眼外肌纖維化綜合征zx

1、先天性眼外肌纖維化綜合征,congenital fibrosis of extraocular muscles，CFEOMZhou Xiao,先天性眼外肌纖維化綜合征定義,先天性眼外肌纖維化綜合征(congenital fibrosis of extraocular muscles，CFEOM)，是一種雙眼或單眼全部眼外肌的先天性肌肉筋膜分化異常綜合征，幾乎所有眼外肌肉組織被纖維組織代替，屬眼外肌發(fā)育不全。散發(fā)CFEOM患者和家系在世

2、界各地均有報(bào)道，西方國(guó)家多為常染色體顯性遺傳，而中東國(guó)家則多為常染色體隱性遺傳，極少見(jiàn)。,,,,先天性眼外肌纖維化的特征為先天性非進(jìn)展性眼外肌麻痹,伴或不伴有上瞼下垂。該綜合征存在部分或全部動(dòng)眼神經(jīng)核與動(dòng)眼神經(jīng)及其支配的眼外肌(包括上直肌、內(nèi)直肌、下斜肌和提上瞼肌)的損害,并可同時(shí)伴有滑車(chē)神經(jīng)核與神經(jīng)及其支配的眼外肌(上斜肌)的損害,是一種先天性顱神經(jīng)異常支配性疾病。,,CFEOM在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中最早是于1840年被報(bào)道，1950年Bro

3、wn對(duì)此進(jìn)行了詳細(xì)描述,指出先天性、非進(jìn)展性眼肌麻痹并伴有眼球主動(dòng)收縮及被動(dòng)牽拉限制的斜視是由于原發(fā)性眼外肌或其筋膜組織纖維化樣改變引起，并曾被稱(chēng)為廣泛纖維化綜合征、先天性家族性靜止性眼肌麻痹、家族性肌肉筋膜異常、先天性遺傳性眼外肌麻痹等。,,可有突發(fā)的或進(jìn)行性的單側(cè)視力模糊或下降，視力下降程度不一，有些僅有輕度視力下降，有些則可降至眼前指數(shù)或光感；患者可訴有中心暗點(diǎn)或多個(gè)暗點(diǎn)；也可出現(xiàn)視物變形、閃光感？,活檢,動(dòng)眼神經(jīng)上支及其α運(yùn)動(dòng)神

4、經(jīng)元缺失，動(dòng)眼神經(jīng)上支支配的上直肌和提上瞼肌異常，并且在其它眼外肌也發(fā)現(xiàn)了內(nèi)核增加及中央線粒體聚集等病理改變，并有少量散在慢性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)？提示CFEOM眼外肌的改變并不只限于由動(dòng)眼神經(jīng)上支所支配的肌肉，CFEOM是由眼外肌的下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元發(fā)育異常而引起的。,,正常人內(nèi)直肌，400x可見(jiàn)粗細(xì)均勻的肌纖維.細(xì)胞核位于周邊,,CFEOM患者內(nèi)直肌，400x肌纖維粗細(xì)不均,間隙增大，肌纖維間充填有大量纖維結(jié)締組織,,正常人內(nèi)直肌，8000x

5、z帶條紋清晰，線粒體結(jié)構(gòu)正常,,CFEOM患者內(nèi)直肌，6000x肌纖維輪廓不清，線粒體聚集，不同程度空泡化，嵴斷裂，其中有纖維組織增生。,MRI,自腦干發(fā)出的動(dòng)眼神經(jīng)較細(xì)小,第IV和第Vl顱神經(jīng)也存在不同程度的異常,提上瞼肌和上直肌明顯發(fā)育不良，提示動(dòng)眼神經(jīng)上支先天缺如；其它眼外肌亦有形態(tài)異常，并伴有異常的內(nèi)部信號(hào)。有些病例可見(jiàn)明顯的椎管狹窄。,,右側(cè)動(dòng)眼神經(jīng)變細(xì),,動(dòng)眼神經(jīng)核團(tuán)變小,,滑車(chē)神經(jīng)變細(xì)/缺如（左/右）,,左側(cè)為正常對(duì)照

