肝功能不全新課件

1、第十五章 肝功能不全,,目 錄,第一節(jié) 概述,,肝臟的大體解剖圖,消化與吸收功能：膽汁對(duì)脂肪的消化和吸收代謝功能：糖、脂類、蛋白質(zhì)、維生素和激素代謝生物轉(zhuǎn)化功能：氨、藥物、毒物維持機(jī)體凝血及免疫功能：凝血因子、免疫球蛋白、補(bǔ)體,肝臟的功能,一、肝臟疾病的常見(jiàn)病因和機(jī)制,二、肝臟細(xì)胞與肝功能不全,肝小葉結(jié)構(gòu),,肝小葉模式圖,,肝細(xì)胞電鏡模式圖,,,,,,肝功能不全 (hepatic insufficiency),肝細(xì)胞損傷,（一）

2、肝細(xì)胞損害與肝功能障礙,代謝障礙,,糖代謝障礙：低血糖（肝細(xì)胞死亡，肝糖原不 能轉(zhuǎn)變成葡萄糖，胰島素滅活減少， 糖耐量降低）蛋白質(zhì)代謝障礙：白蛋白合成減少，運(yùn)載蛋白功能 障礙,,,葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)：受檢者口服一定量的葡萄糖后，定時(shí)測(cè)定血中葡萄糖含量，服后若血糖略有升高，兩小時(shí)內(nèi)恢復(fù)服前濃

3、度為正常；若服后血糖濃度急劇升高，2-3小時(shí)內(nèi)不能恢復(fù)服前濃度則為異常。臨床上常對(duì)癥狀不明顯的病人采用該實(shí)驗(yàn)來(lái)診斷有無(wú)糖代謝異常。糖耐量降低：表現(xiàn)為血糖增高幅度高于正常人，回復(fù)到空腹水平的時(shí)間延長(zhǎng)。如：糖尿病，甲亢，嚴(yán)重肝病和糖原累積病。 糖耐量增高：空腹血糖值正?；蚱?，口服糖后血糖濃度上升不明顯，耐量曲線平坦。多見(jiàn)于內(nèi)分泌功能低下，如甲狀腺功能低下、腎上腺皮質(zhì)功能低下和垂體功能低下。,,,水電解質(zhì)代謝紊亂,,肝腹水

4、： ①門脈高壓；②血漿膠體滲透壓降低； ③淋巴循環(huán)障礙；④鈉、水潴留（GFR 降低，醛固酮增多，ANP減少）電解質(zhì)代謝紊亂： ①低鉀血癥（醛固酮 ）；②低 鈉血癥（ADH ）,,,,肝硬變時(shí)肝腹水的發(fā)生機(jī)制,,膽汁分泌和排泄障礙,膽紅素的攝取、運(yùn)載、酯化、排泄障礙可導(dǎo)致高膽紅素血癥或黃疸膽汁酸的攝入、運(yùn)載或排泄障礙可導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積,,,凝

5、血功能障礙：肝功能嚴(yán)重障礙可誘發(fā)DIC,生物轉(zhuǎn)化功能障礙,,藥物代謝障礙，易發(fā)生藥物中毒解毒功能障礙，毒物入血增多激素滅活功能減弱（胰島素，醛固酮，ADH等）,（二）肝Kupffer細(xì)胞與腸源性內(nèi)毒素血癥,kupffer細(xì)胞被激活，對(duì)肝細(xì)胞產(chǎn)生損害作用 kupffer細(xì)胞功能障礙可導(dǎo)致腸源性內(nèi)毒素血癥,1.內(nèi)毒素入血增加：大量側(cè)支循環(huán)；屏障功能下降2.內(nèi)毒素清除減少,1.產(chǎn)生活性氧2.產(chǎn)生多種細(xì)胞因子（TNF-α, IL

6、-1, IL-6, IL-10）3.釋放組織因子，引起凝血,（三）肝星形細(xì)胞與肝纖維化,肝星形細(xì)胞：占肝細(xì)胞總數(shù)5%；貯脂；胞體 收縮，調(diào)節(jié)肝竇血流。,失去脂肪滴，并增殖 表達(dá)平滑肌α肌動(dòng)蛋白，向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化 蛋白合成旺盛，收縮能力增強(qiáng) 合成大量的I型膠原纖維 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)表達(dá)降低；金屬蛋白酶組 織抑制物(TIMP)表達(dá)增強(qiáng),星形細(xì)胞被活化,,,肝纖維化,（四）肝竇內(nèi)皮細(xì)胞與肝功能障礙

