生物技術(shù)制藥

1、生物技術(shù)制藥,中國醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)系生物制藥教研室張岐山 教授,,第一章 緒 論,一. 概 述,生物技術(shù)制藥概念： 采用現(xiàn)代生物技術(shù),借助某些微生 物、植物、動物生產(chǎn)醫(yī)藥品，叫 作生物技術(shù)制藥。 生物技術(shù)：基因工程、細(xì)胞工程、 酶工程、發(fā)酵工程、生化工程、蛋 白質(zhì)工程、抗體工程等。,現(xiàn)代生物技術(shù)的基礎(chǔ)學(xué)科和分支,分子生物學(xué)　　　　　　　　　　　　　醫(yī)藥生物技術(shù)微生物學(xué)　　　　　　

2、　　　　　　　　生物技術(shù)疫苗生物化學(xué)　　　　現(xiàn)代生物技術(shù)　　　　生物技術(shù)診斷遺傳學(xué)　　　　　　　　　　　　　　　農(nóng)業(yè)生物技術(shù)細(xì)胞生物學(xué)　　　　　　　　　　　　　家畜生物技術(shù)化學(xué)工程　　　　　　　　　　　　　　海洋生物技術(shù),,,,,,,,二、生物技術(shù)發(fā)展簡史,１傳統(tǒng)生物技術(shù)階段公元前6000年古代巴比倫人釀造啤酒公元前4000年埃及人發(fā)酵面包我國殷朝 制醬周朝 制醋特點:自然發(fā)酵、全憑經(jīng)驗,２近代生物技術(shù)階段1860年

3、荷蘭微生物學(xué)家安東.列文虎 發(fā)明顯微鏡發(fā)現(xiàn)了微生物。1865年法國科學(xué)家巴斯德證明了發(fā) 酵原理。1928年英國 Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素1940年英國弗洛里、錢恩分離出青 霉素,３現(xiàn)代生物技術(shù)　　1953年 Watson 、Crick提出DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)　　1973年 建立DNA重組技術(shù)　　1975年 建立單克隆抗體技術(shù)　　1978年 大腸桿菌表達(dá)出胰島素　　1988年 PCR方法　　1997年 英國克隆多

4、利羊,現(xiàn)代生物技術(shù)包括:⑴重組DNA技術(shù)⑵細(xì)胞和原生質(zhì)體融合技術(shù)⑶酶和細(xì)胞的固定化技術(shù)⑷植物脫毒和快速繁殖技術(shù)⑸動物和植物細(xì)胞的大量培養(yǎng)技術(shù)⑹動物胚胎工程技術(shù),⑺現(xiàn)代微生物發(fā)酵技術(shù)⑻現(xiàn)代生物反應(yīng)工程和分離工程技術(shù)⑼蛋白質(zhì)工程技術(shù)⑽海洋生物技術(shù),,,Mendel,奧地利原天主教神父,不能忘記的人,在1865年他根據(jù)豌豆七對不同性狀的雜交實驗,發(fā)現(xiàn)生殖細(xì)胞成熟中同對因子分離,異對因子自由組合兩條遺傳規(guī)律,即遺傳學(xué)分離規(guī)律和

5、自由組合規(guī)律.為遺傳學(xué)提供了數(shù)學(xué)基礎(chǔ),創(chuàng)立了孟德爾學(xué)派。,孟德爾碗豆雜交實驗,,不能忘記的人,T H Morgan（1866-1945） 美國遺傳學(xué)家,從1910年到30年代他在果蠅遺傳實驗中進(jìn)一步證實了孟德爾分離定律和自由組合定律。他的兩大重要發(fā)現(xiàn)：一是發(fā)現(xiàn)基因在染色體上，二是發(fā)現(xiàn)遺傳的基因鏈鎖和互換定律。建立了摩爾根基因?qū)W說。 他的格言：“實驗方法的本質(zhì)在于每一種見解和假說都必須通過實驗的檢驗，然后才被承認(rèn)其科學(xué)地位。

