阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的若干進(jìn)展協(xié)和峰會(huì)

1、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征研究的若干進(jìn)展,北京大學(xué)人民醫(yī)院何權(quán)瀛May 15,2005,內(nèi)容提要,一、流行病學(xué)研究二、OSAHS易感因素與遺傳三、OSAHS炎癥機(jī)制、 氧化應(yīng)激和抗氧化失衡四、OSAHS造成的靶器官損害五、OSAHS綜合治療,一、流行病學(xué)研究,研究方法 兩步走 ①問(wèn)卷調(diào)查 危險(xiǎn)因素+中重度打鼾+白天嗜睡評(píng)估 ②PSG監(jiān)測(cè) ③簡(jiǎn)易檢測(cè)法：準(zhǔn)確性？,一、流行病學(xué)研究,影響O

2、SAHS患病率因素①年齡：與年齡同步(60-65歲平臺(tái)期)②性別：男〉女③地區(qū)種族差異：遺傳因素，飲食習(xí)慣，生活方式④采用的流調(diào)方法，使用的儀器不同⑤診斷標(biāo)準(zhǔn)不同,OSAHS流行概況,國(guó)外報(bào)道:OSAHS患病率為2%-4%，男〉女，患病率隨著年齡增加而增高。國(guó)內(nèi):香港地區(qū)(30-60歲)男4.1%，女2.1%。 上海(>30歲)3.6% 河北承德市區(qū)(>30歲)4.

3、6% 山西太原市(>30歲)3.5%估計(jì)我國(guó)>30歲OSAHS患者至少2000萬(wàn),內(nèi)容提要,一、流行病學(xué)研究二、OSAHS易感因素與遺傳三、OSAHS炎癥機(jī)制、 氧化應(yīng)激和抗氧化失衡四、OSAHS造成的靶器官損害五、OSAHS綜合治療,二、OSAHS易感因素與遺傳規(guī)律研究的意義,明確OSAHS易感因素—即遺傳學(xué)表型的基因位點(diǎn)可更深入理解OSAHS的發(fā)病機(jī)制，進(jìn)一步改善預(yù)防策略

4、、提高診斷和治療水平,OSAHS易感因素與遺傳,肥胖頜面和咽腔結(jié)構(gòu)異常通氣與上氣道肌肉控制異常,很大程度由基因控制,,OSAHS遺傳學(xué)研究的表型,表型分類(lèi) 測(cè)量方法 肥胖及體脂分布異常 BMI、頸圍、腰 圍、腰臀比 頜面

5、部及上氣道結(jié)構(gòu)異常 骨性及軟組織咽 腔大小、舌骨位 置、舌體大小通氣控制及上氣道塌陷性 呼吸中樞化學(xué)敏感性測(cè)異常

6、 定、上氣道臨界壓,,,,應(yīng)用候選基因法進(jìn)行OSAHS相關(guān)基因研究,候選基因法：根據(jù)與疾病相關(guān)的生化機(jī)制，從已知基因中挑選出一個(gè)或幾個(gè)基因作為研究對(duì)象，通過(guò)連鎖分析或關(guān)聯(lián)研究，以確定這些候選基因是否與疾病相關(guān)。,OSAHS的遺傳表型及可能候選基因,表型 候選基因 肥胖及體脂分布異常 瘦素

7、 胰島素生長(zhǎng)因子 葡萄糖激酶 腺苷酸脫氨酶 褪黑素-3受體 糖

8、調(diào)節(jié)蛋白 腫瘤壞死因子α ß-3腎上腺素能受體 食欲素 糖調(diào)節(jié)蛋白,OSAHS的遺傳表型及可能

9、候選基因,表型 候選基因 通氣控制異常 受體酪氨酸激酶 神經(jīng)生長(zhǎng)因子 內(nèi)皮素-1、內(nèi)皮素-3

10、 一氧化氮合酶 瘦素 食欲素 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶,OSAHS的遺傳表型及可能候選基因,表型

11、候選基因顱面部及上氣道結(jié)構(gòu)異常 生長(zhǎng)激素 生長(zhǎng)因子 內(nèi)皮素-1 1和2型膠原

12、 腫瘤壞死因子α,目前已完成的OSAHS相關(guān)基因研究,肖毅等研究顯示中國(guó)人ACE基因 I/D多態(tài)性與OSAHS發(fā)病相關(guān)；黃蓉等研究顯示中國(guó)人瘦素受體基因Gln223Arg多態(tài)性可能參與調(diào)節(jié)OSAHS患者頸部脂肪分布，但并不OSAHS致??；曹潔等研究顯示中國(guó)人β3腎上腺素能受體基因 Trp64Arg多態(tài)性可能與 OSAHS患者頸部脂肪分布相關(guān)而參與OSAHS

