四代頭孢菌素能否有效治療產(chǎn)esbl腸桿菌感染

1、三、四代頭孢菌素能否有效治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染？,1940年，首先在大腸埃希菌發(fā)現(xiàn)青霉素酶，1956年，在芽孢桿菌發(fā)現(xiàn)頭孢菌素酶，90年代產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶腸桿菌菌愈演愈烈。而β內(nèi)酰胺酶也由普通酶進(jìn)展至廣譜酶(ESBL)產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者死亡率高，危害嚴(yán)重我國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果顯示：產(chǎn)ESBL腸桿菌對三、四代頭孢菌素的耐藥率高達(dá)85.8%和36.9%,面對產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的挑戰(zhàn)，三、四代頭孢是否能從容應(yīng)對？,產(chǎn)ES

2、BL大腸埃希菌和克雷伯菌屬檢出率呈上升趨勢,2005年-2009年CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測,產(chǎn)ESBL菌株檢出率(%),1.汪復(fù)等. 中國感染與化療雜志. 2006;6(5):289-295. 2.汪復(fù)等. 中國感染與化療雜志. 2008;8(1):1-9. 3.汪復(fù)等. 中國感染與化療雜志. 2008;8(5):325-333. 4.汪復(fù)等. 中國感染與化療雜志. 2009;9(5):

3、321-329. 5.汪復(fù)等. 中國感染與化療雜志. 2010;10(5):325-334.,產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者21天死亡率高，危害嚴(yán)重,產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者21天死亡率高達(dá)38.2%,Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94.,對意大利某醫(yī)院1999年1月-2004年12月186例產(chǎn)ESBL腸桿菌(大腸埃希菌、肺炎

4、克雷伯菌、奇異變形桿菌)血流感染患者的回顧性隊(duì)列研究，患者采用β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑、氟喹諾酮、抗假單胞菌頭孢菌素、氨基糖苷類或碳青霉烯治療,死亡率,,產(chǎn)ESBL菌株降低致病菌對抗菌藥物的敏感率，增加治療困難,頭孢他啶,頭孢噻肟,頭孢吡肟,氨曲南,阿莫西林/克拉維酸,哌拉西林/他唑巴坦,阿米卡星,亞胺培南,敏感率(%),Mehrgan H et al. J Infect Dev Ctries 2010; 4(3):13

5、2-138.,產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌對大多數(shù)抗菌藥物的敏感率明顯下降，但對亞胺培南依然高度敏感,對2005-2007年自Milad 醫(yī)院入院時間≥48h患者檢出的202株肺炎克雷伯菌中產(chǎn)ESBL菌株檢出率及敏感率調(diào)查,產(chǎn)ESBL腸桿菌檢出率逐漸上升，對多種抗菌藥物耐藥產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者死亡率高，危害嚴(yán)重面對以上產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的挑戰(zhàn)，傳統(tǒng)第三、四代頭孢菌素能否有效治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染？研究顯示：采用第三代頭孢菌素治療

6、是產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的獨(dú)立危險因素，且明顯增加患者死亡率而第四代頭孢菌素治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者的療效不佳，患者治療失敗率高,產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌血流感染患者的高危因素及臨床預(yù)后,Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:1718–1723,,研究介紹,,研究背景,在院內(nèi)感染中，G-菌耐藥問題日趨嚴(yán)重?fù)?jù)英國統(tǒng)計(jì)：ICU中，肺炎克雷伯菌和大腸埃希氏菌對第三代頭孢菌素耐藥率較

7、高因?yàn)楹茈y區(qū)分定植與感染，所以目前對產(chǎn)ESBL菌感染的危險因素和臨床意義的闡述仍然存在爭議,Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:1718–1723,研究目的和設(shè)計(jì),闡明產(chǎn)ESBL大腸埃希氏菌和肺炎克雷伯菌院內(nèi)感染的危險因素和死亡率,一項(xiàng)由北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院執(zhí)行的回顧性單中心研究數(shù)據(jù)來源于：1997年1月至1999年12月因大腸埃希氏菌或肺炎克雷伯菌感染入院就診患者的臨床微生物學(xué)報告,,研究

8、目的,,研究設(shè)計(jì),Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:1718–1723,主要研究結(jié)果,,Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:1718–1723,既往使用頭孢菌素尤其是三代頭孢治療的患者，產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的風(fēng)險增加,Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:1718–1723,頭孢菌素對細(xì)菌的選擇

