危重病多發(fā)性神經(jīng)病

1、危重病性多發(fā)性神經(jīng)病與危重病肌病,,前 言,重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit, ICU）中危重病患者普遍存在不同程度的呼吸肌無(wú)力、四肢無(wú)力、深反射減弱等癥狀，導(dǎo)致病人撤機(jī)困難，住院時(shí)間長(zhǎng)，是造成ICU 醫(yī)療資源浪費(fèi)的主要原因之一。對(duì)此，國(guó)外學(xué)者提出了危重病多發(fā)神經(jīng)病（criticalillness polyneuropathy, CIP） 和危重病肌?。╟ritical illnessmyopathy，CIM）的

2、概念。,一、定義危重病性多發(fā)性神經(jīng)病 （CIP）,膿毒癥和多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunctionsyndrome，MODS）的患者中有約70 %~80 %繼發(fā)呼吸肌無(wú)力、四肢無(wú)力、深反射減弱或消失等癥狀，經(jīng)過(guò)電生理學(xué)檢查，將此類具有相同特征的疾病定義為CIP。目前多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為CIP 是以原發(fā)性感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)纖維軸索變性和伴隨骨骼肌去神經(jīng)支配為特征的急性軸索型多發(fā)神經(jīng)病，常累及周圍神經(jīng)，表現(xiàn)為四肢對(duì)稱性

3、末梢型感覺(jué)障礙，下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元癱瘓的神經(jīng)肌肉綜合征。,一、定義危重病肌?。–IM）,CIM 是危重病人肌無(wú)力和肌麻痹引起的急性原發(fā)性肌病，以骨骼肌本身或神經(jīng)- 肌肉接頭間傳遞障礙為特征，主要表現(xiàn)為肌肉萎縮和壞死。過(guò)去曾使用過(guò)急性肌?。╝cute myopathy，AM）、急性四肢癱瘓性?。╝cutequadriplegicmyopathy,AQM）、急性壞死型肌?。╝cute necrotizimyopathy, ANM）等名稱。,新的

4、名詞,1、危重病多發(fā)神經(jīng)病和肌?。╟ritical illness polyneuropathy and myopathy,CIPNM）2、危重病多發(fā)神經(jīng)病肌?。╟ritical illness polyneuromyopathy，CIPM）、3、危重病肌病和多發(fā)神經(jīng)?。╟ritical illnessmyopathy and neuropathy, CRIMYNE）、 4、危重病神經(jīng)異常癥（criticalillness ne

5、uromuscular abnormalities, CINMAs）。,二、流行病學(xué),2.1 CIPCIP 的發(fā)病率至今未統(tǒng)一，其決定于危重病人的原發(fā)病、診斷標(biāo)準(zhǔn)和是否適時(shí)的檢查，有報(bào)道超過(guò)50%的危重病人因?yàn)镃IP 而延長(zhǎng)住ICU 時(shí)間，70%-80 %的膿毒癥、膿毒癥休克和MODS 病人、100 %的嚴(yán)重膿毒癥和昏迷病人發(fā)生CIP。但是許多病人因?yàn)樵\斷困難而被排除在統(tǒng)計(jì)在外，造成數(shù)據(jù)的偏倚。,二、流行病學(xué),2.2 CIM、CIM

6、 發(fā)病率的統(tǒng)計(jì)同樣受危重病人的原發(fā)病、診斷標(biāo)準(zhǔn)和是否適時(shí)的檢查所限制，過(guò)去認(rèn)為CIM 較CIP 少，0.09 %的所有ICU 病人、7 %的肝移植病人、近30 %的機(jī)械通氣病人發(fā)生CIM。最新的文獻(xiàn)報(bào)道CIM 和CIP 一樣普遍存在。受制于原發(fā)病的干擾和缺乏大樣本的研究，一些小樣本關(guān)于CIP 和CIM病死率的報(bào)道顯得沒(méi)有說(shuō)服力。如有報(bào)道革蘭陰性菌感染所致膿毒癥和MODS 是其發(fā)病的危險(xiǎn)因素，年齡超過(guò)60 歲和急性腎功能衰竭是影響預(yù)后的單