13、發(fā)??；,目前已完成的OSAHS相關(guān)基因研究,李延忠等研究顯示ACE基因I等位基因和II基因型頻率增加是OSAHS合并高血壓的重要危險(xiǎn)因素；張立強(qiáng)等研究顯示中國(guó)人AGT基因M235T多態(tài)性和β3腎上腺素能受體基因 Trp64Arg多態(tài)性可能通過(guò)中心型肥胖參與中國(guó)北方漢族男性O(shè)SAHS發(fā)病。,應(yīng)用定位克隆及全基因組掃描法進(jìn)行OSAHS相關(guān)基因研究,定位克隆及全基因組掃描法：用300多對(duì)覆蓋整個(gè)基因組的微衛(wèi)星DNA引物做標(biāo)記，進(jìn)行全基因組掃

14、描，選擇大樣本的家系或同胞對(duì)進(jìn)行連鎖分析，有可能將疾病相關(guān)基因定位到某一染色體區(qū)域內(nèi)，進(jìn)一步用區(qū)域內(nèi)DNA多態(tài)標(biāo)記進(jìn)行精確定位，可直接大規(guī)模DNA測(cè)序，分離并克隆出疾病相關(guān)基因。,目前用定位克隆法已完成的OSAHS相關(guān)基因研究,Palmer等完成美國(guó)黑人和白人OSAHS家系全基因組掃描，發(fā)現(xiàn)白人家系中4個(gè)染色體區(qū)域（1p、2p、12p、和19p）與AHI 存在連鎖關(guān)系，黑人家系中只有一個(gè)染色體區(qū)域（8q）與AHI存在連鎖關(guān)系；Palm

15、er等繼續(xù)對(duì)59個(gè)黑人OSAHS家系進(jìn)行全基因組掃描發(fā)現(xiàn)，只有一個(gè)染色體區(qū)域（8q）與AHI存在連鎖關(guān)系，而多個(gè)染色體區(qū)域與BMI存在連鎖關(guān)系，主要集中于染色體8q和4q。,內(nèi)容提要,一、流行病學(xué)研究二、OSAHS易感因素與遺傳三、OSAHS炎癥機(jī)制、 氧化應(yīng)激和抗氧化失衡四、OSAHS造成的靶器官損害五、OSAHS綜合治療,,三、OSAHS發(fā)病中炎癥機(jī)制、氧化應(yīng)激和抗氧化失衡,解剖學(xué)異常

16、 氧化應(yīng)激/抗氧化失衡反復(fù)間斷低氧/復(fù)氧 氣道炎癥 全身靶器官損害,上氣道肌肉功能改變,,,,,炎癥機(jī)制,OSA患者血中CRP水平升高，獨(dú)立于OSA嚴(yán)重程度，是體內(nèi)炎癥水平的一個(gè)標(biāo)志，同時(shí)也是發(fā)生心血管合并癥的危險(xiǎn)因素之一。 Shamsuzzaman et al

17、. Cirulation,2002,105:2462OSAS患者血漿中CRP水平升高，纖溶活性降低，且CRP與OSAS嚴(yán)重程度相關(guān)。王英等.臨床耳鼻喉科雜志,2004,18:147,炎癥機(jī)制,測(cè)定20例肥胖合并OSAS患者CPAP治療前2天和治療2個(gè)月血中抵抗素(resistin)、IL-6、細(xì)胞內(nèi)黏附分子、CRP、胰島素敏感指數(shù)(ISI)。結(jié)果CPAP治療后抵抗素水平無(wú)改變，而ISI顯著改善，IL-6,細(xì)胞內(nèi)黏附分子與抵抗素顯著相

18、關(guān)。治療后炎性標(biāo)記物變化與AHI,抵抗素變化顯著相關(guān)。Harsch et al. Med Sci Monit,2004,10:510,炎癥機(jī)制,用ELSA法測(cè)定OSA患者呼出氣冷凝物中IL-6水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其水平顯著高于肥胖患者和健康對(duì)照者。 Carpagnano et al. Chest,2002,122:1162IL-6水平升高是OSA患者上氣道特有的改變，且其水平與

