕米星體外抗MDR-PA時4.0%呈現(xiàn)協(xié)同作用，46.0%呈現(xiàn)部分協(xié)同作用，臨床研究結(jié)果也證實(shí)多藥聯(lián)合治療可降低PA肺部感染患者的病死率。,,包含5個臨床研究的薈萃分析結(jié)果顯示，比較

47、單藥與多藥聯(lián)合治療PA感染的療效，聯(lián)合用藥組的病死率較單藥治療組低10%~20%。β-內(nèi)酰胺類抗生素與氨基糖苷類或氟喹諾酮類抗菌藥物聯(lián)合后均可提高對PA的抗菌活性，但氨基糖苷類對β-內(nèi)酰胺類抗生素的增效作用略強(qiáng)于氟喹諾酮類。,,所以，PA肺炎治療的國內(nèi)外指南（無論2007年的IDSA還是2005年ATS指南)均推薦聯(lián)合用藥，包括抗PAβ-內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類，或抗PAβ-內(nèi)酷胺類+抗PA喹諾酮類，或抗PA的喹諾酮類+氨基糖苷類；也可采用

48、雙β-內(nèi)酰胺類藥物治療，如哌拉西林/他唑巴坦+氨曲南。而對碳青霉烯類耐藥尤其是PDR-PA肺部感染，國外推薦在上述聯(lián)合的基礎(chǔ)上再加多黏菌素。 14元環(huán)與15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物與抗PA有效藥物聯(lián)合應(yīng)用對PA生物被膜相關(guān)感染具有協(xié)同作用。磷霉素與抗PA有效藥物聯(lián)合應(yīng)用對PA感染具有協(xié)同或相加作用。,,近年提出磷霉素與其他抗PA藥物聯(lián)合應(yīng)用時間差治療學(xué)的方案，系指提前Ih應(yīng)用磷霉素，可以提高合并用其他藥物對PA細(xì)胞壁的滲透性，增強(qiáng)

49、療效。磷霉素與氨基糖苷類藥物聯(lián)合應(yīng)用可以減輕后者的耳毒性和腎毒性。 PK/PD理論的應(yīng)用：抗PA的青霉素類和頭孢菌素類及其與酶抑制劑復(fù)合制劑均屬于時間依賴性抗生素，T>MIC%與臨床療效密切相關(guān)。這類藥物需日劑量分3~4次給藥，以延長藥物與PA的接觸時間，加強(qiáng)殺菌作用，提高臨床療效。,,抗PA碳青霉烯類屬于時間依賴性但抗菌后效應(yīng)持續(xù)時間較長的抗生素，可通過延長滴注時間提高對PA嚴(yán)重感染的療效，如美羅培南、亞胺培南和多尼培

50、南可緩慢持續(xù)靜脈輸注2~3h，目的是延長給藥間隔內(nèi)血藥濃度高于MIC的時間。 氨基糖苷類藥物是濃度依賴性抗生素，Cmax/MIC與細(xì)菌清除率和臨床有效率密切相關(guān)，同時腎小管上皮細(xì)胞與耳蝸毛細(xì)胞對較高濃度的氨基糖苷類攝取有“飽和”現(xiàn)象。國外大量文獻(xiàn)報道日劑量單次給藥可保證療效，減少耳、腎毒性，遏制細(xì)菌耐藥性，故臨床實(shí)施氨基糖苷類藥物日劑量單次給藥方案來控制感染性疾病。,,我國制定的“抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2004)”中也建

51、議氨基糖苷類藥物日劑量單次給藥，但鑒于我國生產(chǎn)的氨基糖苷類藥物藥品說明書尚未按照PK/PD特點(diǎn)來修正，臨床需要全面斟酌。抗PA的氟唆諾酮類藥物主要有環(huán)丙沙星和左氧沙星，均為濃度依賴性抗菌藥物，AUC/MIC與臨床有效率相關(guān)性最高。日劑量單次給藥可提高臨床療效，但其毒性具有濃度依賴性。目前左氧沙星因半衰期較長，薦日劑量單次給藥，但環(huán)丙沙星由于其半衰期較短，且單次給藥會明顯增加不良反應(yīng)，故依然采用日劑量分2~3次給藥的方案。,,多黏菌素