7、獨(dú)危險(xiǎn)因素。,三、危險(xiǎn)因素,3. 1　多臟器功能衰竭　 不少研究發(fā)現(xiàn)多臟器功能衰竭是C IP和C IM的危險(xiǎn)因素,多臟器功能衰竭持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)者易發(fā)生CIP和C IM。,三、危險(xiǎn)因素,3.2　藥物　（1）皮質(zhì)類固醇激素 劑量有關(guān) 大劑量皮質(zhì)類固醇激素(總量至少1 000 mg的甲基強(qiáng)的松龍)時(shí),是發(fā)生C IP和CIM的危險(xiǎn)因素; 小劑量皮質(zhì)類固醇激素(如氫化可的松240 mg/d,總量

8、不詳)時(shí),則不會(huì)增加CIP和CIM的發(fā)生率。（2）神經(jīng)肌肉阻滯劑及氨基糖苷類抗生素與CIP和CIM的關(guān)系,各家報(bào)道亦不相同。 總之,對(duì)危重患者應(yīng)用上述藥物時(shí)應(yīng)注意觀察是否發(fā)生CIP和C IM。,三、危險(xiǎn)因素,3.3　年齡　年齡大的發(fā)生多3.4　血糖　 高血糖可能是發(fā)生CIP 和CIM 的危險(xiǎn)因素。 高血糖并非是發(fā)生C IP和CIM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 高血糖可能僅是一個(gè)反映系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征( SIR

9、S)存在及嚴(yán)重程度的指標(biāo),而并不是獨(dú)立危險(xiǎn)因素,四、 病因與發(fā)病機(jī)制,目前病因與發(fā)病機(jī)制尚未闡明，但大多危重病人都可以發(fā)生CIP 和CIM，認(rèn)為與膿毒癥和MODS、ARDS、機(jī)械通氣、使用非去極化肌松藥、使用激素、氨基酸代謝、血糖異常、腸外營(yíng)養(yǎng)、低蛋白血癥、電解質(zhì)異常、移植、女性和遺傳等因素有關(guān)。,四、 病因與發(fā)病機(jī)制,4.1 CIP 膿毒癥和MODS 是導(dǎo)致CIP 的最主要原因。 MODS 病人發(fā)生CIP 的機(jī)制，

10、認(rèn)為微循環(huán)異常、內(nèi)皮細(xì)胞損害、E- 選擇素、能量代謝等因素對(duì)CIP 起重要作用。CIP 與膿毒癥的關(guān)系密切，這可能與膿毒癥病人周圍微循環(huán)障礙、炎性因子作用、神經(jīng)水腫、電解質(zhì)異常、高代謝狀態(tài)等因素有關(guān)。微循環(huán)障礙認(rèn)為可引起外周神經(jīng)損害和器官功能障礙，E- 選擇素的高效表達(dá)引起TNF-a 和IL-1 等炎性分子釋放，導(dǎo)致組織損傷。,四、 病因與發(fā)病機(jī)制,4.2 CIM 近年來(lái)，許多研究致力于為什么骨骼肌擁有正常的結(jié)構(gòu)而興奮性降低的

11、研究。Rich 等做了一系列的去神經(jīng)支配的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明這可能是多種原因共同作用的結(jié)果：去神經(jīng)支配引起靜息電位減少、氯離子、鈉離子電壓門控通道快速失活形成負(fù)電位。最近的研究也證明鈉離子電壓門控通道快速失活在CIM的發(fā)病中有重要作用。線粒體功能失常可能是引起骨骼肌功能減退的另一原因。膿毒癥病人的嚴(yán)重程度和骨骼肌線粒體功能失常、ATP 消耗、谷胱甘肽消耗、NO 產(chǎn)生密切相關(guān)。NO、活性氧等可破壞Ⅰ型復(fù)合呼吸鏈的功能，細(xì)胞內(nèi)抗氧化劑的易化擴(kuò)散減

