循證下的國際指南進(jìn)步開拓血液腫瘤治療新模式邱錄貴

1、循證下的國際指南進(jìn)步開拓血液腫瘤治療新模式,——克拉屈濱循證研究證據(jù)和國際指南更新,cladribine，2-chloro deoxy adenosine, 2-CdA,化學(xué)名：2-氯-2-脫氧腺苷 結(jié)構(gòu)式：嘌呤核苷類似物，腺嘌呤2位上的H被Cl取代結(jié)構(gòu)類似于氟達(dá)拉濱,藥物結(jié)構(gòu),藥物作用機(jī)制,細(xì)胞毒藥物:可廣泛破壞淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞等細(xì)胞的DNA，對(duì)增殖期與非增殖期細(xì)胞均有明顯作用可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 不被腺苷脫氨酶所滅

2、活,藥代動(dòng)力學(xué)特征,蛋白結(jié)合率僅20%，分布容積9L/kg,大部分腎臟原型排出. 清除動(dòng)力學(xué)符合2室模型（a和b半衰期分別為35m和6.5h). 2h輸注和皮下應(yīng)用（0.14mg/kg）后生物利用度、分布容積、排泄相似.加倍口服可得到與靜脈應(yīng)用相似的曲線下面積，口服生物利用度55%.細(xì)胞內(nèi)濃度遠(yuǎn)高于血漿濃度（128～375倍）可透過血腦屏障,◆ 克拉屈濱-DNR- AraC三藥聯(lián)合誘導(dǎo)(DAC) 方案療效顯著提高，患

3、者生存期延長;◆ DAC方案作為一類方案推薦為AML一線誘導(dǎo) 治療方案（NCCN 2013）。,AML誘導(dǎo)治療方案指南更新,,,,,,,AML治療目標(biāo),誘導(dǎo)治療,顯著降低白血病負(fù)荷，恢復(fù)正常造血誘導(dǎo)方案選擇依據(jù)年齡、既往疾病或治療史、體力狀況染色體核型和分子標(biāo)記是很強(qiáng)的療效預(yù)測因子,CR,鞏固治療,預(yù)防復(fù)發(fā),,,誘導(dǎo)治療是AML治療成功的關(guān)鍵,,快速CR第一療程CR,,,,AML誘導(dǎo)治療方案的變遷,1982年,1992年

4、,2002年,2012年,DA,IA,,DAT,,DAE,DAC,經(jīng)典DA 3+7方案：AraC 100 mg/m2×7天， DNR 45 mg/m2×3天（DNR劑量已增至60-90 mg/m2×3天）,NA,,誘導(dǎo)方案,多年探索，只有IA方案和DAC方案療效超越DA方案，其他兩藥或三藥方案未優(yōu)于DA方案。,其他蒽環(huán)取代DNR，未證實(shí)優(yōu)勢,IDA取代DNR，可以替代DA方案,增加硫鳥嘌呤，未證實(shí)優(yōu)勢,增

5、加依托泊苷，未證實(shí)優(yōu)勢,增加克拉屈濱，DAC方案,,誘導(dǎo)治療的難題,經(jīng)典DA方案自1982年沿用至今，兩藥的最佳劑量仍未完全闡明只有半數(shù)患者能在第一療程達(dá)到CR，長期生存率30%左右,,,,,Nat. Rev. Clin. Oncol. 2012;9:376–377.,,DNR最佳劑量的探索,Fernandez HF, et al. N Engl J Med 2009;361:1249-1259.,DNR 90 mg/m2 vs 45

6、 mg/m2,結(jié)論：年輕患者DNR劑量應(yīng)高于45 mg/m2/d,心臟毒性？,大劑量DNR重癥不良事件增多,Fernandez HF, et al. N Engl J Med 2009;361:1249-1259.,心臟毒性！,,IDA vs高劑量DNR誘導(dǎo)治療研究,歐洲ALFA-9801研究，比較IDA3 (12 mg/m2/d×3 天)、IDA4 (12 mg/m2/d×4 天)與高劑量DNR (80 mg/m

