胰島素及口服降血糖藥、

1、32.胰島素及口服降血糖藥,,32.1.胰島素及胰島素類似物,32.1.1.胰島素（insulin）目前胰島素制劑按照來(lái)源、用藥途徑等可分為：注射用普通胰島素、基因重組人胰島素、及口服胰島素等幾類。 依起效快慢、活性達(dá)峰時(shí)間及作用持續(xù)時(shí)間又分為： 速效胰島素：如正規(guī)胰島素 中效胰島素：如優(yōu)泌靈N 長(zhǎng)效胰島素：如精蛋白鋅胰島素 單組分胰島素：純度大于99%，單組分牛胰島素仍有

2、一定抗原性。,32.1.1.1.注射用普通胰島素,藥理作用：代謝： 糖：使糖的利用?，來(lái)源?。 脂肪：促進(jìn)合成，抑制分解，減少游離脂肪酸和酮體的生成，增加脂肪酸和葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，使其利用增加。 蛋白質(zhì)：增加氨基酸和蛋白質(zhì)的合成，抑制蛋白質(zhì)的分解。 K+轉(zhuǎn)運(yùn)：促進(jìn)K+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。加快心率，加強(qiáng)心肌收縮力和減少腎血流量。促進(jìn)生長(zhǎng)作用。,作用機(jī)制：,因分子較大，不易進(jìn)入靶細(xì)胞，只作用于膜受體。

3、 胰島素受體（InsR）由兩個(gè)α亞單位及兩個(gè)β亞單位組成。 α亞單位在膜外，含胰島素識(shí)別和結(jié)合部位， β亞單位為跨膜蛋白，胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋白激酶（TPK）。 胰島素與α亞單位InsR結(jié)合后迅速引起β亞單位的自身磷酸化，進(jìn)而激活TPK，由此導(dǎo)致對(duì)細(xì)胞內(nèi)其它活性蛋白的連續(xù)磷酸化反應(yīng)，從而產(chǎn)生一系列效應(yīng)。 包括：促進(jìn)靶細(xì)胞的膜轉(zhuǎn)運(yùn)；改變有關(guān)酶的活性；促進(jìn)某些大分子物質(zhì)的合成。,體內(nèi)過(guò)程,作為蛋白質(zhì)，其普通制劑

4、易被消化酶破壞，口服無(wú)效，必須注射給藥。 半衰期短于10分鐘，但作用可維持?jǐn)?shù)小時(shí)。 主要在肝、腎滅活，經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)氨酶還原二硫鍵，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，也可被腎胰島素酶直接水解，10%以原型自尿液排出。故嚴(yán)重肝、腎功能不良者可影響其滅活。,臨床應(yīng)用,1.IDDM2.NIDDM經(jīng)飲食控制或用口服降血糖藥未獲良好控制者。3.糖尿病人發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥。4.糖尿病人合并各種應(yīng)激狀態(tài)時(shí)。5.

5、細(xì)胞內(nèi)缺鉀。,不良反應(yīng),1.低血糖：最常見(jiàn)。2.反應(yīng)性高血糖：3.過(guò)敏反應(yīng)：4.局部脂肪萎縮：,5.胰島素抵抗：急性型： 誘因：應(yīng)激狀態(tài)、酮癥酸中毒等，應(yīng)激狀態(tài)血中拮抗胰島素作用物質(zhì)?；酮癥酸中毒時(shí)血中大量游離脂肪酸和酮體妨礙葡萄糖的攝取、利用；pH?能減少胰島素與受體結(jié)合。 治療：增加胰島素用量，消除誘因。慢性型： 誘因：①受體前異常：存在胰島素抗體；②抗胰島素物質(zhì)增多；③受體數(shù)或親和力減低：高胰島素

6、血癥、老年、肥胖、肢端肥大癥及尿毒癥時(shí)靶細(xì)胞上的胰島素受體數(shù)減少；酸中毒時(shí)受體與胰島素親和力減低；④受體后異常：靶細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)及某些酶系統(tǒng)失?；蚰承┪⒘吭睾慨惓６伎煞恋K胰島素的作用。 措施：更換制劑；避免高胰島素血癥和血糖波動(dòng)；NIDDM病人可加用口服降糖藥。,6.體重增加： 7.屈光不正：8.胰島素水腫：,藥物相互作用,胰島素與下列藥物合用時(shí)應(yīng)適當(dāng)減量：口服降糖藥、水楊酸鹽、MAO抑制劑、奧曲肽、

7、ACEI、同化激素及硫胺類藥。 乙醇能加強(qiáng)并延長(zhǎng)胰島素的降糖作用，β受體阻滯劑會(huì)掩蓋低血糖的癥狀。 與口服避孕藥、甲狀腺激素、噻嗪類等藥物合用時(shí)，宜適當(dāng)增加劑量。,32.1.1.2.基因重組人胰島素,通過(guò)工程在基因重組的生物體內(nèi)合成生產(chǎn)的。其化學(xué)組成和結(jié)構(gòu)與人提取的胰島素完全一樣，且無(wú)抗原性。 另外，為了克服普通胰島素必須注射給藥的缺點(diǎn)，今年又研制了口服胰島素及吸入胰島素。,32.1.2.胰島素類似物

