急性冠脈綜合征的抗栓治療策略

1、急性冠脈綜合征的抗栓治療策略,北京安貞醫(yī)院　　周玉杰,急性冠狀動(dòng)脈綜合征定義(Acute Coronary Syndrome, ACS),冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂(rupture)或糜爛(erosion)，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征根據(jù)心電圖表現(xiàn)分為ST段抬高型（STE-ACS）和非ST段抬高型（NSTE-ACS）,ACS的分類,急性冠脈綜合征動(dòng)脈粥樣硬化疾病的“冰山一角”,,CVD: An inc

2、reasing problem,16.6 million people die every year from cardiovascular disease1CVD 1/3 of global deathsBy 2010, leading cause of death in developing countriesBy 2020, 25 million deaths worldwide,1WHOwww.who.int/whosis

3、/,急性冠狀動(dòng)脈綜合征的流行病學(xué),據(jù)流調(diào)資料顯示我國(guó)急性冠脈綜合征的年發(fā)病率為50/100,000人，而且這一數(shù)字正在逐年增加,N Engl J Med 2005;353:1124-34,在我國(guó)心臟疾病已超越惡性腫瘤成為首要死亡原因,我國(guó)冠心病年死亡率接近100/100,000人,N Engl J Med 2005;353:1124-34,Vulnerable Plaque “ Active Volcano”Thrombotic

4、effectACS,Calcified Plaque“ Dormant Volcano ”Hemodynamic effectStable Angina,Clinical Presentations of Coronary Disease,STE-MI和NSTE-ACS病理,Soft or ‘Vulnerable’Plaque Imaging by 64 slice MSCT,DRUG ELUTNG STENTS to

5、 eliminate the need for CABG operations ?,,Dante Pazzanese,,G,F,FIM Study: Vascular Healing 4-Year after SES Implantation (Pathological Findings),Courtesy of R. Virmani,Pt # 4 (Fast release),SEM showed > 95% endot

6、helized stent surface (F, G).Uncovered stent strut (F, arrow).,NSTE-ACS,NSTE-ACS,抗血小板治療１．阿司匹林　環(huán)氧化酶１（COX-1）抑制劑２．噻氯吡定類，包括氯吡格雷和抵克力得　二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗劑３．糖蛋白（GP）IIb/IIIa受體拮抗劑，包括阿昔單抗、依替巴肽和替洛非班,抗血小板治療的作用機(jī)制,JAMA. 2004;292:1875

7、-1882,2004年ACCP7推薦的抗血小板治療,JAMA. 2004;292:1875-1882,Aspirin History,First synthesized in pure form by Felix Hoffman of Friedr. Bayer & Co. in 1897.,(From the German acetylspirsaure + chemical suffix – in),Aspirin Hist

8、ory,Due to problems with the original Aspirin powder being counterfeited, it became the first pharmaceutical agent ever sold in pill form in early 1900’s.First pill in USA was 5 grains (~325 mg).,,阿司匹林,對(duì)于所有沒有明確阿司匹林過敏的 N

9、STE ACS患者，推薦立即口服阿司匹林300mg，隨后每日口服100mg阿司匹林過敏或胃腸道疾患不能耐受的患者，應(yīng)當(dāng)使用氯吡格雷,,,Metabolic Pathways ofArachadonic Acid,Membrane Phospholipids,,ARACHIDONIC ACID,,Prostaglandin H2,COX-1,,,Thromboxane A2? Platelet Aggregation Vasoco

10、nstriction,Prostacyclin? Platelet Aggregation Vasodilitation,Aspirin in the Treatment of ACS,Wallentin LC, et al. JACC 1991;18:1587-93.,,,,,,,,,,,,,,,0,3,6,9,12,Months,Probabilityof Death or MI,,Placebo,Aspirin 75 mg,

11、,Risk ratio 0.5295% CL 0.37-0.72,What is “Aspirin Resistance?”,Inability of ASA to prevent treated patients from having thrombotic events.,Patrono C. J Thromb Haemost 2003;1:1710-3,,Aspirin Resistant Patient Management,

12、Eliminate interfering substances (ibuprofen) Increase aspirin dose Use other anti-platelet medications such as clopidogrel to prevent recurrent ischemic events Educate patient on importance of compliance,Conclusions,A