7、2/d×3 天) 聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量AraC對(duì)年齡50-70歲AML患者誘導(dǎo)治療效果。主要終點(diǎn)EFS。,J Clin Oncol 2010;28:808-814.,,,IDA3和IDA4方案CR率顯著優(yōu)于大劑量DNR3種方案的EFS與OS無顯著差異，與DNR相比， IDA3、IDA4有延長EFS與OS的趨勢研究提示 “標(biāo)準(zhǔn)劑量” IDA的療效與“大劑量”DNR相似阿糖胞苷標(biāo)準(zhǔn)劑量 (100-200 mg/m2 CI)×

8、; 7 天聯(lián)合IDA (12 mg/ m2 )× 3 天) 或 大劑量DNR (90 mg/m2 )× 3 天) 均為NCCN 1類推薦,IDA 聯(lián)合AraC誘導(dǎo)治療研究,芬蘭AML-92研究對(duì)非移植患者（n=327）隨訪長達(dá)10年，觀察伊達(dá)比星（IDA）和阿糖胞苷為基礎(chǔ)的化療治療成人AML的長期療效CR率超過80%，10年生存率達(dá)37%，10年無復(fù)發(fā)生存率達(dá)32%,Koistinen P,et al.Eur

9、J Haematol. 2007 Jun;78(6):477-86,,大劑量阿糖胞苷誘導(dǎo)治療探索,臨床研究范圍以外應(yīng)用HDAraC還存在爭議支持：更快降低骨髓幼稚細(xì)胞 長期疾病控制率提高反對(duì)： OS獲益不明確 耐受性差NCCN指南：大劑量阿糖胞苷聯(lián)合一種蒽環(huán)類藥物（IDA或DNR）可以用于< 60歲AML患者誘導(dǎo)治療（2B類推薦）,大劑量阿糖胞苷誘

10、導(dǎo)治療的隨機(jī)研究,CR無差異RR 1.00（95% CI 0.92-1.10）,與標(biāo)準(zhǔn)劑量AraC相比：,中位無復(fù)發(fā)生存（RFS） 有利于HDAraCWMD 4.19 (95% CI, 0.59-7.78;P=0.02).,中位OS無差異加權(quán)平均差（ WMD）-0.22(95% CI, -2.76-2.32; P=0.9). 2項(xiàng)研究OS有利于HDAraC2項(xiàng)研究OS有利于SDAraC,,,,,有利HDAraC,,,Ca

11、ncer 2006;107:116–24.,大劑量阿糖胞苷誘導(dǎo)治療不良事件增多,與標(biāo)準(zhǔn)劑量AraC相比：,重癥感染增多RR 1.2195% CI 1.08-1.36, P=0.02,重癥CNS/神經(jīng)系統(tǒng)毒性增多RR 3.6395% CI 1.072-7.66, P=0.02,有利HDAraC,有利SDAraC,,,Cancer 2006;107:116–24.,克拉屈濱對(duì)復(fù)發(fā)難治AML研究結(jié)果,Eur J Haematol 20

12、03:;71: 155–162 Ann Hematol 2005; 84: 557–564 Eur J Haematol 2008;80:115-26.,CLAG-M 方案：克拉屈濱5 mg?m2，Ara-C 2 g ?m2，MIT 10 mg?m2，G-CSF,,克拉屈濱聯(lián)合方案對(duì)復(fù)發(fā)難治AML有高度活性,嘌呤類似物聯(lián)合DA方案誘導(dǎo)治療AML隨機(jī)對(duì)照研究,波蘭成人白血病工作組（PALG）多中心III期隨機(jī)研究,克拉屈濱聯(lián)合DA誘

