冠心病抗栓治療專家共識

1、,冠心病抗栓治療 專家共識,上海交通大學醫(yī)學院心血管病研究所 上海瑞金醫(yī)院心臟科 沈衛(wèi)峰,前 言,血栓形成是動脈粥樣硬化及其并發(fā)癥的重要因素抗栓(抗血小板、抗凝)已成為冠心病治療基石針對冠心病抗栓治療的新藥不斷出現(xiàn)并進行了大量循征醫(yī)學研究，抗栓策略轉(zhuǎn)化為日常臨床實踐簡明的抗栓治療指南指導冠心病的血栓防治,主要內(nèi)容,抗血小板 抗凝,,STEMI NSTE A

2、CS PCI 穩(wěn)定冠心病一級預防,抗血小板治療,,,ADP受體拮抗劑,GPIIb/IIIa拮抗劑,阿司匹林,PCI,阿司匹林,阿司匹林,服用阿司匹林后出血或有出血危險因素，推薦使用小劑量阿司匹林(≤100mg/d)。不能耐受或禁忌使用阿司匹林的患者，可考慮長期使用氯吡格雷75mg/d替代。藥物相互作用 不應同時使用布洛芬 非類固醇抗炎藥物不能替代阿司匹林 需

3、要合用非類固醇抗炎藥物應選擇環(huán)氧化酶-2（COX-2)抑制劑。,阿司匹林,正確認識“阿司匹林無效”或“阿司匹林抵抗”估計有5.2%－40％服用阿司匹林患者存在一定程度的耐受性差異，即所謂“阿司匹林抵抗”。抗血小板藥物的抵抗可能廣泛存在，不能因此而放棄抗血小板治療。目前，還不推薦常規(guī)應用實驗室方法測定血小板功能以評價阿司匹林的抗血小板作用。,ADP受體拮抗劑,ADP受體拮抗劑,,,,,,裸金屬支架

4、 >1個月雷帕霉素涂層支架 6 – 9個月紫杉醇涂層支架 9-12個月,ADP受體拮抗劑,支架類型 療程,ADP受體拮抗劑的適應證擴展,,NSTE ACS,STE ACS,PCI,低危？動脈粥樣硬化,非心源性腦卒中

5、,CABG,氯吡格雷,,,CHARISMA 結(jié)果Primary Efficacy Results (MI/Stroke/CV Death) by Pre-Specified Entry Category,PopulationRR (95% CI)p value Qualifying CAD, CVD or PAD 0.88 (0.77, 0.998)0.046(n=12,153) Multiple Risk Fact

6、ors 1.20 (0.91, 1.59)0.20 (n=3,284) Overall Population*0.93 (0.83, 1.05)0.22 (n=15,603),0.6,0.8,1.4,1.2,Clopidogrel Better,Placebo Better,1.6,0.4,* A statistical test for interaction showed marginally significant he

7、terogeneity (p=0.045) in treatment response for these pre-specified subgroups of patients,Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. NEJM 2006.,GPIIb/IIIa受體拮抗劑,阻斷血小板聚集的“共同最后通路”單克隆抗體阿昔單抗（abciximab）肽類抑制劑埃替非巴肽（eptifibatide）非肽類抑制劑

8、替羅非班（tirofiban）現(xiàn)有臨床試驗證據(jù)支持阿昔單抗和埃替非巴肽適用于PCI患者抗栓治療，而埃替非巴肽和替羅非班則用于NSTEACS患者。,GPIIb/IIIa受體拮抗劑,PCI,Composite of death, MI, or urgent TVR due to Myocardial Ischemia within 30 days (%) 8.9% vs 11.9%; relative risk [RR] 0.75 p=

9、0.03,ISAR-REACT 2 研究: 主要終點事件,Composite of death or MI (%) (8.6% vs 11.5%; RR 0.75; p<0.05),2022 patients with an episode of angina within the preceding 48 hours and an elevated troponin T level or new ST-segment dep

10、ression of ≥0.1 mV or transient (<20 minutes) ST-segment elevation of ≥0.1 mV or new or presumed new bundle-branch block; significant angiographic lesions in a native coronary vessel or venous bypass graft amenable to

11、 and requiring a PCI,Abciximab therapy was associated with reductions in the primary endpoint among patients who were troponin positive at baseline (13.1% vs 18.3%; RR 0.71; p=0.02),Primary endpoint in troponin positive