19、患者病情有關(guān)，上述指標(biāo)檢測(cè)可用于篩選、監(jiān)測(cè)肥胖者發(fā)生OSA危險(xiǎn)度。,炎癥機(jī)制,OSAS患者血漿細(xì)胞因子分泌異常(TNFα、ET1、 IL-6水平升高)，可能是夜間反復(fù)發(fā)生低氧血癥和神經(jīng)內(nèi)分泌異常所致，并與OSAS合并心血管疾病有關(guān)。劉麗華等.中國(guó)醫(yī)師雜志,2002,4:803,炎癥機(jī)制,OSA患者上氣道肌層中炎癥細(xì)胞增多，CD4,活化CD25+,T細(xì)胞增多。上氣道粘膜中也以炎癥細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，但以CD8和活化CD25+為主。OSA患者肌

20、肉神經(jīng)纖維中，全神經(jīng)標(biāo)記物PGP9.5也明顯增加。OSA患者上氣道肌纖維膜中神經(jīng)纖維細(xì)胞黏附分子免疫染色陽(yáng)性。OSA患者上氣道炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，去神經(jīng)改變不僅作用于粘膜，而且作用于上氣道肌層，上述改變可能對(duì)睡眠時(shí)肌肉的適當(dāng)擴(kuò)張產(chǎn)生重要影響。Boyd et al. Am J Respir Crit Care Med,2004,170:541,炎癥機(jī)制,OSAHS患者腭咽部組織學(xué)改變明顯，包括鱗狀上皮腫脹，過(guò)度角化，基底細(xì)胞變性，粘膜下層

21、血管擴(kuò)張，管壁增厚，平滑肌細(xì)胞退變，粘液腺增生，腺管擴(kuò)張，分泌物聚集，均為神經(jīng)源性炎癥的結(jié)果。孟祥貴等.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2003,25:1847,氧化應(yīng)激和抗氧化失衡,21名OSA(AHI>5)血漿氧自由基水平升高，而且其氧自由基代謝產(chǎn)物(ROMs)水平與AHI呈正相關(guān)(r=0.426,P=0.042),血漿ROMs對(duì)于OSA診斷預(yù)測(cè)率為81%。Christou et al. Sleep Breath,2003,7:105

22、OSAHS患者血漿NO水平升高，GSH-Px活性降低，導(dǎo)致其氧化和抗氧化失衡。盧紅霞等.山東大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2002,40:329,氧化應(yīng)激和抗氧化失衡,OSA患者清晨硫巴比士反應(yīng)物、過(guò)氧化物顯著高于對(duì)照組。OSA/+CVD組血漿旁黃嘌呤酶-1顯著低于對(duì)照組及OSA/-CVD組。硫巴比士反應(yīng)物、過(guò)氧化物濃度與RDI顯著相關(guān)(r=0.43, P<0.0001),旁黃嘌呤酶-1 與RDI呈負(fù)相關(guān)(r=-0.24,P<0

23、.01)。OSA患者夜間硫巴比士反應(yīng)物、過(guò)氧化物水平顯著高于對(duì)照組，CPAP治療后顯著降低。OSA患者存在氧化應(yīng)激增加，這可能是OSA發(fā)生心血管疾病的原因之一。Lavie et al.Sleep,2004,27:123,氧化應(yīng)激和抗氧化失衡,OSAS患者清晨呼出氣冷凝物中和血漿中8-Iso水平顯著高于健康對(duì)照組，CPAP治療后顯著降低。清晨呼出氣冷凝物8-Iso水平與AHI呈正相關(guān)(r=0.8,P<0.0001)。且存在明

24、顯晝夜節(jié)律。OSA患者局部和全身氧化應(yīng)激增加，尤其是夜間呼吸暫停后更明顯，而CPAP治療后可降低。Carpagnno et al.Chest,2003,124:1386,內(nèi)容提要,一、流行病學(xué)研究二、OSAHS易感因素與遺傳三、OSAHS炎癥機(jī)制、 氧化應(yīng)激和抗氧化失衡四、OSAHS造成的靶器官損害五、OSAHS綜合治療,四、OSAHS造成的靶器官損害,目前已明確OSAHS是肥胖、年齡、遺傳、吸煙等因素以外的導(dǎo)

25、致高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。OSAHS與高血壓之間不僅存在相關(guān)關(guān)系，而且是因果關(guān)系。流行病學(xué)研究結(jié)果表明高血壓患者中OSAHS患病率約30％－50％，在OSAHS患者中高血壓患病率為50％－80%，一般人群中高血壓患病率通常為10％－20％。,國(guó)內(nèi)OSAHS患者中高血壓發(fā)生率為50.5%,輕度26.8%,中度19.6%,重度53.6%。 Peppard等經(jīng)過(guò)4年隨訪發(fā)現(xiàn)OSAHS患者AHI的高低與4年后發(fā)生高血壓風(fēng)險(xiǎn)（OR值）明顯相關(guān)（P