6、,摩爾根“果蠅的伴性實驗”,,不能忘記的人,J D Watson F H C Crick,1953年4月25日，英國《自然》雜志發(fā)表了沃森和克立克的文章“核酸的分子結(jié)構(gòu) — DNA的一個結(jié)構(gòu)模型”。標(biāo)志著DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的建立，從此，遺傳學(xué)和生物學(xué)的歷史從細(xì)胞階段進(jìn)入了分子階段。,,不能忘記的人,F Sanger W Gilbert,桑格（英國化學(xué)家）最早測定胰島素的氨

7、基酸順序獲得1958年諾貝爾化獎。22年后，他因測定了一種噬菌體的一級結(jié)構(gòu)獲1980年的諾貝爾化學(xué)獎。 吉爾伯特在DNA測序領(lǐng)域，因其卓越的工作獲得1980年諾貝爾化學(xué)獎。,,不能忘記的人,Paul Berg,,伯格（美國生物化學(xué)家）通過把兩個不同來源的DNA連結(jié)在一起并發(fā)揮其應(yīng)有的生物學(xué)功能，證明了完全可以在體外對基因進(jìn)行操作。他作為“重組DNA技術(shù)之父”于1980年獲諾貝爾化獎。,,不能忘記的人,Kary B Mul

8、lis,1985年穆利斯發(fā)明了高效復(fù)制DNA片段的聚和酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）技術(shù)，利用該技術(shù)可從極其微量的樣品中大量生產(chǎn)DNA分子，使基因工程獲得了革命性發(fā)展。,三、醫(yī)藥生物技術(shù)新進(jìn)展,醫(yī)藥生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化、商品化成高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)之一。高投入、高風(fēng)險、高利潤,利潤率達(dá)17.6%2000年全世界銷售額1490億美元。,1.基礎(chǔ)研究不斷深入 新基因的克隆和基因表達(dá)調(diào)控的研究全面展開。 以DNA、RNA和蛋白質(zhì)為軸心的分子生

9、物學(xué)理論和技術(shù)兩大體系已基本完成。 人類基因組計劃已完成。,1986年美國科學(xué)家達(dá)爾貝科提出的人類基因組計劃，1990年啟動該計劃。23對染色體30億對堿基，3.5萬個基因進(jìn)行測序。 美國承擔(dān)54%，英33%，日7%，法2.8%,德2.2%,中國1%。 1999年中國加入人類基因組計劃，投資3億元，負(fù)責(zé)測定3號染色體3000萬對堿基，2000年4月完成。,2.新產(chǎn)品不斷出現(xiàn) 20世紀(jì)80年代以來僅美

10、、日開發(fā)的生物新藥200多種。 如：干擾素、白細(xì)胞介素、粒細(xì)胞集落刺激因子、紅細(xì)胞生成素、纖溶酶原激活劑、胰島素、生長激素、乙肝疫苗等。,3.新試劑新技術(shù)不斷出現(xiàn),細(xì)胞移植用于:骨髓移植治療白血病、免疫缺陷、再障性貧血等。 基因治療有:致死性遺傳疾病、癌癥、愛滋病、心臟病等。 生物試劑開發(fā)單克隆抗體用于診斷和治療，熒光抗體法、DNA探針、PCR等檢測技術(shù)的建立。,4.新型生物反應(yīng)器和新型生物技術(shù)不

11、斷出現(xiàn),新型生物反應(yīng)器有:氣升式生物反應(yīng)器、流化床式生物反應(yīng)器、固定床式生物反應(yīng)器、袋式或膜式生物反應(yīng)器、中空纖維生物反應(yīng)器等。,四、我國的醫(yī)藥生物技術(shù),已上市的基因工程藥物和疫苗 1995年 白細(xì)胞介素-2 1996年 α1b-干擾素α2a-干擾素 α2b-干擾素 1997年 粒細(xì)胞集落因子 紅細(xì)胞生成素 1992年 乙型肝炎疫苗,五、醫(yī)藥生物技術(shù)發(fā)展展望,21世紀(jì)是醫(yī)藥生物技術(shù)快速發(fā)展,