13、SA use associated with 23% reduction in the odds of vascular eventsASA resistance 5-60%ASA resistance associated with increased risk of major adverse cardiovascular events,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,

14、70,80,Q波心梗和死亡發(fā)生率的降低（%）,5,30,90,距離治療開始的時(shí)間（天）,Lancet 1990;336:827–30,ASA=75毫克N=796,阿司匹林降低急性冠脈綜合征患者心梗和死亡的發(fā)生,氯吡格雷,對(duì)于所有沒有明確阿司匹林過敏的 NSTE ACS患者，推薦立即口服氯吡格雷300 mg，隨后75 mg/日 對(duì)于不能馬上進(jìn)行診斷性導(dǎo)管術(shù)或冠脈造影后不能在5天內(nèi)行CABG術(shù)的NSTE-ACS患者，推薦立即口服氯吡格雷

15、300 mg，隨后每日75 mg至9到12個(gè)月，同時(shí)合用阿司匹林 對(duì)于正在服用氯吡格雷并準(zhǔn)備接受CABG手術(shù)的患者，推薦術(shù)前５日停用氯吡格雷,抵克力得,抵克力得由于其粒細(xì)胞減少等并發(fā)癥多，臨床上已漸被氯吡格雷所替代抵克力得的適應(yīng)癥與氯吡格雷大致相同，首劑口服500mg，隨后250mg每日２次,,,,,GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑,對(duì)于中高危的NSTE-ACS患者，推薦早期應(yīng)用依替巴肽或替洛非班，同時(shí)合用阿司匹林和普通肝素,GPIIb/

16、IIIa受體拮抗劑臨床研究,,安慰劑較好,IIb/IIIa 較好,試驗(yàn),安慰劑,IIb/IIIa,N,0.1,1,10,,RESTORE,1.1%,0.9%,12,940,EPILOG,1.2%,0.9%,4891,RAPPORT,1.3%,1.0%,5374,CAPTURE,1.3%,1.0%,6639,EPIC,1.7%,1.5%,2099,1.3%,IMPACT I,1.0%,6789,1.2%,IMPACT II,0.9%,10

17、,799,ESPRIT,1.0%,0.8%,17,403,ISAR-2,1.1%,0.8%,17,804,ADMIRAL,1.2%,0.8%,18,104,EPISTENT,1.1%,0.8%,15,339,1.3%,CADILLAC,0.9%,20,186,OR & 95% CI,0.73 (0.55, 0.96)P=0.024,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,30 天死亡,,27% P=0.024,GP

18、IIb/IIIa受體拮抗劑在PCI中的應(yīng)用,,,,安慰劑更好,IIb/IIIa 拮抗劑更好,0,0.5,1,1.5,2,危險(xiǎn)比 & 95% CI,試驗(yàn)名稱,安慰劑,IIb/IIIa¯,N,EPIC,9.6%,6.6%,2,099,,,IMPACT-II,8.5%,7.0%,4,010,,,EPILOG,9.1%,4.0%,2,792,,,CAPTURE,9.0%,4.8%,1,265,,,6.3%,RESTORE,5.

19、1%,2,141,,,10.2%,EPISTENT,5.2%,2,399,,,0.62 (0.55, 0.71)p < 0.000000001,8.8%,匯總,5.6%,16,770,,,ESPRIT,2,064,,,10.2%,6.3%,30 天死亡/心梗,,38% (P <0.00000001),GPIIb/IIIa受體拮抗劑在PCI中的應(yīng)用,GPIIb/IIIa受體拮抗劑在ACS中的應(yīng)用,PRISM7.1%5.

20、8%*0.800.60-1.06PRISM-PLUS12.0%(*)8.7%0.700.50-0.98(? )13.6%*1.170.80-1.70PARAGON-A11.7%(l)10.3%0.870.58-1.29(h)12.3%1.060.72-1.55 PURSUIT15.7%(l)13.4%0.830.70-0.99(h)14.2%0.89

21、0.79-1.00PARAGON-B11.4%10.6%0.920.77-1.09 GUSTO-IV8.0%(24h)8.2%1.020.83-1.24(48h)9.1%1.150.94-1.39 Overall11.8%10.8%t0.910.85-0.98,O R,Placebo,IV Gp IIb/IIIa,95% CI,,Placebo Better,Gp IIb/II