6、，右側(cè)為患者（提上瞼肌及上直肌細(xì)小菲薄，未見(jiàn)明顯分叉，下直肌與球壁緊密相貼）,,CFEOM患者中存在廣泛的顱神經(jīng)異常支配，導(dǎo)致異常眼球運(yùn)動(dòng)，如頜動(dòng)瞬目現(xiàn)象（1型患者雙眼均不能自主上轉(zhuǎn)或通過(guò)前庭眼反射上轉(zhuǎn),但接觸其牙齦或牙齒時(shí)右眼可上轉(zhuǎn)過(guò)中線）；或由動(dòng)眼神經(jīng)下支的分支支配外直肌，從而表現(xiàn)為向下注視時(shí)出現(xiàn)外斜視。研究發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)直徑較細(xì)小，而直肌的pulley結(jié)構(gòu)基本正常。以上均提示神經(jīng)病變?yōu)樵l(fā)性，而肌肉病變?yōu)槔^發(fā)。,,目前提出了四種與CF

7、EOM相關(guān)的遺傳位：FEOM1、FEOM2、FEOM3、FEOM4，根據(jù)遺傳位點(diǎn)結(jié)合臨床表型CFEOM可分為三型：CFEOM1、CFEOM2、CFEOM3。,,CFEOM1型 是經(jīng)典的、最常見(jiàn)的CFEOM，患者可有以下特征：先天性非進(jìn)展性雙側(cè)眼外肌麻痹及雙側(cè)上瞼下垂,雙眼原垂直眼位為下斜視，上轉(zhuǎn)不能過(guò)中線，原水平眼位可為正位、內(nèi)斜視或外斜視,為完全外顯的常染色體顯性遺傳。CFEOM1致病基因K1F21A位于12號(hào)染色體12p11.2-

8、q12區(qū)域的FEOM1位點(diǎn).,,CFEOM2型 在3個(gè)近親婚配的蘇丹阿拉伯家庭被確定，常表現(xiàn)為：先天性非進(jìn)展性雙側(cè)眼外肌麻痹及雙側(cè)上瞼下垂，雙眼原垂直眼位正位、輕度上斜視或下斜視，垂直方向眼球運(yùn)動(dòng)嚴(yán)重受限，雙眼的原水平眼位多為明顯外斜視，為常染色體隱性遺傳。CFEOM2的致病基因PHOX2A位于11號(hào)染色體11q13.2區(qū)域的FEOM2位點(diǎn)。,,CFEOM3型 在一個(gè)大的加拿大家系確定，臨床表現(xiàn)多樣，常表現(xiàn)為：先天性非進(jìn)展性雙側(cè)或單

9、側(cè)上瞼下垂，或眼瞼位置正常，上瞼運(yùn)動(dòng)亦可正常；原垂直眼位為一側(cè)或雙側(cè)下斜視、正位或上斜視，垂直方向眼球運(yùn)動(dòng)不同程度受限，部分患者向上注視可過(guò)中線，原水平眼位為正位、內(nèi)斜視或外斜視,水平眼球運(yùn)動(dòng)可以正常，或有程度不同的受限，為不完全外顯的常染色體顯性遺傳。遺傳位點(diǎn)位于16號(hào)染色體16q24-q24.3上5.6cM范圍內(nèi)的FEOM3位點(diǎn)及FEOM4位點(diǎn)，存在2和13號(hào)染色體的q的易位t(2;13)(q37.3;q12.11）,,CFEOM存

10、在表現(xiàn)型和遺傳型的異質(zhì)性(heterogeneity)表現(xiàn)型的異質(zhì)性是同一突變基因引起的表型的性質(zhì)和嚴(yán)重程度不同，是常染色體顯性遺傳性狀的常見(jiàn)特征。遺傳型的異質(zhì)性是指不同突變可引起相同的或相似的表型，因此導(dǎo)致不同類(lèi)型CFEOM表現(xiàn)型具有交疊區(qū)域，并且在同一CFEOM基因突變家系的患者中可有不同臨床表現(xiàn)。,,異質(zhì)性的存在為CFEOM的臨床診斷、分類(lèi)及發(fā)病機(jī)制的研究帶來(lái)了困難，因此僅憑臨床表型不能對(duì)各種不同類(lèi)型的CFEOM進(jìn)行區(qū)分，所以