12、少谷胱甘肽水平，而Ⅰ型復(fù)合呼吸鏈功能的抑制降低了線粒體產(chǎn)生ATP 的功能。所以線粒體功能失?？梢越忉層赡摱景Y引起的肌功能或者說(shuō)是外周神經(jīng)功能低下。但是能量衰竭與骨骼肌跨膜靜息電位和鈉離子通道是否相關(guān)至今未能闡明。,四、 病因與發(fā)病機(jī)制,CIP和CIM的發(fā)病機(jī)制尚不明確,大多認(rèn)為與SIRS有關(guān)[ 5 ] 。當(dāng)發(fā)生SIRS時(shí),機(jī)體會(huì)產(chǎn)生許多細(xì)胞因子, 其中一些因子具有神經(jīng)毒性或肌肉毒性。Friedrich等[ 5 ]在CIM患者的血清

13、中發(fā)現(xiàn)了一種內(nèi)源性、相對(duì)分子質(zhì)量小于10 000的活性因子,這種因子能阻斷鈣離子向肌漿中擴(kuò)散并降低肌細(xì)胞膜的興奮性。同樣,Druschky等[ 17 ]在CIP患者的血清中也發(fā)現(xiàn)了一種相對(duì)分子質(zhì)量小于5 000的活性因子,這種因子對(duì)體外培養(yǎng)的神經(jīng)元具有毒性作用。除了細(xì)胞因子對(duì)神經(jīng)肌肉的直接損害外, SIRS時(shí)尚存在微循環(huán)障礙,包括血管自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制失調(diào)和微血管通透性增加,從而影響周圍神經(jīng)及肌肉組織的血供而易致CIP和CIM

14、。,五、臨床特點(diǎn),5.1 CIPCIP 的癥狀常非特異性地表現(xiàn)為肢體軟弱無(wú)力、肌肉消耗萎縮、肢體末端感覺(jué)缺失或異常、深部腱反射減弱或消失。如有膈神經(jīng)受損，則表現(xiàn)呼吸無(wú)力。但如果合并有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，則引起椎體束功能障礙，深部腱反射正常或亢進(jìn)。臨床上，許多ICU 病人因?yàn)槲Ｖ夭“Y狀緩解，肺功能正常而無(wú)發(fā)脫機(jī)才引起醫(yī)生注意。,五、臨床特點(diǎn),5.2 CIMCIM 同CIP 一樣，往往因?yàn)槲Ｖ夭∏檠谏w了CIM 的臨床癥狀，加之許多危重病人

15、常有意識(shí)障礙和原發(fā)中樞神經(jīng)損害，導(dǎo)致了臨床醫(yī)生忽略CIM 的存在。直到1997 年才報(bào)道了第一例CIM 病人。CIM 主要發(fā)生于嚴(yán)重肺部疾病、使用非去極化肌松藥和激素的危重患者。在典型病例，常表現(xiàn)為四肢肌肉松弛、輕癱，呼吸肌無(wú)力伴肌肉消耗，眼外肌麻痹。肢體感覺(jué)無(wú)障礙，但深部腱反射減弱或消失。,六、 診斷,6.1 CIP①腱反射減弱②顱內(nèi)神經(jīng)相對(duì)無(wú)影響；③末梢感覺(jué)神經(jīng)異常；④針式EMG 顯示運(yùn)動(dòng)- 感覺(jué)動(dòng)作電位振幅嚴(yán)重降低；⑤正