12、patients (defined as >0.03 µg/L, n=1049),p=0.02,There was no difference seen in patients who were troponin negative at baseline (4.6% each; RR 0.99; p=0.98; interaction p=0.07),Primary endpoint in troponin negati

13、ve patients(defined as <0.03µg/L, n=973),%,p=0.98,%,ISAR-REACT 2 研究: 主要終點事件（亞組）,Presented at ACC 2006,其他抗血小板治療,無證據(jù)支持ACS患者急性期應用雙嘧達莫來替代阿司匹林或ADP受體拮抗劑，或與二者聯(lián)合治療。選擇性磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑西洛他唑（Cilostazol）雙嘧達莫等在預防PCI術(shù)后急性并發(fā)癥和再狹窄的作用

14、有待于進一步研究證實。如合并外周動脈閉塞性疾病 (間歇性跛行)可應用西洛他唑。,抗凝治療,普通肝素低分子肝素維生素k拮抗劑直接凝血酶抑制劑新型抗凝藥物,NSTE ACS,UFH抗凝治療的理想水平尚未充分確定?，F(xiàn)有證據(jù)支持根據(jù)體重調(diào)整肝素劑量方案，靜脈沖擊量60-70U/kg（最大量5000U），然后以12-15U/kg/小時（最大量1000U）靜點，逐漸調(diào)節(jié)以達到aPTT值目標值范圍在50-75s。治療結(jié)束時采用“斷乳”的

15、方法逐漸停用可能有助于減少反跳性血栓形成及缺血/血栓事件的發(fā)生。,STEMI,PCI抗凝治療,,低分子肝素（LMWH）,LMWH是由普通肝素裂解和純化得到的低分子量肝素（2000-10000d）組成的混合物。LMWH與UFH相比具有更多的藥物代謝動力學和藥效學優(yōu)勢。目前，絕大多數(shù)UFH的適應證可用低分子肝素取代。無需根據(jù)抗Xa監(jiān)測來調(diào)整藥物劑量。LMWH主要通過腎臟清除，嚴重腎功能不全可使藥物清除下降，此時有必要監(jiān)測抗Xa因子活性

16、，應用靜脈UFH優(yōu)于LMWH。,NSTE ACS,多項研究（FRISC、FRIC、TIMI 11B、FRAXIS、FRISC II、ESSENCE）證實了LMWH與UHF比較，療效相似或更優(yōu)，但在安全性和操作方便等方面具有優(yōu)勢。因此，低分子肝素已取代普通肝素作為NSTEACS急性期治療的一線用藥。如果患者由于某些原因，推遲進行血運重建（PCI和CABG）可考慮延長LMWH的用藥時間（大于7天），作為血運重建的“橋梁”。,速碧林

17、10;與最佳的普通肝素治療的療效相當,FRAX.I.S短期*: 復合終點,速碧林 0.1ml/10kg bid 與《金標準》療效相當,,,,14,9,13,8,,,18,1,17,8,,,,,,,,,,0,3,6,9,12,15,18,21,,,,,6D,14D,%,The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562,p=ns,*) A prolongation of Frax

18、iparine treatment up to 14 days did not show additional benefit,,,普通肝素,,速碧林 6D,速碧林與普通肝素最佳治療療效相當,FRAX.I.S 短期*: 死亡或心肌梗死的硬終點,在第6天時96.9% 的患者沒有發(fā)生心肌梗死或死亡,,,,3,1,3,1,,,,4,5,5,3,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,,,,,6D,14D,%,The FRAXIS Stud

19、y Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562,*) A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefit,p=ns,,,普通肝素,,速碧林 6D,速碧林至少與普通肝素最佳治療同樣安全,FRAX.I.S 短期: 大出血,在第6天時99.3% 的患者沒有發(fā)生出血,,,,,1,0,7,,,1

20、,6,1,5,,,,,,,,,,,0,0,2,0,4,0,6,0,8,1,1,2,1,4,1,6,,,,,6D,14D,%,The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562,*) A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefit in efficacy a

21、nd lead to a significant increase in major bleeding,P = ns,,,普通肝素,,速碧林 6D,低分子量肝素治療患者進行PTCA治療的安全性如何？,歐洲多中心 (27個中心), 開放標簽、前瞻性研究 302例速碧林®治療的患者,ANGIOFRAX 研究,比利時,法國,希臘,匈牙利,意大利,波蘭,西班牙,,,,Angiofrax study report CSRCMP-E

