氯維地平雜質(zhì)

1、藥物雜質(zhì)專利的創(chuàng)造性評價,簡評氯維地平雜質(zhì)專利無效案,,導讀1、涉案專利信息2、裁判要點3、裁判解讀4、觀點以及啟示,導讀,本案專利涉及氯維地平藥物組合物及其代謝產(chǎn)物雜質(zhì)，北京藍丹醫(yī)藥科技有限公司向復審委對該專利提出了無效申請，復審委宣布該專利全部無效。本次研讀對該案無效決定內(nèi)容進行簡要解讀，并就藥物雜質(zhì)相關專利的創(chuàng)造性進行討論。藍丹醫(yī)藥相關專利：一種丁酸氯維地平藥物組合物（CN103417539B，2013年8月22

2、日申請，2013年12月4日公開，2015年11月25日授權(quán)）H152/66氯維地平衍生物及其制備方法（CN104370802A，2014年9月24日申請，2015年2月25日公開）結(jié)構(gòu)極其相似,1、涉案專利信息,1.1 背景簡介氯維地平(Clevidipine)是英國AstraZeneca公司研制的第三代新型短效二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，美國Medicines公司（創(chuàng)立于1996年，總部位于美國新澤西州帕西帕尼）擁有其在除日本外的全

3、球市場開發(fā)和商業(yè)化授權(quán)。該藥于2008年8月1日獲美國FDA批準在美國首次上市，商品名為CleviprexTM，用于治療外科手術時血壓控制及術后急性血壓升高，可用于不宜口服或口服無效的高血壓，本品是第一個靜脈注射用二氫吡啶類鈣通道阻滯藥。結(jié)構(gòu)如下：,,1.2 無效專利信息專利權(quán)人1：由醫(yī)藥公司變更為奇斯藥制品公司（2017年2月3日登記生效）奇斯藥制品公司（Chiesi Farma SPA），意大利帕爾瑪。赫士睿（Hospira）

4、公司，2004年正式從前母公司Abbott拆分上市，成為一家專注于無菌注射的制藥企業(yè)；2015年被Pfizer以約170億美元的價格收購。,,1.3 權(quán)利要求簡述本案權(quán)利要求1請求保護一種氯維地平藥物組合物，其中限定了氯維地平的降解物即物質(zhì)23、24、25的含量，以及該藥物制成乳劑時的pH值范圍、藥物含量、及相配伍的脂相、乳化劑、和水的重量百分比，具體如下方截圖所示：,,權(quán)利1中的物質(zhì)23、24、25是作為危害氯維地平藥物純度的降解雜

5、質(zhì)而存在，物質(zhì)23、24、25的含量是隨著藥物儲存溫度、時間等外部環(huán)境參數(shù)而動態(tài)變化的，因此，在權(quán)利要求1的技術方案中，物質(zhì)23、24、25的含量水平實質(zhì)上體現(xiàn)的是組合物產(chǎn)品中氯維地平藥物純度的動態(tài)變化。權(quán)利要求2所述的降解物H168/79能夠通過水解和縮合進一步降解為權(quán)利要求1中所述的物質(zhì)23、24、25。,氯維地平降解路徑,2、裁判要點,1、對于限定雜質(zhì)含量的產(chǎn)品權(quán)利要求，如果僅僅是發(fā)現(xiàn)了現(xiàn)有技術產(chǎn)品中存在的新雜質(zhì)及其含量，在無

6、法排除現(xiàn)有技術的產(chǎn)品客觀存在所述雜質(zhì)含量，且新雜質(zhì)的發(fā)現(xiàn)沒有為產(chǎn)品帶來預料不到的技術效果的情況下，這種發(fā)現(xiàn)不會使產(chǎn)品權(quán)利要求具備創(chuàng)造性。 2、發(fā)現(xiàn)藥物的降解物本身并不能為藥物組合物帶來創(chuàng)造性，形成藥物組合物本身的藥物產(chǎn)品純度水平與組合物的組成、其制備方法有關，與是否被發(fā)現(xiàn)和是否被測量無關。并且，在常規(guī)的藥學研究中，測量并限定藥物的雜質(zhì)含量對于本領域技術人員而言是顯而易見的。 3、高純度的藥物組合物，意味著藥物的活性成分的百分比更