16、常的傳導(dǎo)速度；⑥最大負(fù)荷刺激有充分的肌顫波；⑦排除格林- 巴利綜合征（gullain-barre syndrome, GBS）、慢性炎癥脫髓鞘多發(fā)神經(jīng)?。–hronic inflammatory idiopathic demyelinatingpolyneuropathy，CIDP）等其他脫髓鞘神經(jīng)病。,六、 診斷,6.2 CIM①伴腱反射減弱或消失的四癱（主要是近側(cè)肢體）；②血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）

17、升高；③與感覺(jué)神經(jīng)動(dòng)作電位比較，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)動(dòng)作電位可以出現(xiàn)低幅、寬波或缺省；④重復(fù)刺激反應(yīng)減弱；⑤未使用長(zhǎng)效肌肉松弛藥；⑥肌膜電刺激無(wú)反應(yīng)；⑦針式EMG 有正尖波、纖震波，短暫的低幅運(yùn)動(dòng)動(dòng)作電位。,七、 鑒別診斷,CIP 與CIM 相互鑒別較困難，還需要與其他肌無(wú)力現(xiàn)象鑒別，如GBS、CIDP、卟啉病、肌無(wú)力危象、肉毒桿菌中毒、有機(jī)磷中毒、電解質(zhì)異常引起的肌無(wú)力、長(zhǎng)期使用肌松藥、糖尿病多發(fā)神經(jīng)?。╠iabetic periphe

18、ral polyneuropathy，DPN）、尿毒癥引起的肌無(wú)力、多發(fā)性肌炎、甲狀腺功能低下等。,7.1 CIP 和CIM 相互鑒別,血清生化及腦脊液檢查都不能區(qū)別CIP 和CIM，EMG 也不能提供有力的鑒別依據(jù)。CIP 患者的膠原蛋白Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型的mRNA 水平增加而CIM 無(wú)變化。目前認(rèn)為肌活檢才是鑒別CIP 和CIM 的金指標(biāo)。但是由于肌活檢是侵襲性操作，重復(fù)性差，且病人家屬多不理解肌活檢的重要性，臨床上大部分病人不能完成檢查

19、。,7.2 CIP、CIM 與GBS 鑒別,GBS 又稱吉蘭- 巴雷綜合征或急性炎癥脫髓鞘多發(fā)神經(jīng)病，是一種脫髓鞘病變，以雙下肢無(wú)力起病，累及四肢，常伴隨中樞神經(jīng)癥狀。腦脊液檢查可見蛋白- 細(xì)胞分離現(xiàn)象，肌活檢和EMG 可提供鑒別的診斷依據(jù)：肌活檢可發(fā)現(xiàn)炎癥細(xì)胞，EMG 發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)阻滯而幅度不變，可與CIP 鑒別。,7.3 CIP、CIM 與CIDP 鑒別,CIDP 是一組易復(fù)發(fā)的慢性進(jìn)行性自身免疫性疾病。膈神經(jīng)電生理和肺功能檢查有助

20、鑒別。,7.4 CIP、CIM 與DPN 鑒定,DPN 是糖尿病常見的并發(fā)癥，振動(dòng)覺(jué)閾值測(cè)定和單絲檢測(cè)的特異變化已得到一致認(rèn)可，可用于鑒別。直接肌肉刺激（direct muscle stimulation, DMS） 有助于CIM 與其他多發(fā)神經(jīng)病的鑒別：正常刺激和DMS 均能降低動(dòng)作電位波幅，而其他多發(fā)神經(jīng)病在常規(guī)刺激下波幅減低，DMS 下不變。EMG 中神經(jīng)肌肉接頭傳導(dǎo)障礙提示GBS、肌無(wú)力危象、肉毒桿菌中毒、有機(jī)磷中毒的可能；可引