9、性壓力是腸桿菌出現(xiàn)耐藥菌株的主要原因,敏感菌株被殺滅，僅存活耐藥菌株,三代頭孢菌素是目前最常用的抗菌藥物，因此也成為對耐藥菌株產(chǎn)生選擇性壓力的主要藥物本研究證實(shí)，頭孢菌素的過度使用導(dǎo)致產(chǎn)ESBL菌株出現(xiàn)；因此，為了減少細(xì)菌耐藥，應(yīng)限制頭孢菌素的應(yīng)用,Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:1718–1723,既往使用三代頭孢菌素治療是產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的獨(dú)立危險因素,Bin Du,et a

10、l. Intensive Care Med .2002;28:1718–1723,多變量回歸分析顯示，既往使用 三代頭孢菌素治療是導(dǎo)致患者產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的獨(dú)立風(fēng)險因素OR=4.146(95% CI:1.448-11.875,P=0.008),采用三代頭孢菌素治療腸桿菌感染，患者死亡風(fēng)險增加,Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:1718–1723,死亡的患者中，采用三代頭孢菌素治療的

11、患者占66.7%；而采用亞胺培南治療的患者僅占4.8%數(shù)據(jù)還顯示，采用三代頭孢菌素治療的40例患者，其中14例(35%) 死亡；而采用亞胺培南治療的19患者，僅1例(5.3%)患者死亡,采用三代頭孢菌素治療腸桿菌感染，患者死亡風(fēng)險增加,Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:1718–1723,采用三代頭孢菌素治療,患者死亡率明顯增加,死亡率,14/40,7/45,P=0.038,采用亞胺培

12、南治療,患者死亡率明顯下降,死亡率,1/19,20/66,P=0.033,采用三代頭孢菌素治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染，增加患者死亡率,死亡率(%),2/7,1/13,N=85,23例產(chǎn)ESBL腸桿菌既往使用抗菌藥物情況： 7例采用第三代頭孢菌素治療， 13例采用亞胺培南治療,Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:1718–1723,亞胺培南治療產(chǎn)ESBL腸桿菌的優(yōu)勢與其對各種β內(nèi)酰胺酶(包括E

13、SBL和AmpC酶)的穩(wěn)定性密切相關(guān),結(jié)論,,既往使用三代頭孢菌素治療是產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的獨(dú)立風(fēng)險因素采用頭孢菌素治療腸桿菌感染增加患者死亡風(fēng)險因此，慎用頭孢菌素尤其是三代頭孢菌素，有利于降低產(chǎn)ESBL腸桿菌感染，改善患者預(yù)后,Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:1718–1723,研究介紹,G. Zanetti,et al. Antimicrobial Agents And Ch

14、emotherapy.2003;47(11):3442-3447,,四代頭孢菌素(頭孢吡肟)與亞胺培南治療ICU院內(nèi)肺炎的療效對比,研究背景,ICU中，院內(nèi)肺炎是院內(nèi)感染最常見的疾病，發(fā)病率為10-25%，病死率高達(dá)22-71%，所以在明確診斷前，足量的廣譜抗菌素經(jīng)驗(yàn)性治療是至關(guān)重要的頭孢吡肟是四代頭孢菌素，雖然既往有小樣本研究對比了頭孢吡肟與其他頭孢菌素治療社區(qū)獲得性下呼吸道感染的療效，但目前尚缺乏研究證實(shí)頭孢吡肟治療院內(nèi)肺炎的療效

15、,G. Zanetti,et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy.2003;47(11):3442-3447,,,研究簡介,目的ICU中，比較頭孢吡肟和亞胺培南治療有或無機(jī)械通氣院內(nèi)肺炎患者的療效,設(shè)計(jì)一項(xiàng)隨機(jī)、對照、開放性、雙盲研究符合標(biāo)準(zhǔn)的患者，隨機(jī)給予頭孢吡肟(n=108,2g,每天3次)或亞胺培南 (n=101,500mg,每天4次)治療,,主要終點(diǎn)療效評估指標(biāo)：臨床應(yīng)答率

16、安全性評估：所有至少接受一次治療的患者，治療期間每周2次，治療結(jié)束后72小時內(nèi)再評估一次,G. Zanetti,et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy.2003;47(11):3442-3447,主要研究結(jié)果,,G. Zanetti,et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy.2003;47(11):3442-3447,導(dǎo)致院內(nèi)肺炎的主要病原

17、體,亞胺培南有效治療ICU院內(nèi)肺炎,G. Zanetti,et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy.2003;47(11):3442-3447,亞胺培南治療ICU院內(nèi)肺炎的臨床有效率達(dá)74%，治療銅綠假單胞菌所致院內(nèi)肺炎的臨床有效達(dá)72%,臨床有效率,23/32,75/101,四代頭孢菌素對產(chǎn)ESBL致病菌所致院內(nèi)肺炎患者的療效不佳,采用四代頭孢菌素治療，近1/3的產(chǎn)ESBL菌感染患者治療