8、,一、速效類胰島素似物：門(mén)冬胰島素（insulin aspart） 將人胰島素B28位的脯氨酸由天門(mén)冬氨酸取代，通過(guò)電荷排斥效應(yīng)阻止胰島素單體或二聚體的自我聚合過(guò)程，因而比普通胰島素起效更快。賴脯胰島素（insulin lispro） 是顛倒人胰島素B28位、B29位脯氨酸和賴氨酸的順序，以改變B鏈的空間結(jié)構(gòu)，減少胰島素單體間的非極性接觸和β片層間的相互作用，從而改善胰島素的自我聚合特性。,二、超長(zhǎng)效類

9、胰島素似物： 主要用于24小時(shí)長(zhǎng)期控制血糖，與速效類胰島素似物聯(lián)合應(yīng)用，能很好的模擬正常人的生理胰島素分泌。甘精胰島素（insulin glargine） 甘精胰島素在pH4的環(huán)境下呈澄清溶液狀態(tài)，注射到皮下（pH7.4 ）后形成細(xì)小的胰島素微沉淀，這些微沉淀在較長(zhǎng)的時(shí)間里持續(xù)穩(wěn)定地釋放胰島素單體。,32.2.口服降血糖藥,包括： 磺酰脲類 雙胍類 胰島素增敏劑

10、 α-葡萄糖苷酶抑制劑 促胰島素分泌藥 醛糖還原酶抑制劑,32.2.1.磺酰脲類（sulfonylureas）,第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等第二代：格列本脲、格列吡達(dá)等 較第一代口服吸收快，作用強(qiáng)，不良反應(yīng)少。第三代：格列齊特等 尚有抗血小板，影響凝血等功能。,藥理作用,1.降血糖： 胰腺：刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素。 胰外：胰島素?cái)?shù)目

11、和親和力? ，靶組織敏感性?，激活糖原合成酶和3-磷酸甘油脂肪酰轉(zhuǎn)移酶，促進(jìn)葡萄糖的利用以及糖原和脂肪的合成，減少肝臟對(duì)胰島素的清除。,2.抗利尿作用： 僅氯磺丙脲具有抗利尿作用，但不降低腎小球?yàn)V過(guò)率，這是促進(jìn)抗利尿激素的分泌和增強(qiáng)其作用的結(jié)果。3.影響凝血功能： 三代產(chǎn)品能使血小板粘附力減弱，代謝旺盛的血小板數(shù)目減少，刺激纖溶酶原的合成。體內(nèi)過(guò)程： 口服吸收良好，血漿蛋白結(jié)合率高，肝代謝，腎排協(xié)

12、。,臨床應(yīng)用,糖尿?。狠p、中度Ⅱ型病人單用飲食控制無(wú)效者。尿崩癥：氯磺丙脲不良反應(yīng)： 胃腸道反應(yīng)，皮膚過(guò)敏、嗜睡、眩暈、神經(jīng)痛、肝損害、白細(xì)胞減少、甲低等。 較嚴(yán)重的不良反應(yīng)是持久性低血糖，新型藥物較少。,藥物相互作用,因本類藥血漿蛋白結(jié)合率高，表觀分布容積小，因此可與其他藥競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白，如保泰松、水楊酸鈉、吲哚美辛、青霉素、雙香豆素等。 消耗性病人血漿蛋白水平低，而黃疸病人血漿膽紅素水平高，可競(jìng)爭(zhēng)血

13、漿蛋白。 乙醇糖原異生和肝葡萄糖輸出，導(dǎo)致低血糖。 氯丙嗪、糖皮質(zhì)激素、噻嗪類利尿藥、口服避孕藥可降低磺酰脲類的降血糖作用。,格列吡嗪（glipizide） 為第二代產(chǎn)品，降糖作用為甲苯磺丁脲100倍，還可降低甘油三酯，提高高密度脂蛋白水平，改善脂代謝，有利于預(yù)防動(dòng)脈硬化。格列齊特（gliclazide） 為第三代產(chǎn)品，降糖作用為甲苯磺丁脲10-20倍，可降低血小板粘附和聚集加速纖

14、維蛋白溶解，消除微血栓，對(duì)糖尿病微血管病有防治作用。,32.2.2.雙胍類（diguanides）,二甲雙胍（metformin，甲福明）苯乙雙胍（phenformin，苯乙福明）體內(nèi)過(guò)程：,藥理作用,1.降血糖： 增加組織攝取糖，增加肌肉糖無(wú)氧酵解，但不增加有氧氧化。減少葡萄糖在腸道的吸收，減少肝糖原異生，增加胰島素作用，拮抗胰高血糖素及其他拮抗胰島素物質(zhì)的作用。2.降血脂： 二甲雙胍可降低血漿游離脂肪