22、Ia Better,,,,,,,,,,,0,1.0,2.0,,,,,,,,,,,,Study,P=.015,*Without heparin. ? With/without heparin. (l), Low dose; (h), High-dose. Boersma E, et al. Lancet. 2002;359:189-198.,,9% (P=0.015),30 天死亡/心梗,,9%,替洛非班的用法,起始30分鐘內(nèi)，靜

23、脈輸注0.4μg/kg/min，隨后0.1μg/kg/min維持至少48小時(shí)；應(yīng)與肝素聯(lián)用，維持APTT在正常的1.5-2.0倍或ACT在200-250秒；或與低分子肝素聯(lián)用嚴(yán)重腎功能不全（血清肌酐清除率<30ml）的患者應(yīng)用時(shí)劑量減少50%,替洛非班的不良反應(yīng)和禁忌癥,不良反應(yīng)　　出血和血小板減少禁忌癥對(duì)替洛非班過敏者活動(dòng)性內(nèi)出血患者顱內(nèi)出血史、顱內(nèi)腫瘤、動(dòng)靜脈畸形及動(dòng)脈瘤患者曾應(yīng)用替洛非班造成血小板減少的患者,N

24、STE-ACS,抗凝治療１．普通肝素２．低分子肝素３．選擇性間接抗Xa因子抑制劑：人工合成戊糖４．凝血酶直接抑制劑（Direct thrombin inhibitors, DTI）,凝血機(jī)制,Thromb Haemost 1999;82:165-74N Engl J Med 1997;337:688-98,凝血過程復(fù)雜，許多機(jī)制參與血栓的形成,IX,IXa,X,Xa,II (prothrombin),IIa (thrombin

25、),I (fibrinogen),Fibrin,Thrombus,VIIa,X,TFPI,,,,,,,,,組織因子,,,組織損傷,,TFPI,TFPI,vWF +VIII,,,XIIa,XIa,,,,,,,,XIII,,,Va,普通肝素Unfractionated Heparin (UFH),對(duì)于NSTE-ACS患者，推薦短期（48小時(shí)）普通肝素與抗血小板治療聯(lián)合應(yīng)用；普通肝素的初始劑量最好應(yīng)根據(jù)公斤體重調(diào)整,抗血小板與短期普通肝素聯(lián)

26、合治療降低２周內(nèi)NSTE-ACS患者的死亡和心梗率,Circulation 1994;89:81-88,普通肝素的用法,固定劑量：負(fù)荷量5000U靜注，隨后1000U/小時(shí)持續(xù)靜注，將aPTT維持于50到75秒或正常值的1.5-2.5倍（ACT 200-300秒）按體重調(diào)節(jié)：負(fù)荷量60-70U/kg（最大5000U ），隨后12-15U/kg/小時(shí)（最大1000U/小時(shí)），將aPTT維持于50到75秒或正常值的1.5-2.5倍 （AC

27、T 200-300秒）,低分子肝素Low-Molecular-Weight Heparin (LMWH),對(duì)于NSTE-ACS患者，推薦應(yīng)用低分子肝素替代普通肝素 對(duì)于已經(jīng)接受了低分子肝素抗凝的NSTE-ACS的患者，建議在PCI術(shù)中繼續(xù)應(yīng)用低分子肝素抗凝,低分子肝素與普通肝素,低分子肝素2:1 - 4:1長(zhǎng)固定高無需低小,抗 Xa:IIa 活性比值血漿半衰期清除率生物利用度需 APTT 監(jiān)測(cè)對(duì) PF4 的敏

28、感性對(duì)血小板抑制作用,普通肝素1:1短不固定低需要高大,低分子肝素的優(yōu)勢(shì),療效方面： 比小劑量肝素抗凝效果更好 可以預(yù)計(jì)的臨床效果 固定劑量 良好的藥代動(dòng)力學(xué)（半衰期長(zhǎng)，可每日一至兩次給藥） 抗因子 Xa作用較抗凝血酶 （IIa) 作用強(qiáng)安全性方面： 出血的風(fēng)險(xiǎn)減少 血小板減少癥發(fā)生減少 由于對(duì)血小板聚集的影響減少，對(duì)最初的止血影響減少。,,,LMWH與UFH相比減少NSTE-ACS患者30日死亡及心