22、FC3369-EN, p 39-63,已證實的速碧林®療效/安全性的特點在進行PTCA手的患者中維持不變,對于進行冠狀動脈血管造影的患者（進行或不進行PTCA），大出血的發(fā)生只占到所有患者的1.3％小出血的發(fā)生率為23.5％（進行PTCA）和10.7％（不進行PTCA ）發(fā)生冠狀動脈血栓事件只占到所有患者的9.3％ ，這一結(jié)果與已發(fā)表的其他數(shù)據(jù)有可比性,Angiofrax study report CSRCMP-EFC

23、3369-EN, p 39-63,結(jié)論:證實了速碧林的安全性/療效,在UA或NQWMI 急性階段應用速碧林®的藥物治療期間，進行冠狀動脈血管造影（進行或不進行PTCA）的耐受性好在最后一次那屈肝素注射和開始手術(shù)之間至少間隔8小時并沒有妨礙在進行PTCA期間，可以同時給予任何的抗血栓形成藥物治療,Angiofrax study report CSRCMP-EFC3369-EN, p 39-63,STEMI,75歲以上患者或7

24、5歲以下合并明顯腎功能障礙,不應以LMWH代替UFH輔助溶栓,可以考慮低分子肝素替代普通肝素用于輔助溶栓，但75歲以上老年人要調(diào)整劑量。,,,STEMI < 6 hLytic eligible,Lytic choice by MD(TNK, tPA, rPA, SK),,LMWH< 75 y: 30 mg IV bolus SC 1.0 mg / kg q 12 h (Hosp DC)≥ 75 y: No bolu

25、sSC 0.75 mg / kg q 12 h (Hosp DC)CrCl < 30: 1.0 mg / kg q 24 h,Double-blind, double-dummy,ASA,Day 301° Efficacy Endpoint: Death or Nonfatal MI1° Safety Endpoint: TIMI Major Hemorrhage,UFH60 U / kg bolus

26、 (4000 U) Inf 12 U / kg / h (1000 U / h)Duration: at least 48 hCont’d at MD discretion,STEMI,,Primary End Point (ITT)Death or Nonfatal MI,Primary End Point (%),LMWH,UFH,Relative Risk0.83 (0.77 to 0.90)P<0.0001,

27、Days,9.9%,12.0%,Lost to follow up = 3,17% RRR,,Outcomes at 30 Days (ITT),RR P value,0.920.11,0.67<0.0001,0.740.0008,%,,,UFH,LMWH,,Bleeding Endpoints (TIMI) 30 Days,,,UFH,ENOX,% Events,Major Bleed(fatal

28、+ nonfatal),ICH,ARD 0.7%RR 1.53P<0.0001,ARD 0.1%RR 1.27P = 0.14,NonfatalMajor Bleed,ARD 0.4%RR 1.39P = 0.014,,Net Clinical Benefit at 30 Days,,,,,,,,,,,,,,1,1.25,0.9,0.8,Death or Nonfatal MI or Nonfatal ICH,D

29、eath or Nonfatal MI or Nonfatal Major Bleed,Death or Nonfatal MI or Nonfatal Disabl. Stroke,,,,LMWH Better,UFH Better,RR,UFH (%),LMWH (%),RRR (%),12.3,10.1,18,12.8,11.0,14,12.2,10.1,17,Prespecified Definitions,P <0.

30、0001,P <0.0001,P <0.0001,維生素K拮抗劑,直接凝血酶抑制劑,直接凝血酶抑制劑（DTIs）在某些方面克服了肝素類藥物局限性，主要為水蛭素及其衍生物。這類藥物在冠心病抗凝治療的適應證較窄。 水蛭素（Hirudins） 阿加曲班（Argatroban） 比伐盧定（Bivalirudin）,NSTE ACS患者，不推薦使用DTIs作為最初常規(guī)的抗凝治療，用于肝素導致血小板減少癥（HI

31、T）患者。STEMI溶栓輔助治療中DTIs無顯著臨床益處。 當存在或懷疑HIT時，DTIs應該作為肝素的替代用藥，如鏈激酶溶栓聯(lián)合比伐盧定替代肝素與合用。比伐盧定對出血高危病人如高齡、腎功能不全者，聯(lián)合應用GPIIb/IIIa抑制劑者可能UFH更優(yōu)。當與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑合用時，單獨應用比伐盧定的臨床凈獲益更多。,直接凝血酶抑制劑,Ischemic Composite Endpoint,,,,,,,,,,,,,,,