7、,肝竇內(nèi)皮細(xì)胞：占肝臟細(xì)胞總數(shù)13%；血栓調(diào)節(jié) 蛋白表達(dá)低下，抗凝活性低；通過(guò)小孔調(diào)節(jié)血液-肝細(xì)胞間的物質(zhì)交換。,介導(dǎo)Kupffer細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附,產(chǎn)生一些生物活性物質(zhì)和細(xì)胞因子，導(dǎo)致肝細(xì)胞損害,（五）肝臟相關(guān)淋巴細(xì)胞與肝功能障礙,肝臟相關(guān)淋巴細(xì)胞（LAL;Pit細(xì)胞）：占肝細(xì)胞總數(shù)0.5%；肝大顆粒淋巴細(xì)胞。有致密顆粒和桿狀核心小泡。,致密顆粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等核心小泡含有強(qiáng)殺傷性物質(zhì)

8、,黏附于肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞，產(chǎn)生損傷作用,【肝性腦病，hepatic encephalopathy 】是指繼發(fā)于嚴(yán)重肝臟疾患的中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能障礙所呈現(xiàn)的精神、神經(jīng)綜合癥。,第二節(jié) 肝性腦病,臨床表現(xiàn)由輕到重：,性格行為輕微改變,肝昏迷=肝性腦?。?精神錯(cuò)亂行為異常,昏睡,昏迷,,,,臨 床 分 期,一期（前驅(qū)期）：輕度性格、行為異常（欣快激 動(dòng)或淡漠少言，可有撲翼樣震顫。二期（昏迷前期）：以意識(shí)錯(cuò)亂、睡眠障礙、行 為失

9、常為主。三期（昏睡期）：以昏睡和精神錯(cuò)亂為主。四期（昏迷期）：神志完全喪失，不能喚醒。,病因和分類,肝性腦病的原發(fā)病,門脈性肝硬化重型病毒性肝炎原發(fā)性肝癌嚴(yán)重膽道感染晚期血吸蟲(chóng)病,肝性腦病的分類,一、根據(jù)病程急緩：,肝性腦病,,急性肝性腦病,慢性肝性腦病,暴發(fā)性肝炎或肝毒性藥物,門脈性肝硬化或晚期血吸蟲(chóng)病,二、根據(jù)毒性物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體的 途徑不同分類：,肝性腦病,,

10、內(nèi)源性肝性腦病,外源性肝性腦病,毒性物質(zhì)通過(guò)受損的肝臟時(shí)未經(jīng)有效解毒進(jìn)入體循環(huán),毒性物質(zhì)通過(guò)分流繞過(guò)肝臟，未經(jīng)解毒即進(jìn)入體循環(huán),內(nèi)外源性肝性腦病區(qū)別,重癥肝炎、中毒、,肝性腦病的發(fā)病機(jī)制,病理學(xué)檢查顯示：肝性腦病發(fā)生時(shí)腦組織并無(wú)明顯特異的形態(tài)學(xué)改變,患者神經(jīng)精神異常是由腦組織代謝和功能障礙所致,數(shù)種假說(shuō)試圖揭示其奧秘,,急性或慢性肝細(xì)胞功能衰竭，肝臟功能失代償，毒性代謝產(chǎn)物在血循環(huán)中堆積而致腦細(xì)胞的代謝和功能障礙。,◆氨中毒學(xué)說(shuō)◆假性

11、神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)◆血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō)◆γ－氨基丁酸學(xué)說(shuō),一、氨中毒學(xué)說(shuō),1、肝性腦病發(fā)作時(shí)，血、腦脊液中NH3↑ 2、慢性肝病或門體分流病人，高蛋白飲食或口服較多的含氮物后病情加重，而限制蛋白飲食后好轉(zhuǎn)。 3、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：給予大量銨鹽，可誘發(fā)肝腦,相關(guān)依據(jù)：,1.生理情況下體內(nèi)氨的來(lái)源①食物蛋白質(zhì)分解成氨基酸后產(chǎn)氨②自血液彌散至腸腔的尿素分解產(chǎn)氨③腎小管上皮谷氨酰胺分解產(chǎn)氨④組織（肝、腎、腦、肌肉等）腺苷酸分解產(chǎn)氨,2.氨的清