29、梗率,JAMA 2004;292:89-96,LMWH的用法,ih Q12h推薦療程7-14日必要時(shí)可監(jiān)測(cè)血漿抗Xa因子活性嚴(yán)重腎功能不全（血清肌酐清除率<30ml/h）者需使用時(shí)可每日1次,UFH 和LMWH的不良反應(yīng)和禁忌癥,不良反應(yīng)　出血和血小板減少禁忌癥對(duì)UFH 和LMWH過敏嚴(yán)重凝血功能障礙有肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥史活動(dòng)性消化道潰瘍或有出血傾向的器官損傷急性感染性心內(nèi)膜炎,選擇性間接抗Xa因子抑制劑：

30、人工合成戊糖（Fondaparinux）,在OASIS-5研究中fondaparinux在ACS后9天內(nèi)在預(yù)防心血管事件、死亡和缺血發(fā)作方面同enoxaparin一樣有效(5.9% vs 5.8%, HR 1.01)，并且顯著降低嚴(yán)重出血并發(fā)癥(3.2% vs 7.0%, HR 0.44, p<0.001)。研究顯示fondaparinux明顯降低ACS事件后1個(gè)月內(nèi)的死亡率(2.9% vs 3.5%, p=0.022)，在6個(gè)月

31、的隨訪期內(nèi)同樣有效(5.6% vs 6.3%, HR 0.89, p=0.037),ESC 2005,凝血酶直接抑制劑,對(duì)于NSTE-ACS患者， 不推薦DTIs 作為首選抗凝治療，除非患者出現(xiàn)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia, HIT）或既往有HIT病史,DTIs治療NSTE-ACS的薈萃分析,Lancet 2002; 59:294–302,Circulation. 2005;1

32、11:2699-2710,2005年ACC/AHA推出UA/NSTEMI 急診診療指南,早期保守策略,阿司匹林氯吡格雷應(yīng)在急診室盡早服用低分子肝素或普通肝素依替巴肽或替洛非班： 持續(xù)缺血 TnI或TnT升高 其他高危因素5. 除非計(jì)劃行進(jìn)PCI，阿昔單抗不應(yīng)早期使用,Circulation. 2005;111:2699-2710,早期介入策略,阿司匹林氯吡格雷應(yīng)在急診室

33、盡早服用低分子肝素或普通肝素；優(yōu)先使用低分子肝素如準(zhǔn)備早期介入干預(yù)應(yīng)近盡早使用GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，并與阿司匹林、肝素及氯吡格雷聯(lián)用如準(zhǔn)備行PCI術(shù)，無高危出血因素者術(shù)后氯吡格雷服用12個(gè)月,Circulation. 2005;111:2699-2710,STE-ACS,AMI溶栓前后的抗栓治療,抗血小板治療１．阿司匹林２．噻氯吡定類３．GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑,阿司匹林,對(duì)于急性ST段抬高心梗，無論是否溶栓均推薦立

34、即口服阿司匹林300mg，隨后100mg/日,Aspirin in Acute Myocardial Infarction: ISIS-2,Days From Randomization,阿司匹林降低AMI患者近期死亡、再梗及中風(fēng)的機(jī)率,N Engl J Med 1997; 336:847–860,,,,,,,,,,,,,氯吡格雷,對(duì)于急性ST段抬高心?；颊?，無論溶栓還是介入，均建議口服氯吡格雷300mg，隨后75mg/日至9-12個(gè)月

35、,,Clinical Endpoints through 30 d,OddsReduction,Clopidogrel better,Placebobetter,Odds Ratio (95% CI),,,,,,,,,,,,,,,,,,1.0,0.4,0.6,0.8,1.2,1.6,Event Rates (%),Clopidogrel,Placebo,N Engl J Med 2005;352:1179-1189,COMMIT:

36、Effect of Clopidogrel on Death in Hospital,Dead (%),Placebo + ASA: 1846 deaths (8.1%),Clopidogrel + ASA:1728 deaths (7.5%),7% (SE3) relative riskreduction (2P=0.03),Days since randomization (up to 28 days),ACC 2005,C

37、OMMIT: Effects of CLOPIDOGREL on Death, Re-MI, or Stroke by Day of Event,Clopidogrel,Placebo,Odds ratio & 95% CI,Clopid. better,Placebo better,Day of event,(22,958),(22,891),0,463,523,(2.0%),(2.3%),,,1,486,527,(2.1%)