13、導(dǎo)方案為AML患者帶來生存獲益,J Clin Oncol 2012;30:2441-2448.,首個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究評(píng)估在DA方案中增加嘌呤類似物能否提高誘導(dǎo)治療療效并改善AML患者生存,,,評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)DA誘導(dǎo)方案中增加嘌呤類似物克拉屈濱或氟達(dá)拉濱對(duì)成人AML預(yù)后的影響,PALG研究目的,嘌呤類似物作用機(jī)制,促進(jìn)AraC的細(xì)胞攝取，提高白血病細(xì)胞AraCTP水平直接抗白血病作用：代謝產(chǎn)物與增殖細(xì)胞DNA結(jié)合,PALG研究設(shè)計(jì),AML初治患

14、者（n=652）年齡≤60歲,,DADNR 60 mg/m2 × 3天，AraC 200 mg/m2 CI × 7天,誘導(dǎo)方案（1或2療程）,DAC DNR 60 mg/m2 × 3天，AraC 200 mg/m2 CI × 7天，克拉屈濱5 mg/m2 × 5天,DAFDNR 60 mg/m2 × 3天，AraC 200 mg/m2 CI × 7天，氟達(dá)拉

15、濱25 mg/m2 × 5天,,鞏固方案,中等劑量AraC 1.5 mg/m2 d1-3 + 米托蒽醌10 mg/m2 d3-5,療程1,大劑量AraC 2 g/m2 Q12h d1,3,5,療程2,后續(xù)治療,,AutoSCT,AlloSCT,維持化療,AlloSCT,隨機(jī)分組,主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：LFS（無白血病生存時(shí)間）、CR率（第1療程，第2療程）、因細(xì)胞減少死亡率、化療耐藥率,患者流向,,DAC誘導(dǎo)治療C

16、R率顯著提高,CR率（%）,J Clin Oncol 2012;30:2441-2448.,DAC耐藥發(fā)生率低于DA,J Clin Oncol 2012;30:2441-2448.,DAC組OS顯著提高,3年OS率提高12%（P=0.02）,自診斷后年數(shù),總生存率,,,J Clin Oncol 2012;30:2441-2448.,*校正年齡、初始WBC、不良核型,DAC vs DA：3年OS率提高12%中位OS延長10個(gè)月,,無白

17、血病生存（LFS）結(jié)果,CR后年數(shù),CR可能性,DAC組OS獲益的主要原因?yàn)镃R率提高。未證實(shí)各治療組之間LFS有明顯差異。,J Clin Oncol 2012;30:2441-2448.,各治療組3年OS率亞組分析,J Clin Oncol 2012;30:2441-2448.,,,,,根據(jù)化療方案和細(xì)胞核型對(duì)OS分層分析,J Clin Oncol 2012;30:2441-2448.,死亡率下降,死亡率升高,,,,,DAC方案對(duì)AM

18、L不良核型患者更有效：CR 從37%提高到57% （P=0.05）3年OS率從20%提高到37%（P=0.01）,更可能從DAC誘導(dǎo)治療獲益的人群,不適合接受清髓性alloHSCT,屬AML高危患者,既往研究5年OS率不超過20%；DNR 90 mg/m2、吉妥單抗 及allo-HSCT對(duì)這類患者 無效,年齡≥50 歲,初始WBC≥50 ×109/L,有不良核型,J Clin Oncol 2012;30:2441-2

19、448.,傳統(tǒng)誘導(dǎo)方案對(duì)這類患者療效欠佳,PALG研究安全性結(jié)果,J Clin Oncol 2012;30:2441-2448.,常見3/4級(jí)非血液學(xué)毒性相似,血液學(xué)毒性,ANC恢復(fù)至>0.5 ×109/L，PLT恢復(fù)至>50×109/L,全部患者出現(xiàn)4級(jí)ANC和PLT減少ANC和PLT最低值、持續(xù)時(shí)間和恢復(fù)時(shí)間 3組沒有區(qū)別,住院天數(shù)相似RBC和PLT中位輸注次數(shù)相似G-CSF使用量相似,J Cl