21、起肌無(wú)力的電解質(zhì)異常有低鉀、高鉀、低磷、高鈣、高鎂等血癥，容易發(fā)現(xiàn)，且肌力隨電解質(zhì)異常的糾正而恢復(fù)；維生素B1、B6，B12、血清甘油三脂和免疫檢查有助于與糖尿病多發(fā)神經(jīng)病的鑒別。,八、 治療與預(yù)后,目前CIP 和CIM 主要是針對(duì)原發(fā)病和對(duì)癥支持治療.避免激素和肌松藥的使用。控制血糖無(wú)疑對(duì)預(yù)后有幫助。臨床資料建議使用血漿置換可以加快病情恢復(fù)。早期靜脈注射免疫球蛋白治療膿毒癥與MODS 引起的CIP效果仍然存有質(zhì)疑。經(jīng)常變換合

22、適的體位和使用柔軟的充墊物等護(hù)理工作也非常必要。使用小劑量皮質(zhì)類固醇激素(氫化可的松240 mg/d)不會(huì)增加C IP和CIM的發(fā)生率。這提示我們?cè)趽尵任Ｖ鼗颊邥r(shí)應(yīng)盡可能使用最低劑量的皮質(zhì)類固醇激素。,八、　治療及預(yù)后,影響患者預(yù)后的主要因素是原發(fā)疾病的嚴(yán)重程度，肌力恢復(fù)一般需數(shù)月至數(shù)年。只要原發(fā)危重病好轉(zhuǎn)，CIP 和CIM 是能完全恢復(fù)的危重病并發(fā)癥，但是在一個(gè)長(zhǎng)達(dá)34 個(gè)月的隨訪研究表明，可以存在EMG 異常的后遺癥。危重病人

23、并發(fā)CIP 和CIM，延長(zhǎng)機(jī)械通氣時(shí)間，增加病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，造成醫(yī)療資源浪費(fèi)。僅小部分患者能完全恢復(fù),大部分患者都留有不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥,重者包括四肢癱瘓、雙下肢癱瘓、肌肉萎縮,輕者可有手套- 襪子樣感覺(jué)缺失和感覺(jué)過(guò)敏等。,九、為什么脫呼吸機(jī)困難？,呼吸機(jī)在ICU 的應(yīng)用挽救了眾多呼吸衰竭的危重病患者，然而脫機(jī)困難不僅影響其預(yù)后，且加重了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。研究證實(shí)在原發(fā)病得到有效控制后CIP 患者機(jī)械通氣時(shí)間明顯延長(zhǎng)。CIP 為一種急

24、性軸突性感覺(jué)運(yùn)動(dòng)多發(fā)性神經(jīng)病，最早由Bolton在1984 年提出。Garnacho-Montero 等研究表明CIP 是脫機(jī)困難、機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)的一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，但是具體機(jī)制目前尚不明確。膈肌作為人體最主要的吸氣肌, 其所起作用占吸氣肌的2/3 以上, 而膈神經(jīng)是唯一支配膈肌運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)，故膈神經(jīng)或膈肌的病變可能會(huì)引起膈肌功能明顯下降, 從而導(dǎo)致呼吸功能障礙。因此膈神經(jīng)傳導(dǎo)測(cè)定是能夠評(píng)價(jià)呼吸功能障礙的重要指標(biāo)，進(jìn)行了膈神經(jīng)電生理的

25、檢測(cè)，觀察CIP 患者膈神經(jīng)傳導(dǎo)對(duì)脫機(jī)的影響。研究表明CIP 組患者較非CIP 組DCMAP 波幅明顯降低，提示膈神經(jīng)軸索損害，Zochodne對(duì)CIP 患者尸檢可見膈神經(jīng)和其他周圍神經(jīng)軸索變性證據(jù)，表明在肢體周圍神經(jīng)廣泛損害的情況下膈神經(jīng)同樣受累。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)潛伏期延長(zhǎng)一般提示神經(jīng)的脫髓鞘改變。,,故推測(cè)膈神經(jīng)受累所致呼吸功能障礙是導(dǎo)致CIP 患者機(jī)械輔助通氣時(shí)間延長(zhǎng)、脫機(jī)困難的病因之一。國(guó)外學(xué)者對(duì)C4 和C5 水平脊髓損傷應(yīng)用機(jī)