38、,(2.3%),,,2-3,449,451,(2.0%),(2.0%),,,4-7,432,463,(1.9%),(2.0%),,,8-28,295,347,(1.3%),(1.5%),,,ALL,2125,2311,(9.3%),(10.1%),9% SE 3,(2P = 0.002),,,,,,0.4,,,0.6,,,0.8,,,1.0,,,1.2,,,1.4,,,1.6,ACC 2005,Bleeding,Clopidogrel

39、 Placebo Type (n=22,958) (n=22,891)CerebralFatal 39

40、 40Non-fatal 16 15Non-cerebralFatal 36 37Non-fatal 46 36Any major ble

41、ed 134 124 (0.58%) (0.54%),,,,,GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑,對(duì)于急性ST段抬高心?；颊?，建議任何一種GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑都不要與溶栓劑同時(shí)應(yīng)用，但不包擴(kuò)在急診PCI中應(yīng)用對(duì)于急性ST段抬高心梗患者，不推薦使用GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑與半量溶栓劑及靜脈低劑量普通

42、肝素聯(lián)合治療替代標(biāo)準(zhǔn)溶栓治療方案,GP IIb/IIIa受體拮抗劑不能降低AMI患者30日死亡率,CHEST 2004; 126:549S–575S,AMI溶栓前后的抗凝治療,抗凝治療１．普通肝素２．低分子肝素３．凝血酶直接抑制劑,普通肝素,對(duì)于接受鏈激酶溶栓的患者，建議給予負(fù)荷量UFH 5000U靜注, 隨后大于80 kg者給予1000 U/h，小于80 kg者給予800 U/h抗凝治療，監(jiān)測(cè)aPTT在50到75秒之間；或皮下注

43、射UFH 12500 U q12h 48小時(shí),普通肝素,對(duì)于接受rt-PA、TNK-tPA及r-PA溶栓治療的患者，推薦給予靜脈UFH負(fù)荷量60U/kg（最大4000 U ），隨后12 U/kg/h（最大1000 U/h）抗凝治療48 小時(shí)；將aPTT維持于50到75秒,UFH減少AMI患者住院期間死亡、再梗及中風(fēng)率,N Engl J Med 1997; 336:847–860,,,,,,,,,低分子肝素,低分子肝素可用于TNK-tPA

44、溶栓的后續(xù)抗凝治療除此之外不建議LMWH作為溶栓的后續(xù)抗凝治療,LMWH在AMI患者中的應(yīng)用,CHEST 2004; 126:549S–575S,,,,,直接凝血酶抑制劑,DTIs僅用于已知或可能患有肝素誘導(dǎo)的血小板減少性癥患者溶栓的后續(xù)抗凝治療,STEMI的抗栓治療策略,接受溶栓治療的患者 阿司匹林＋氯吡格雷＋短期普通肝素/低分子肝素接受直接PCI的患者 阿司匹林＋氯吡格雷＋GP IIb/IIIa受體拮抗劑＋短期普

45、通肝素/低分子肝素,抗栓治療在ACS治療中的地位,對(duì)于非ST段抬高的ACS，抗栓治療可以阻止血栓進(jìn)發(fā)展對(duì)于ST段抬高的ACS，抗栓治療可以提高溶栓再通率 抗栓治療可以改善ACS患者的近、遠(yuǎn)期預(yù)后，降低病死率。,ICTUS研究－－嚴(yán)峻的Challenge,ICTUS研究,最近發(fā)表的ICTUS研究結(jié)果表明在接受強(qiáng)化藥物治療（阿司匹林＋低分子肝素48小時(shí)＋氯吡格雷＋強(qiáng)化降脂；介入組另加用阿昔單抗）的ACS患者，早期介入和選擇性介入策略的1

46、年終點(diǎn)事件率分別為22.7％和21.2％ (RR1.07; 95%CI 0.87 to 1.33; P=0.33),N Engl J Med 2005;353:1095-104,,,,,Invasive or Conservative from ICTUS,N Engl J Med 2005;353:1095-104,抗栓治療在ACS治療中的地位,兩組患者均接受了積極抗凝、抗血小板及強(qiáng)化降脂治療，可能正是這些被低估了的輔助藥物治療彌合了