18、失敗,G. Zanetti,et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy.2003;47(11):3442-3447,亞胺培南與頭孢吡肟治療產(chǎn)ESBL菌所致的院內(nèi)肺炎，有效率相差30%(100% vs 69.2%),頭孢吡肟損害患者腎功能,采用頭孢吡肟治療的患者，其中5例出現(xiàn)腎功能的改變(4例患者腎功能進(jìn)一步惡化，1例患者出現(xiàn)間質(zhì)性腎炎)采用亞胺培南治療的患者，未出現(xiàn)患者腎功能的改變,頭孢吡

19、肟可能加重患者腎功能的損害。因此，對于腎功能不全的患者需慎用此藥物治療,G. Zanetti,et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy.2003;47(11):3442-3447,結(jié)論,,本研究顯示，對于產(chǎn)ESBL菌所致院內(nèi)肺炎，亞胺培南與頭孢吡肟的有效率相差30%(100% vs 69.2%)采用頭孢吡肟治療的腎功能不全患者，其腎功能可能進(jìn)一步惡化,G. Zanetti,et al.

20、Antimicrobial Agents And Chemotherapy.2003;47(11):3442-3447,,目前產(chǎn)ESBL腸桿菌檢出率逐漸上升，而產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者死亡率高，危害嚴(yán)重面對產(chǎn)ESBL腸桿菌感染，已有抗菌藥物(頭孢菌素)已不能滿足治療所需：頭孢菌素增加產(chǎn)ESBL腸桿菌感染風(fēng)險，增加患者治療失敗率和死亡風(fēng)險,研究顯示：碳青霉烯類藥物能有效治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染，是產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的首選,如何解決？,

21、碳青霉烯類藥物有效治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染,碳青霉烯類治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的臨床有效率達(dá)80-100%,臨床有效率,(n=42),左邊數(shù)據(jù)來自Lee SY等2006年發(fā)表的一項(xiàng)配對研究，右邊數(shù)據(jù)來自Endimiani A等2004年發(fā)表的一項(xiàng)研究,(n=35),Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,碳青霉烯類藥物有效降低產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者病死率,采用碳青霉烯類治療，產(chǎn)ESBL腸桿菌感染

22、患者14天病死率下降83%,一項(xiàng)前瞻性、觀察性研究，對其中71例產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌菌血癥患者的亞群分析非碳青霉烯類藥物包括：頭孢菌素、β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑、環(huán)丙沙星、阿米卡星,Paterson DL et al. Clinical Infectious Diseases 2003; 39:31–7,病死率(%),(n=42),(n=29),83%,使用碳青霉烯類治療，是降低產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌菌血癥患者死亡率的獨(dú)立相關(guān)因

23、素,對產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌菌血癥患者14天及28天病死率進(jìn)行多變量分析，結(jié)果顯示：使用碳青霉烯類治療是降低患者病死率的獨(dú)立因素,Paterson DL et al. Clinical Infectious Diseases . 2003;39:31-7.,使用碳青霉烯類治療對產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌菌血癥患者預(yù)后影響顯著,多變量因素分析顯示：血培養(yǎng)陽性后5天內(nèi)使用碳青霉烯類治療、入住ICU及疾病嚴(yán)重程度與產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌菌血

24、癥患者的預(yù)后顯著相關(guān)使用碳青霉烯類治療顯著增加患者生存率,Paterson DL et al. Clinical Infectious Diseases . 2003;39:31-7.,碳青霉烯是產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的首選,,,肺炎、菌血癥、腹腔感染、復(fù)雜尿路感染,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,2010年在Drugs發(fā)表的一篇關(guān)于產(chǎn)ESBL腸桿菌感染治療綜述指出：,小結(jié),產(chǎn)ESBL腸

25、桿菌檢出率逐年上升，感染患者死亡率高 第三、四代頭孢菌素并非治療產(chǎn)ESBL腸桿菌的理想之選采用第三代頭孢菌素治療是產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的獨(dú)立危險因素，且明顯增加患者死亡率采用第四代頭孢菌素治療，增加產(chǎn)ESBL腸桿菌感染治療失敗率碳青霉烯類是治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的信心之選碳青霉烯類藥物有效治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染，降低患者病死率碳青霉烯類是治療是降低菌血癥患者死亡率的獨(dú)立相關(guān)因素，對產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌菌血癥患者預(yù)后影響