7、高、藥效更好，盡可能降低各種雜質(zhì)的水平是行業(yè)內(nèi)所普遍追求的。因此，在已經(jīng)公開的藥物制劑的基本組合物配方的基礎上，本領域技術人員有動機尋求盡可能高純度、各種雜質(zhì)含量低的藥物組合物，并且所產(chǎn)生的技術效果也是可以預期的。,3、裁判解讀,3.1 權(quán)利要求1的創(chuàng)造性評價下面按照標準的創(chuàng)造性三步法來評價權(quán)利1的創(chuàng)造性：3.1.1 最接近的現(xiàn)有技術證據(jù)1：公開號為CN1136774A（藥物乳劑）的發(fā)明專利申請公開說明書。 3.1.2 確定

8、發(fā)明的區(qū)別技術特征和發(fā)明實際解決的技術問題區(qū)別技術特征：通過比對申請人提交的證據(jù)，法院認為權(quán)利要求1保護的技術方案與證據(jù)1公開的內(nèi)容相比，區(qū)別在于：證據(jù)1沒有公開（1）乳劑的pH值范圍；以及（2）物質(zhì)23、24和25及其含量。,,發(fā)明實際解決的技術問題：專利說明書中記載：本專利的目的在于提供對其最終效力和雜質(zhì)水平具有可接受的穩(wěn)定性特征的組合物，和用于維持含有氯維地平作為活性成分的組合物的穩(wěn)定性的方法。但是，證據(jù)1的乳劑同樣具

9、有好的穩(wěn)定性。在沒有進一步證據(jù)支持的情況下，無法確定上述區(qū)別技術特征使得權(quán)利要求1的藥物組合物相比于證據(jù)1的乳劑在穩(wěn)定性方面具有任何優(yōu)異之處。因此，基于上述區(qū)別，雖然本專利發(fā)現(xiàn)了氯維地平乳劑中存在降解物23、24、25，但這僅僅是一種發(fā)現(xiàn)，權(quán)利要求1實際解決的技術問題是提供一種具體的藥物組合物。,,3.1.3 是否顯而易見對于區(qū)別特征（1）：首先，證據(jù)1雖然沒有具體指明乳劑pH的調(diào)節(jié)范圍，但是由于其乳劑是靜脈給藥，作為靜脈內(nèi)的溶液，

10、將其pH值調(diào)整為中性7或接近于血液的pH值對于本領域技術人員而言是顯而易見的。其次，證據(jù)2建議了無論脂肪乳注射液的用途是用于營養(yǎng)支持或作為藥物遞送載體，其pH范圍為6.0-9.0。此外，本專利未提及也未以證據(jù)證明將藥物組合物的pH范圍限定為6-8.8產(chǎn)生了任何預料不到的技術效果。 對于區(qū)別特征（2）：以下論述是合議組觀點的重點。合議組認為：（1）高純度的藥物組合物，意味著氯維地平活性成分的百分比更高、藥效更好，盡可能降低各種雜

11、質(zhì)的水平是行業(yè)內(nèi)所普遍追求的。因此，在證據(jù)1公開的乳劑基礎上，本領域技術人員有動機尋求盡可能高純度、各種雜質(zhì)含量低的藥物組合物，并且所產(chǎn)生的技術效果也是可以預期的。,,（2）就權(quán)利要求1的藥物組合物與證據(jù)1的乳劑的組成而言，其組分包含作為活性成分的氯維地平、脂相、乳化劑、水或緩沖劑，而證據(jù)1的乳劑同樣包含上述組分，并且含量范圍也部分重疊，可見，權(quán)利要求1的藥物組合物與證據(jù)1乳劑在組成上相同。 就權(quán)利要求1的藥物組合物與證據(jù)1的乳劑的

12、制備方法而言，本專利是將油加熱到70℃至82之間，將氯維地平加入到加熱的油中并將混合物加熱到78℃，將蛋黃磷脂加入到混合物中，和加入水相；證據(jù)1是將氯維地平任選在加熱條件下分散在脂質(zhì)相中，將乳化劑任選與調(diào)色劑一起分散或溶解在水相或脂質(zhì)相中，將水相加入到脂質(zhì)相中或反之亦然；可見，權(quán)利要求1的藥物組合物與證據(jù)1的乳劑在制備方法也基本相近。 最后，就權(quán)利要求1的藥物組合物與證據(jù)1的乳劑所能達到的技術效果而言，本專利說明書中記載了所述藥物組