12、除 ①肝臟經(jīng)鳥(niǎo)氨酸循環(huán)合成尿素由腎排出體外②腎小管上皮產(chǎn)氨與 H+ 結(jié)合成胺鹽排出,② Others,尿素,尿素酶,氨基酸,氧化酶,NH3,NH4+,H+,OH-,,糞,,鳥(niǎo)AA 循環(huán),尿素,,,尿素,腺苷酸,,谷氨酰胺,,谷氨酰胺酶,,75%,25%,NH3,,,,,,正常人血氨的來(lái)源與去路,,NH3,氨的清除,（1）肝臟內(nèi)尿素的合成：機(jī)體主要清除形式（2）腎臟排出：以銨鹽的形式,鳥(niǎo)氨酸循環(huán),尿素肝腸循環(huán),（3）轉(zhuǎn)

13、化為谷氨酸、谷氨酰胺,谷氨酰胺是機(jī)體一種主要的運(yùn)氨形式，主要從腦、肌肉向肝、腎運(yùn)氨。,中心論點(diǎn),肝功能嚴(yán)重受損,尿素合成障礙,血氨水平升高,進(jìn)入腦組織中氨增多,腦功能障礙,,,,,,氨的生成與吸收增加,,外源性產(chǎn)氨增加內(nèi)源性產(chǎn)氨增加,肝衰時(shí)，消化吸收功能降低，腸道細(xì)菌活躍，釋放的氨基酸氧化酶和尿素酶增加消化道大出血，血液蛋白產(chǎn)生大量的氨肝衰合并腎功能障礙引發(fā)氮質(zhì)血癥，胃腸道的尿素增加，產(chǎn)氨增加,氨的清除不足,肝臟清除氨的功能減弱

14、腎臟排氨減少氨經(jīng)肌肉代謝減少,肝衰時(shí)，機(jī)體蛋白質(zhì)分解代謝占優(yōu)勢(shì)及情緒紊亂、肌肉腦活動(dòng)增強(qiáng)，產(chǎn)氨增多,鳥(niǎo)氨酸循環(huán)缺乏能量供應(yīng)催化鳥(niǎo)氨酸循環(huán)的酶活力下降腸腔內(nèi)的氨經(jīng)門-體分流直接進(jìn) 入體循環(huán),肝功不全并堿中毒，腎排酸減少，NH3生成NH4+減少，NH3排泄減少，血氨增高,慢性肝病，肌肉組織大量消耗，肌肉代氨減弱，血氨增高,1.鳥(niǎo)氨酸循環(huán)障礙,2.門--體分流 氨繞過(guò)肝臟,肝臟清除氨的功能減弱,,,,,,,Liver f

15、ailure肝衰竭,,,protein,NH3,NH3,urea,,×,Blood NH3↑,,,,,,,Liver failure肝衰竭,,,protein,NH3,NH3,urea,,×,血 NH3↑,Shunting Circulation門- 體分流,,,,,,,↑,,,,,,,Liver failure肝衰竭,,,protein,NH3,NH3,urea,,×,Blood NH3↑,S

16、hunting Circulation門- 體分流,,,,,,,,NH3↑,↑,氨對(duì)腦組織的毒性作用,1.干擾腦組織的能量代謝：,（1）進(jìn)入三羧酸循環(huán)的α-酮戊二酸 ? ，ATP產(chǎn)生? 。,（2）NADH消耗過(guò)多，呼吸鏈遞氫受阻，ATP產(chǎn)生? 。,（3）抑制丙酮酸脫羧酶，使乙酰輔酶A生成減少，ATP產(chǎn)生? 。,（4）氨與谷氨酸合成谷氨酰胺，ATP消耗?。,草酰乙酸,琥珀酸,檸檬酸,α-酮戊二酸,,,,,,丙酮酸,乙酰輔酶A,,N

17、H3↑,,丙酮酸脫羧酶,↓,興奮性神經(jīng)遞質(zhì)減少（乙酰膽堿、谷氨酸） 抑制性神經(jīng)遞質(zhì)增多（谷氨酰胺、 γ-氨基丁酸）,2.使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變,轉(zhuǎn)氨酶,NH3↑,×,×,琥珀酸,γ-氨基丁酸,,,,,檸檬酸,α-酮戊二酸,,谷氨酸,NADH,NAD,,,谷氨酸脫羧酶,↑,↓,↑,↓,NH3↑,↓,NH3↑,晚期，氨抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶,3 氨對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜的抑制作用 ①干擾神經(jīng)細(xì)胞膜上Na+、K +-ATP酶的