26、=0.02）。Peppard et al. N Eng J Med, 2000,342:1378,頑固性高血壓的一個(gè)重要原因就是臨床醫(yī)師將某些繼發(fā)性高血壓誤認(rèn)為是原發(fā)性高血壓。把OSAHS引發(fā)的高血壓作為原發(fā)性高血壓進(jìn)行治療。單純使用各種降壓藥物。由OSAHS引起的高血壓多為難治性高血壓，單純藥物治療效果差。如采取正確治療策略(藥物治療+CPAP等)則可收到滿(mǎn)意的效果。,普通高血壓患者（即非OSAHS引起者）多屬杓型，而OSAH

27、S引起的高血壓患者多屬非杓型。由中、重度OSAHS引起的高血壓患者中69.4%的晝夜血壓曲線(xiàn)為非杓型。,非杓型高血壓危害更大,第一，血壓升高多發(fā)生在夜間和清晨，如果不進(jìn)行24小時(shí)血壓監(jiān)測(cè)則很難發(fā)現(xiàn)其血壓異常，因而具有隱匿性，不易早期發(fā)現(xiàn)。第二，非杓型高血壓更容易發(fā)生左心室肥厚，左室舒張功能減退。其病死率為杓型高血壓的4.5倍。,日本一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)OSAHS患者患缺血性心臟病(IHD)的相對(duì)危險(xiǎn)比為普通人群的1.2-6.9倍，35%-4

28、0%IHD患者的AHI ≥ 10, 23.8%的OSHAS患者同時(shí)患有IHD。重度OSAHS患者中50%患有冠心病，近30%的OSAHS患者在夜間睡眠過(guò)程中出現(xiàn)心肌缺血，尤其是在REM睡眠時(shí)相。Peker P等研究結(jié)果顯示患有OSAHS的患者在5年隨訪期間死于心肌梗死和中風(fēng)的機(jī)率（37.5%）顯著高于對(duì)照組（無(wú)OSAHS, 9.3%）。,OSAHS與心律失常和心衰,80% OSAHS患者出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩，室性早搏發(fā)生率為57%-74%。

29、10%以上患者可發(fā)生Ⅱ度房室傳導(dǎo)阻滯。當(dāng)SaO2<60%時(shí)即可出現(xiàn)頻繁的早搏。據(jù)協(xié)和醫(yī)院報(bào)告146例OSAHS患者中56.2%發(fā)生心律失常，包括早搏、心動(dòng)過(guò)速、房室傳導(dǎo)阻滯等。CHF中40%-60%合并睡眠呼吸障礙。主要為中樞性睡眠呼吸暫停 。,SAS患者中高血壓發(fā)生率為 51.6% 冠心病 41.3% 腦卒中

30、 13.5% 肺心病 10.9% 心力衰竭 21.3%10年內(nèi)死亡率9%,對(duì)照組1.8%董書(shū)平等.實(shí)用老年醫(yī)學(xué),2003,17:303,OSAHS引起心腦血管病的機(jī)制,夜間發(fā)生復(fù)雜多變的低氧血癥（包括不同頻度、幅度、速度），造成交感神經(jīng)興奮性升高，兒茶酚胺水平升高，血管收縮

31、，相反血管舒張功能減弱，主要臟器血流供應(yīng)減少。反復(fù)發(fā)生的缺氧－復(fù)氧引起氧化應(yīng)激，導(dǎo)致各種細(xì)胞受損。,OSAHS引起心腦血管病的機(jī)制,反復(fù)發(fā)生缺氧再灌注損傷產(chǎn)生的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、炎性因子、粘附分子引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損害。腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)機(jī)制。睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，睡眠片斷進(jìn)一步加重植物神經(jīng)功能紊亂。遺傳與基因機(jī)制。,OSAHS與糖尿病,OSAHS與糖尿病關(guān)系密切，尤其是與胰島素抵抗有關(guān)，采取有效措施治療OSAHS后，糖尿病患者

32、胰島素療效明顯改善，因而認(rèn)為OSAHS可能是造成胰島素抵抗的主要原因。,近年來(lái)心腦血管病及糖尿病一直是威脅我國(guó)人民健康的重要疾病，尤其是在城市。我國(guó)從上一個(gè)世紀(jì)80年代末開(kāi)始關(guān)注OSAHS問(wèn)題。但長(zhǎng)期始終沒(méi)有確定研究和防治本病的最終目的目標(biāo)是什么。經(jīng)過(guò)近幾年的思考、摸索，初步明確了防治OSAHS最終目的并不是單純減少打鼾，降低AHI及改善缺氧，主要是為了減少OSAHS引起的靶器官損害，為提升我國(guó)心腦血管病防治水平做出更大貢獻(xiàn)。,內(nèi)容

