腦缺血神經(jīng)元損傷機(jī)制

1、腦缺血神經(jīng)元保護(hù)的研究進(jìn)展,瀘州醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科教研室李小剛,一 腦缺血生物化學(xué)研究,細(xì)胞內(nèi)外離子平衡失調(diào)興奮性氨基酸釋放增多氧自由基形成和脂質(zhì)過氧化細(xì)胞酸堿平衡失調(diào)－氧化氮變化血小板活化因子(PAF)增加細(xì)胞因子基因表達(dá)與凋亡,腦缺血神經(jīng)元損傷機(jī)制,,二 腦缺血半暗帶及時(shí)間窗,㈠腦缺血半暗帶概念（ischemic penumbra. IP ) 圍繞在梗死中心的周圍缺血性腦組織其電活動(dòng)中止，但保持正常的離子平衡和結(jié)構(gòu)的

2、完整，如再適當(dāng)增加rCBF，至少在急性階段突觸傳遞功能完全恢復(fù)。 其主要特征： ①位于嚴(yán)重缺血中心區(qū)周圍的低灌注區(qū) ②可逆性 ③處于動(dòng)態(tài)變化過程,,㈡缺血半暗帶概念的發(fā)展電生理半暗帶組織學(xué)半暗帶血流動(dòng)力學(xué)半暗帶代謝半暗帶藥理學(xué)半暗帶基因表達(dá)半暗帶急性缺血半暗帶慢性缺血半暗帶,㈢半暗帶治療時(shí)間窗,根據(jù)半暗帶概念的發(fā)展，存在有“多個(gè)治療時(shí)窗”初級(jí)與次級(jí)預(yù)防窗腦缺血超早期干預(yù)窗腦缺血恢復(fù)和修復(fù)治療窗神經(jīng)

3、元壞死時(shí)間窗神經(jīng)元凋亡時(shí)間窗不同藥物治療時(shí)間窗 因此“治療時(shí)窗”并非一成不變，而是一個(gè)動(dòng)態(tài)的、個(gè)體的、受多因素影響的過程。,三 腦缺血的治療,治療原則注重超早期缺血區(qū)的血液供應(yīng)重視腦保護(hù)的治療針對(duì)病因，防止復(fù)發(fā),㈠腦缺血超早期溶栓療法,1 超早期溶栓治療的依據(jù)及機(jī)理缺血性半暗帶的概念及發(fā)展腦梗死的自然再通情況 血栓溶解過程： 激活 降解

4、 纖維蛋白 纖溶酶原 纖溶酶 降解 血漿蛋白(包括 凝血因子Ⅴ.Ⅶ.Ⅷ),,,,,2 溶栓劑的種類及作用機(jī)理,⑴第一代溶栓劑鏈激酶尿激酶⑵第二代溶栓劑rt-PA(重組組織纖溶酶原激活物)recu-PA(重組單鏈尿激酶型纖溶酶原激活物)APSAC(乙

5、酰纖溶酶原-鏈激酶復(fù)合物)⑶第三代溶栓劑嵌合劑、單克隆抗體導(dǎo)向溶栓劑,,⑷蛇毒制劑去纖酶東菱克栓酶降纖酶⑸其它溶栓劑蚓激酶3 病例選擇⑴入選標(biāo)準(zhǔn)年齡<80歲無意識(shí)障礙,,CT無出血及梗死灶發(fā)病時(shí)間200/120mmHg,,⑶相對(duì)禁忌癥年齡>75歲近半年有腦梗死近3月有心肌梗塞、亞心炎、心包炎6月內(nèi)有手術(shù)、分娩、嚴(yán)重頭外傷等敗血癥性血管炎、糖尿病出血性視網(wǎng)膜炎 、肝腎功不全孕婦應(yīng)用抗

6、凝劑Bp>180/110mmHg,4 用藥時(shí)間,最佳時(shí)間<2h、－般<6h、進(jìn)展性卒中<12h、椎-基底A系卒中<72h5 給藥途徑靜脈溶栓動(dòng)脈溶栓超選擇動(dòng)脈溶栓6 并發(fā)癥⑴出血自然出血和溶栓出血溶栓出血的原因,,出血部位出血時(shí)間出血危險(xiǎn)因素再閉塞⑵再閉塞原因處理⑶再灌注損傷早期灌注利>害、后期灌注害>利再灌注損傷機(jī)制,㈡腦保護(hù)劑的使用,⑴離子通道劑的使用①

7、Na+通道拮抗劑機(jī)制：鈉通道下調(diào)降低能量耗竭減少胞內(nèi)鈉離子、減輕細(xì)胞水腫 抑制谷氨酸的釋放延遲缺氧除極增加細(xì)胞對(duì)缺血、缺氧的耐受性,,藥物：TTX苯妥英、卡馬西品、拉莫三嗪局郭麻醉藥(利多卡因)利魯唑(Riluzole)、 RP66055等②Ca2+通道拮抗劑 尼莫地平西比靈③作用于鈉通道的鈣通道調(diào)節(jié)劑,,二氫吡啶衍生物(Lifarizine)苯并噻唑衍生物(R56865、Lubeluzole)④K+通

8、道開放劑機(jī)制：超極化電位，降低膜興奮性減少能量消耗，完成Na+通道的下調(diào)減少谷氨酸釋放減少細(xì)胞凋亡擴(kuò)張血管，改善腦循環(huán),,藥物：硝煙酯(nicorndil)吡那地爾(pinacidil)利馬卡林(lemakalim)貝馬卡林(bimakalim)甘丙氨菌素(galanin)⑵興奮性氨基酸拮抗劑競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑(MK-801.Crestal.Mg2+鹽)甘氨酸受體拮抗劑(GV

9、150526),,⑶谷氨酸釋放抑制劑(Lubeluzole)⑷自由基清除劑和抗氧化劑超氧岐化劑糖皮質(zhì)激素甘露醇Vit-E、C⑸PAF受體拮抗劑(BN52021)⑹神經(jīng)節(jié)苷脂GM1細(xì)胞膜的重要成分參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和再生,,提高ATP酶的活性增加腦血流量降低谷氨酸的毒性作用⑺胞二磷膽堿穩(wěn)定細(xì)胞膜減少自由基⑻胰島素降低細(xì)胞對(duì)G的可利用度減輕乳酸中毒抑制興奮性氨基酸的毒性清除自由基降低TXA2，減少