52、也表現(xiàn)出濃度依賴性的抗菌活性，但從藥效學(xué)角度為達(dá)到盡可能的抑制耐藥菌，每6~8h給藥I次最為理想.。而磷霉素是時間依賴性抗生素，臨床用藥應(yīng)日劑量分3~4次給藥，可發(fā)揮更佳療效。,,局部抗菌藥物的霧化治療：用于霧化吸入途徑的抗菌藥物主要是氨基糖苷類、多肽類和喹諾酮類，主要用于有結(jié)構(gòu)性肺病變的PA感染，如支氣管擴(kuò)張癥、慢阻肺、囊性肺纖維化和肺移植術(shù)后。抗菌藥物霧化吸人后局部肺內(nèi)藥物濃度高而血漿濃度低，通常建議局部抗菌藥物應(yīng)在全身應(yīng)用的基礎(chǔ)

53、上應(yīng)用，或作為靜脈治療的補(bǔ)充。霧化吸入的抗菌藥物主要有氨基糖苷類妥布霉素、阿米卡星、慶大霉素）和多肽類（黏菌素、多黏菌素B)，如多黏菌素B和妥布霉素霧化吸入作為靜脈治療的補(bǔ)充用于MDR-PA難治性肺炎的治療。,,頭孢他啶和氨曲南也用于局部霧化治療，但考慮有可能導(dǎo)致過敏反應(yīng)和支氣管痙攣，一般不建議β-內(nèi)酰胺類抗生素霧化吸入；近期也有吸人劑型的環(huán)丙沙星進(jìn)人臨床研究。通常使用的劑量，妥布霉素和慶大霉素200mg/次，2次/d；阿米卡星400m

54、g/次，2次/d；環(huán)丙沙星400mg/次，2次/d；通常療程為7~14d。以上霧化吸人劑型的抗菌藥物國外正在積極開發(fā)，但國內(nèi)尚待獲得批準(zhǔn)。,,療程：對于PA感染的臨床診斷不確定且臨床癥狀在3d內(nèi)穩(wěn)定者，推薦8d療程。如果分離的PA為MDR或PDR菌株，或者為重癥PA-HAP，則推薦10~14d療程，特殊情況下可以適當(dāng)延長。歐美指南中通常推薦2周療程值得注意的是，在有結(jié)構(gòu)性肺病變等慢性氣道疾病或長期機(jī)械通氣的患者中，可根據(jù)病情適當(dāng)延長療

55、程，但治療的目標(biāo)應(yīng)該是臨床表現(xiàn)好轉(zhuǎn)，而不應(yīng)將PA的清除作為停用抗菌藥物的指征。,(四)綜合治療,綜合治療包括氣道分泌物的引流和廓清，適當(dāng)?shù)拿庖咧委熂盃I養(yǎng)支持等，對PA下呼吸道感染的控制同樣非常重要。抑制生物被膜的形成也有助于慢性PA感染的治療。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素和羅紅霉素等自身沒有抗PA的作用，但都能抑制生物被膜的形成，同時可增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬作用，其中以阿奇霉素的作用最強(qiáng)。 但16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類

56、抗生素如麥迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素等則對生物被膜無效。氟喹諾酮類也有類似的抑制PA生物被膜形成的作用。但這些藥物的臨床療效究竟如何，其最適當(dāng)?shù)膭┝亢童煶淌嵌嗌?，長期使用的不良反應(yīng)如何以及對細(xì)菌耐藥的影響等，還需要進(jìn)一步的研究結(jié)果證實(shí)。,五、MDR-PA播散的控制措施,,,需要注意的是，如果僅僅是呼吸道分泌物PA分離培養(yǎng)陽性而沒有臨床癥狀和影像學(xué)依據(jù)，可以暫時不需要抗感染治療。機(jī)械通氣患者如果病情允許應(yīng)該盡早拔除氣管插管，必要時可以

57、用無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸?！矫?，臨床容易忽視的是預(yù)防，要控制PA下呼吸道感染%重要的措施是防止PA在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中暴發(fā)流行，如防止?jié)窕?、吸引器和家具、血壓袖帶的污染，注意醫(yī)療工作人員手部的清潔，對易感染患者行床邊隔離消毒、口腔清潔及醫(yī)療侵襲性操作時注意清潔等。,,同樣重要的是抗菌藥物的管理，包括： (1)縮短抗菌藥物療程；（2）限制或防止細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生：制定抗菌藥物治療指南，采用抗菌藥物輪換使用策略；在醫(yī)院中對某些抗菌藥物的使用加以