18、活性②與K+競(jìng)爭(zhēng)鈉泵，影響K+在神經(jīng)細(xì)胞膜內(nèi)外的正常分布,,細(xì)胞,4.氨對(duì)大腦邊緣系統(tǒng)的刺激：,大腦邊緣系統(tǒng)由丘腦周圍的大腦皮質(zhì)及下丘腦組成。與人的情緒，性格有關(guān)。氨對(duì)該區(qū)域的刺激作用可解釋肝性腦病的病人精神上的異常。,氨中毒學(xué)說(shuō)的挑戰(zhàn),1. 20%肝昏迷患者血氨正常 部分患者血氨恢復(fù)正常后，昏迷 程度無(wú)相應(yīng)好轉(zhuǎn)3. 暴發(fā)性肝炎患者血氨水平與臨床 表現(xiàn)無(wú)相關(guān)性,（二）假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō) (fa

19、lse neurotransmitter, FNT),由于假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的神經(jīng)突觸部位堆積，使神經(jīng)突觸部位沖動(dòng)的傳遞發(fā)生障礙，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙而導(dǎo)致昏迷。,腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),上行激動(dòng)系統(tǒng)功能 ◆維持大腦皮質(zhì)的興奮性 ◆睡眠的周期與醒覺(jué)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)遞質(zhì) ◆乙酰膽堿 ◆去甲腎上腺素，多巴胺，5-HT ◆γ－氨基丁酸，谷氨酸,,,,,,,,,,,HO,HO,CHOHCH2NH2,,,,,,CHOHCH2NH2,,HO

20、,,,,,,CHOHCH2NH2,,,,,,,HO,HO,CHCH2NH2,,,去鉀腎上腺素,苯乙醇胺,多巴胺,羥苯乙醇胺,,,,,,,HO,HO,CHOHCH2NH2,,,,,,CHOHCH2NH2,,HO,,,,,,CHOHCH2NH2,,,,,,,HO,HO,CHCH2NH2,,,去甲腎上腺素noradrenaline,多巴胺dopamine,苯乙醇胺phenylethanolamine,羥苯乙醇胺octopamine,F

21、NT形成的機(jī)制(mechanism of FNT synthesis),,,,,,gut,liver,brain,Normal metabolism,酪胺苯乙胺,Tyraminephenylethylamine,Tyrosinephenylalanine,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,MAO,,Tyrosine tyraminephenylalanine phenyle

22、thylamine,,,,,,,,,Liver failure,,,Tyramine（酪胺）Phenylethylanine（苯乙胺）,Tyrosine tyraminephenylalanine phenylethylamine,,,,,,,,,Liver Failure肝衰竭,Shunting門- 體分流,,,,,,Tyraminephenylethy

23、lamine,,,,,↑↑,酪胺,苯乙胺,Tyrosine tyramine phenylalamine phenylethylamine,,,,,,,,,Liver failure 肝衰竭,Shunting門- 體分流,,,,,,Octopaminephenylethanolamine,,,,,羥苯乙醇胺,苯乙醇胺,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,

24、,?-羥化酶,FNT引起腦病的機(jī)制(possible mechanism leading to encephalopathy),FNT↑,replacingNNT（取代）,Disturbingneurotransmission神經(jīng)沖動(dòng)傳遞受阻,Encephalopathy腦病,,,,部位？,FNT取代NNT的部位,網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng),,昏迷,紋狀體,,撲翼樣震顫,（三）血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō),特征： 芳香族氨基酸（AAA

25、)升高 苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸 支鏈氨基酸（BCAA)減少 纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸,提出依據(jù),肝性腦病患者支鏈氨基酸（BCAA）/芳香族氨基酸（AAA）較正常人顯著下降(decrease from 3-3.5 to 0.6-1.2),糾正BCAA/AAA，患者中樞神經(jīng)功能得到 改善,中心論點(diǎn),胰島素,胰島素/胰高血糖素,BCAA/AAA,,,,,,,AAA競(jìng)爭(zhēng)入腦增多,抑制真性神經(jīng)遞質(zhì)生成促