32、,,,,,,,,,0,5,10,15,0,5,10,15,20,25,30,35,Cumulative Events (%),Days from Randomization,,,,Estimate,P(log rank),7.3%,UFH/LMWH + IIb/IIIa (N=4603),,Bivalirudin + IIb/IIIa (N=4604),0.37,7.7%,,Bivalirudin alone (N=4612),0.3

33、0,7.8%,,,UFH/LMWH + GPI vs. Bivalirudin + GPI vs. Bivalirudin Alone,Major Bleeding Endpoint,,Cumulative Events (%),Days from Randomization,,,,Estimate,P(log rank),Bivalirudin + IIb/IIIa (N=4604),0.41,5.3%,,Bivalirudin a

34、lone (N=4612),<0.0001,3.0%,,,UFH/LMWH + GPI vs. Bivalirudin + GPI vs. Bivalirudin Alone,Net Clinical Outcome Composite Endpoint,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,0,5,10,15,20,25,30,35,Cumulative Events (%),Days from Randomiz

35、ation,UFH/LMWH + GPI vs. Bivalirudin + GPI vs. Bivalirudin Alone,新型抗凝藥物,Xa因子抑制劑—Fondaparinux Fondaparinux（分子量為1728d）是一種合成戊糖，在ST段抬高及非ST段抬高ACS患者Fondaparinux的安全性及有效性已經(jīng)有大規(guī)模隨機臨床試驗證實。 NSTEACS OASIS-5研究比較Fondapar

36、inux（2.5mg,qd）和依諾肝素（1mg/kg,bid）皮下注射，9天后，死亡、MI和難治性心絞痛在兩組之間沒有差異，但Fondaparinux組嚴重出血減少50%。研究支持Fondaparinux在NSTEACS的抗凝治療中優(yōu)于依諾肝素，尤其是出血并發(fā)癥，并且與死亡率相關。 STEACS OASIS-6,Days,Cumulative Hazard,,,,,,,,,0.0,0.02,0.04,0.06,0.08

37、,0.10,0.12,,,,,,,,,,,,,,,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,,,UFH/Placebo,Fondaparinux,Death/MI/Severe Hemorrhage at Day 30,HR=0.86 (0.77-0.95)P=0.005,STEMI ( OASIS-6),OASIS-6: Strokes at 9 Days,Effect of Using UFH Prior to

38、PCI on Catheter Thrombus, Death/MI and Bleeding,*includes rescue PCI, routine PCI, and PCI for recurrent ischemia,Only ONE case of catheter thrombus was associated a clinical event,OASIS-6 Conclusions,Fondaparinux signif

39、icantly reduces mortality and reinfarction in STEMI without increasing bleeding VS placebo or UFH.Benefits emerge at 9 days and are sustained to 180 days.3. Mortality is significantly reduced.The benefits are mark

40、ed in those receiving no reperfusion therapy or thrombolysis (21% RRR at 30 days),with lower severe bleeds.5. In primary PCI, there was no benefit with fondaparinux due to catheter thrombosis. However this appears

41、to be largely avoided by using UFH. Prolonged therapy with fondaparinux after PCI may be beneficial.,總 結(jié),阿司匹林作為最古老的抗血小板藥物仍然是冠心病的首選藥物，其適應證取決于獲益與風險比。不應該因關于“阿司匹林抵抗”和“阿司匹林無效”等研究的報道，而懷疑阿司匹林的抗栓療效和用藥的遲疑。與阿司匹林單藥治療相比，聯(lián)合氯比格雷治療N

42、STEACS獲益更多。不穩(wěn)定心絞痛和非ST段抬高心肌梗死、PCI、ST段抬高心肌梗死STEMI患者均可能從聯(lián)合抗血小板治療中獲益。聯(lián)合應用GPIIb/IIIa抑制劑主要獲益的是高危PCI病人。,總 結(jié),抗凝藥物仍以普通肝素和低分子肝素為主。低分子肝素因療效確實、用藥方便、無需監(jiān)測等優(yōu)勢，取代了普通肝素，ACS患者在抗血小板基礎上廣泛應用。發(fā)生肝素誘導的血小板減少時可用直接凝血酶抑制劑替代。某些情況下，傳統(tǒng)的口服抗凝藥物華法林仍