13、合物具有可接受的穩(wěn)定性，而證據(jù)1中同樣記載了所述乳劑具有更好的穩(wěn)定性，并且，本案中尚沒有證據(jù)表明權(quán)利要求1的藥物組合物相比于證據(jù)1的乳劑在穩(wěn)定性方面具有任何優(yōu)異之處。,,可見，權(quán)利要求1的藥物組合物與證據(jù)1的乳劑在技術效果尤其是穩(wěn)定性方面相當，穩(wěn)定性在一定程度上體現(xiàn)的正是氯維地平化合物的降解水平。 因此，在根據(jù)本專利說明書的記載無法確定組合物組成和制備方法中何種控制措施能夠影響物質(zhì)23、24、25含量，且專利權(quán)人沒有提供其它證據(jù)的情

14、況下，無法否定證據(jù)1中組成相同、制備方法相近、技術效果相當?shù)娜閯┩瑯幽軌蜻_到權(quán)利要求1所限定的純度水平。（3）如前所述，由于無法確定限定乳劑中物質(zhì)23、24和25的含量使得權(quán)利要求1的藥物組合物相比于證據(jù)1的乳劑在穩(wěn)定性方面具有任何優(yōu)異之處，權(quán)利要求1的技術方案僅僅是發(fā)現(xiàn)了藥物組合物中的降解物23、24、25，發(fā)現(xiàn)降解物本身并不能為藥物組合物帶來創(chuàng)造性，形成藥物組合物本身的藥物產(chǎn)品純度水平與組合物的組成、其制備方法有關，與是否被發(fā)

15、現(xiàn)和是否被測量無關。并且，在常規(guī)的藥學研究中，測量并限定藥物的雜質(zhì)含量對于本領域技術人員而言是顯而易見的。,,（4）考慮到氯維地平化合物本身的化學結(jié)構(gòu)，本領域技術人員根據(jù)吡啶環(huán)上的-CO2CH2OCOR（R=-CH2CH2CH3）基團屬性，能夠意識到其能在一定條件下水解，進而脫羧，從而降解為雜質(zhì)H168/79；為了追求高純度的藥物化合物并進一步形成藥物組合物，本領域技術人員有動機降低雜質(zhì)H168/79的含量水平，即使未發(fā)現(xiàn)H168/79

16、能夠通過水解和縮合進一步降解為物質(zhì)23、24、25，由于H168/79含量的降低必然帶來物質(zhì)23、24、25含量的降低。此外，證據(jù)3公開了對活性物質(zhì)降解產(chǎn)物的鑒定閾值一般要求，其公開了每日最大劑量>10mg/2g的新藥制劑中，降解產(chǎn)物的鑒定閾值0.2%或2mg TDI (tolerable daily intake, 每日耐受攝入量)（取閾值低者）。 綜上所述，專利權(quán)人在證據(jù)1的脂肪乳劑的基礎上發(fā)現(xiàn)了乳劑中的降解物23、24

17、、25并不能為保護的藥物組合物帶來創(chuàng)造性，本領域技術人員在證據(jù)1的脂肪乳劑的基礎上，既有動機、也能夠?qū)で蟮饺鐧?quán)利要求1所述的具體的pH范圍和物質(zhì)23、24、25含量范圍的藥物組合物。權(quán)利要求1的技術方案不具有專利法第22條第3款規(guī)定的突出的實質(zhì)性特點和顯著的進步，不具備創(chuàng)造性。,4、觀點以及啟示,1、限定藥物雜質(zhì)的專利沒有有益技術效果難以獲得授權(quán)雖然本案申請人對藥物組合物的降解產(chǎn)物進行了大量研究和結(jié)構(gòu)確證，但是這個單純的發(fā)現(xiàn)似乎并沒

18、有解決什么實質(zhì)性的技術問題。筆者推測，申請人也有可能是希望在專利中通過對藥物中雜質(zhì)的特征和含量進行具體限定，換一種方式來保護其藥物組合物，但是因為缺乏有效的或者更優(yōu)異的技術效果實例，專利中也沒有記載有助于降低這些雜質(zhì)的含量的具體措施，所以難以滿足專利創(chuàng)造性的標準，而且其限定的代謝產(chǎn)物作為雜質(zhì)的含量范圍還被申請日前的規(guī)定公開，這就更缺乏優(yōu)勢了。,,2、類似專利案撰寫時的啟示雜質(zhì)的限定是否能給專利帶來創(chuàng)造性，較大程度上會依賴于雜質(zhì)相關的