26、進(jìn)假性神經(jīng)遞質(zhì)生成,,,,BCAA,,,AAA,,載體,血漿氨基酸失衡與肝性腦病,與假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)相比，該學(xué)說(shuō)強(qiáng)調(diào)假性神經(jīng)遞質(zhì)不單純來(lái)自腸道，也可由芳香族氨基酸在腦內(nèi)代謝生成，并強(qiáng)調(diào)真性神經(jīng)遞質(zhì)減少的作用。是假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)的補(bǔ)充和發(fā)展,假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)與血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō)的挑戰(zhàn),1. 大鼠腦多巴胺和去甲腎上腺素減少，動(dòng)物仍清醒；腦內(nèi)+羥苯乙醇胺，不昏迷； 肝病（無(wú)腦?。┗颊連CAA/AAA均降低3. 部分肝性腦病患者+ BCA

27、A，糾正失衡，腦病未見(jiàn)改善,（四） GABA學(xué)說(shuō),谷氨酸,1 硫醇、酚及短鏈脂肪酸對(duì)腦神經(jīng)細(xì)胞的毒性 含硫氨基酸------HS-CH3, HS-CH2CH3 酪氨酸/酪胺----酚 短鏈脂肪酸-----8個(gè)碳原子以下 抑制Na+-K+ATP酶 2 毒性物質(zhì)甲基吲哚與吲哚的毒性作用

28、 色氨酸-----甲基吲哚、吲哚 抑制腦細(xì)胞呼吸,,,（五）其他神經(jīng)毒質(zhì)在肝性腦病發(fā)病中的作用,毒性的協(xié)同作用氨、硫醇、和短鏈脂肪酸的協(xié)同增強(qiáng)毒性氨與GABA的協(xié)同作用 氨抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶的活性 GABA氨與氨基酸比例失調(diào) 高血氨 胰高血糖素 血糖 胰島素 BCAA 、AAA,,,,,,,,,,,,當(dāng)前觀點(diǎn)肝性腦病的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜

29、，研究尚不明確基本傾向于上述四個(gè)致病機(jī)制各個(gè)致病學(xué)說(shuō)相互關(guān)聯(lián)、促進(jìn)或加重肝性腦病， 特別是高血氨的致病性非常重要,綜合學(xué)說(shuō),血氨增高,胰高血糖素↑胰島素↑,谷氨酰胺↑,GABA 轉(zhuǎn) 氨酶活性↓,促進(jìn)AAA進(jìn)入腦內(nèi),氨基酸失衡,FNT、5-HT↑正常遞質(zhì)↓,腦內(nèi)GABA↑,,,,,,,,,,+谷氨酸,氮負(fù)荷增加： 高蛋白攝入，消化道出血，腎功能不全血腦屏障通透性增強(qiáng)： 缺氧、水電紊亂、酸堿失衡腦敏

30、感性增強(qiáng) 鎮(zhèn)靜劑，麻醉劑，止痛劑等,肝性腦病的誘發(fā)因素,四、肝性腦病防治的病理生理基礎(chǔ),(一)去除誘因 嚴(yán)格限制蛋白質(zhì)攝入量 防止食道下端靜脈破裂出血 慎用鎮(zhèn)靜劑和麻醉劑 保持大便通暢,（二）降低血氨◆減少氨的生成和吸收 禁食蛋白質(zhì)，飲食以糖類為主 （三）提供正常神經(jīng)遞質(zhì) 左旋多巴 （四）補(bǔ)充支鏈氨基酸 復(fù)方氨基酸溶液（五）肝移植,,口服乳果糖增加腸道排氨,乳果糖,,,第

31、三節(jié) 肝腎綜合征,肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS）肝硬化失代償期或急性重癥肝炎時(shí)，繼發(fā)于肝功能衰竭基礎(chǔ)上的功能性腎功能衰竭,又稱肝性功能性腎衰竭。,肝性功能性腎衰竭 (多數(shù))：腎小管正常、腎血流量 、GFR,,肝性器質(zhì)性腎衰竭 (少數(shù))：多見(jiàn)于急性肝功能衰竭，腎小管急性壞死,,,一、病因和類型,二、肝腎綜合征的發(fā)病機(jī)制,腎血管收縮,腎血流量↓,G F R↓,少尿、內(nèi)環(huán)境紊亂,,,,肝功能衰竭,腹水