15、酸和三酰甘油水平。,臨床應(yīng)用,主要用于輕癥糖尿病患者，尤其適用于肥胖者。不良反應(yīng)： 乳酸性酸血癥（以苯乙雙胍多見(jiàn)），胃腸道反應(yīng)，低血糖等。,32.2.3.胰島素增敏劑（insulin action enhancers）,包括： 噻唑烷二酮類 β3腎上腺受體激動(dòng)劑 高血糖素受體拮抗劑 脂肪酸代謝干擾劑 維A酸受體激動(dòng)劑,32.2.3.1.噻唑

16、烷二酮類化合物（thiazolidinediones，TZD）,也稱格列酮類，代表藥有： 吡格列酮 羅格列酮 曲格列酮 環(huán)格列酮 噻格列酮 恩格列酮,藥理作用,1.改善胰島素抵抗，降低高胰島素血癥和高血糖： 2.改善脂代謝紊亂： 3.改善胰島β細(xì)胞功能： 4.對(duì)2型糖尿病血管并發(fā)癥的防治作用：抑制血小板聚集、炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮細(xì)

17、胞的增生，抗動(dòng)脈粥樣硬化。還可延緩蛋白尿的發(fā)生，使腎小球的病例改變明顯減輕。,臨床應(yīng)用,其他降糖藥療效不佳的NIDDM，尤其是有胰島素抵抗的糖尿病患者。不良反應(yīng)： 低血糖罕見(jiàn)，常見(jiàn)呼吸道感染及頭痛，輕度貧血、體液潴留、體重增加及肌痛等。此外，有增加心血管疾病的報(bào)道，能引起可逆性心臟肥大。還可引起肝毒性。,32.2.3.2.脂肪酸代謝干擾劑,依托莫司（etomoxir） 目前認(rèn)為脂肪酸是引起胰島素抵抗的最主要

18、非激素類物質(zhì)之一。游離脂肪酸一方面可造成葡萄糖氧化減弱及糖原異生增加，另一方面可通過(guò)葡萄糖-脂肪酸循環(huán)而抑制外周組織對(duì)葡萄糖的利用，促使糖尿病患者血糖升高，胰島素抵抗進(jìn)一步加劇。 本品通過(guò)抑制肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ而明顯減少NIDDM患者的脂肪酸氧化，增加葡萄糖的利用，降低血糖，并有一定程度的降血脂和抗酮血癥作用。 對(duì)IDDM和NIDDN均有效。,32.2.3.3. β3腎上腺受體激動(dòng)劑,β3腎上腺受體主要存在于具

19、有產(chǎn)熱功能的白色和褐色脂肪細(xì)胞上，可刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素，增加對(duì)胰島素的敏感性，調(diào)節(jié)葡萄糖的分解和代謝。 本類藥可減少體內(nèi)白色脂肪組織，并促進(jìn)棕色脂肪組織的產(chǎn)熱過(guò)程，降低體重和脂肪含量，提高機(jī)體葡萄糖耐受量，降低血清胰島素水平，增加脂肪組織的胰島素受體數(shù)目，改善高血糖及高胰島素血癥。 用于治療Ⅱ型糖尿病和減肥。,32.2.4. α-葡萄糖苷酶抑制劑,阿卡波糖（acarbose）藥理作用： 抑制小

20、腸粘膜刷狀緣中α-葡萄糖苷酶?淀粉水解產(chǎn)生葡萄糖減慢?葡萄糖吸收平緩。臨床應(yīng)用： Ⅱ輕、中度型糖尿病。優(yōu)點(diǎn)：降低餐后血糖，安全，不增加胰島素分泌。但作用弱。不良反應(yīng)： 胃腸道反應(yīng)，有潰瘍病、腸道炎癥、腹瀉者不宜用。,32.2.5.促胰島素分泌藥,瑞格列奈（repaglinide） 與胰島β細(xì)胞膜上的特異受體結(jié)合，促進(jìn)受體與ATP敏感性K+通道關(guān)閉，抑制K+從β細(xì)胞外流，使細(xì)胞膜去極

21、化，從而開(kāi)放電壓依賴性鈣通道，使細(xì)胞外鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，促進(jìn)儲(chǔ)存的胰島素分泌。 主要用于NIDDM，老年糖尿病患者也可服用，亦適用于糖尿病腎病患者。對(duì)磺酰脲類藥過(guò)敏者也可用。 不良反應(yīng)：常見(jiàn)低血糖反應(yīng)、頭痛和腹瀉。,32.2.6.醛糖還原酶抑制劑,醛糖還原酶是聚醇代謝通路中的關(guān)鍵限速酶，其升高導(dǎo)致多種糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。醛糖還原酶催化葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇，后者在細(xì)胞內(nèi)堆積，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)高滲，是引起糖尿病血管神經(jīng)并發(fā)癥的機(jī)