20、in Oncol 2012;30:2441-2448.,（×109/L）,克拉屈濱和氟達(dá)拉濱比較,1. Blood 2000, 96:3537-3543. 2. J Clin Invest 1985,75:377-383.,CLAG：克拉屈濱+阿糖胞苷+G-CSFFLAG：氟達(dá)拉濱+阿糖胞苷+G-CSF,克拉屈濱在誘導(dǎo)治療中的優(yōu)勢,降低白血病細(xì)胞耐藥不增加早期死亡率不增加治療毒性，不影響治療耐受性,克拉屈濱顯著提高誘導(dǎo)治

21、療CR率,DAC vs DA首次誘導(dǎo)后的CR率顯著提高（63% vs 49%;P<0.001）,Leukemia 2004,18:989-997,J Clin Oncol 2012;30:2441-2448.,P<0.001,PALG 研究匯聚分析：首次誘導(dǎo)后CR率,265/422,201/411,CR率（%）,首療程誘導(dǎo)后CR率提高是OS延長的主要原因,,PALG研究結(jié)論,在標(biāo)準(zhǔn)DA誘導(dǎo)方案中加入克拉屈濱可以改善年齡≤

22、60歲AML初治患者的總生存結(jié)果DA聯(lián)合氟達(dá)拉濱未證實(shí)生存獲益DAC方案可以作為AML誘導(dǎo)治療新標(biāo)準(zhǔn),2013年NCCN AML 誘導(dǎo)治療推薦,,蒽環(huán)類（IDA或DNR）聯(lián)合阿糖胞苷仍然是AML標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案DAC——首個(gè)以1類證據(jù)推薦用于AML誘導(dǎo)治療的三藥聯(lián)合方案,2013年NCCN AML指南誘導(dǎo)治療方案,,在標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案中加入克拉屈濱，對(duì)≤ 60歲AML患者提高CR率和OS率,DAC方案成為AML誘導(dǎo)治療新標(biāo)準(zhǔn)（1類證據(jù)）,

23、克拉屈濱在NHL治療中的應(yīng)用和NCCN指南推薦,克拉屈濱單藥誘導(dǎo)治療HCL,克拉屈濱對(duì)HCL有明顯活性，單藥治療CR率達(dá)到80%-98%長期隨訪，中位DFS長達(dá)8年，12年OS率80%-90%,Blood 2005;106:241-246.Haematologica 2004;89:309-313,克拉屈濱用于HCL誘導(dǎo)治療,,嘌呤類似物（克拉屈濱或噴司他?。┦荋CL標(biāo)準(zhǔn)的一線治療藥物,CLL一線治療推薦,,克拉屈濱推薦用于≥70

24、歲有合并癥CLL患者（無del(11q)或del(17p)）一線治療,克拉屈濱治療NHL主要療效,* 雙藥 vs 單藥 P=0.04,1. Cancer 2008;113:108-116. 2. Leuk Lymphoma 2011;52:1488-1494. 3. J Clin Oncol 2002;20:3872-3877. 4. Ann Oncol 2010;21:851-854.,NCCN對(duì)II-IV期MCL治療推薦,,,克拉

25、屈濱聯(lián)合利妥昔單抗作為低強(qiáng)度一線治療,克拉屈濱±利妥昔單抗作為二線治療,克拉屈濱治療血液腫瘤的指南推薦,克拉屈濱開拓血液腫瘤治療新模式,IDA聯(lián)合AraC仍然是AML優(yōu)選誘導(dǎo)治療方案含克拉屈濱的DAC方案顯著優(yōu)于DA方案成為最新的AML誘導(dǎo)治療方案（1類推薦）,含F(xiàn)LU的方案仍是CLL治療金標(biāo)準(zhǔn)，含克拉屈濱的治療方案是在詢證證據(jù)下NCCN指南推薦為CLL、HCL和MCL一線和二線治療藥物,,AML,NHL,,克拉屈濱為血液腫