33、提要,一、流行病學(xué)研究二、OSAHS易感因素與遺傳三、OSAHS炎癥機(jī)制、 氧化應(yīng)激和抗氧化失衡四、OSAHS造成的靶器官損害五、OSAHS綜合治療,1、 病因治療：,糾正引起OSAHS或使之加重的基礎(chǔ)疾?。簯?yīng)用甲狀腺素治療甲狀腺功能減低等。,五、OSAHS綜合治療,2、 一般性治療：,1）減肥、控制飲食和體重、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)；2）戒酒、戒煙、停用鎮(zhèn)靜催眠藥物及其它可引起或加重OSAHS的藥物；3）側(cè)臥位睡眠；4

34、）適當(dāng)抬高床頭；5）白天避免過(guò)度勞累。,3、口腔矯治器：,適用于：?jiǎn)渭凎Y及輕度的OSAHS患者（AHI<15次/小時(shí)），特別是有下頜后縮者。對(duì)于不能耐受CPAP、不能手術(shù)或手術(shù)效果不佳者可以試用。,4、氣道內(nèi)正壓通氣治療,持續(xù)氣道正壓通氣（Continuous positive airway pressure，CPAP）和雙水平氣道正壓通氣（Bi-level positive airway pressure，BiPAP），以經(jīng)

35、口鼻CPAP最為常用。如合并COPD即為重疊綜合征，有條件者可用BiPAP。,原理：提供一個(gè)生理性壓力支撐上氣道，保證睡眠時(shí)上氣道的開(kāi)放。適應(yīng)證：1）OSAHS，特別是AHI在20次/小時(shí)以上者；2）嚴(yán)重打鼾；3）白天嗜睡而診斷不明者可進(jìn)行試驗(yàn)性治療； 4）OSAHS合并COPD者，即“重疊綜合征”；5）OSAHS合并夜間哮喘。,5、 外科治療,條件許可時(shí)，應(yīng)按“兩步走”的方式。國(guó)內(nèi)最常用的術(shù)式：懸雍垂腭咽成形術(shù)（Uv

36、ulopalatopharyngoplasty，UPPP）及其改良手術(shù)適應(yīng)證：上氣道口咽部阻塞（包括咽部粘膜組織肥厚、咽腔狹小、懸雍垂肥大、軟腭過(guò)低、扁桃體肥大）并且AHI<20次/小時(shí)者；,6、 藥物治療：,主要是通過(guò)改變睡眠結(jié)構(gòu)和呼吸的神經(jīng)控制功能。療效尚不肯定，且有不同程度的不良反應(yīng)。安宮黃體酮、肺達(dá)寧、抗抑郁藥物丙烯哌三嗪及氨茶堿。,7、合并癥的治療,合并高血壓者應(yīng)控制血壓；合并冠心病者應(yīng)予擴(kuò)冠治療及其它對(duì)癥治療。,

37、,做到選擇治療手段時(shí)真正以病人為中心，一切為了病人健康，各學(xué)科各司其職，各得其所。,8、統(tǒng)一規(guī)范治療適應(yīng)證,OSAHS治療后的隨訪1、口腔矯治器,佩帶后3個(gè)月、6個(gè)月應(yīng)進(jìn)行PSG復(fù)查，了解其療效，不能耐受或效果不佳者應(yīng)盡快改用療效更肯定方法，如CPAP等。,2、接受CPAP治療患者的隨訪,壓力調(diào)定后，患者帶機(jī)回家進(jìn)行長(zhǎng)期家庭治療，早期應(yīng)密切隨訪，了解患者應(yīng)用的依從性及不良反應(yīng)，協(xié)助其解決使用中出現(xiàn)的各種問(wèn)題，1個(gè)月時(shí)應(yīng)行CPAP壓力的

38、再調(diào)定，以保證患者長(zhǎng)期治療依從性。,3、外科手術(shù)后,術(shù)后AHI下降50%者為有效，術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)進(jìn)行復(fù)查療效不佳者應(yīng)盡快進(jìn)行CPAP治療。,4、建立科學(xué)的綜合療效評(píng)估體系，指標(biāo)應(yīng)包括：（1）癥狀，打鼾（2）AHI，SaO2（3）微覺(jué)醒，嗜睡評(píng)分，睡眠結(jié)構(gòu)；（4）靶器官損害及相關(guān)事件；（5）生命質(zhì)量評(píng)分；（6）衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)；,5、健康教育,對(duì)OSAHS患者進(jìn)行疾病相關(guān)知識(shí)教育，特別是如何識(shí)別疾病，了解OSAHS的主要