隆突性纖維肉瘤

1、隆突性纖維肉瘤的診斷及治療,贛州市腫瘤醫(yī)院骨科,,（一）定義,隆突性 纖維肉瘤是由成纖維細(xì)胞和膠原纖維形成的惡性腫瘤。 是常見軟組織腫瘤之一,基本概述,隆突性皮膚纖維肉瘤(dermatofibrosarcoma protuberans, DFSP)是經(jīng)典的中間型(交界性)纖維組織細(xì)胞腫瘤的代表。由于DFSP易局部復(fù)發(fā)，也常被稱為惡性潛能未定的潛在低度惡性腫瘤。DFSP的浸潤生長能力很低，極少發(fā)生轉(zhuǎn)移，因此不是真正的惡性腫瘤[1, 2

2、]。1890年Taglor首次報道此病。1924年Darier等將其描述為“進(jìn)行性復(fù)發(fā)性真皮纖維瘤”。1925年Hoffmann將其命名為DFSP。在臨床上DFSP并不非常罕見，但是常易被誤診為良性腫瘤而做一般性的切除處理，往往導(dǎo)致其復(fù)發(fā)，有的甚至轉(zhuǎn)化為真正惡性的纖維肉瘤或惡性纖維組織細(xì)胞瘤而難以徹底切除。因此，DFSP的早期診斷非常重要，但是其診斷沒有可靠的影像學(xué)檢查等輔助手段，只能依靠病理診斷來確診。,好發(fā)年齡和部位,30~55歲間

3、的發(fā)病率較高，女性略高，部分兒童為先天性發(fā)病者。,腫瘤常發(fā)生于大腿和膝部，其次為軀干，小腿和前臂。肢體的遠(yuǎn)側(cè)部位，是兒童纖維肉瘤的好發(fā)部位，但在成人卻罕見。,臨床表現(xiàn),1 肉眼所見DFSP好發(fā)于青壯年，男性稍多于女性，病變部位主要是軀干和四肢近側(cè)端的真皮組織，臨床表現(xiàn)為無痛性持續(xù)緩慢生長的單個結(jié)節(jié)，呈隆起狀、瘢痕樣或斑塊狀，個別報道見有多結(jié)節(jié)融合成分葉狀的。瘤體大小不一，直徑約為0.5－12 cm，切面灰白，無包膜，邊緣尚清，不與筋

4、膜和肌肉組織粘連。如果單純地根據(jù)其生長緩慢，境界清晰，表皮完整，早期活動度好，以及患者自覺一般狀況良好等情況，很容易把DFSP主觀地誤診為良性腫瘤。臨床上一旦發(fā)現(xiàn)位于軀干和四肢近側(cè)端的隆起于皮膚的或呈淡紅、淡蘭紫色的無痛性質(zhì)硬結(jié)節(jié)，就應(yīng)該考慮到可能是DFSP。,臨床表現(xiàn),2 顯微結(jié)構(gòu)DFSP的瘤細(xì)胞較為豐富，呈梭形，大小形態(tài)較一致。瘤細(xì)胞和膠原纖維常呈席紋狀、輪輔狀、編織狀、旋渦狀或束狀排列。上述比較特殊的細(xì)胞排列方式有助于DFSP

5、的鑒別診斷，但是它們并非是DFSP所特有的，不能單獨(dú)作為確診依據(jù)。在DFSP中很少見或沒有巨細(xì)胞、黃色瘤細(xì)胞、泡沫細(xì)胞、炎癥細(xì)胞和出血壞死。當(dāng)瘤體較大時，DFSP的組織結(jié)構(gòu)和形態(tài)變化并不均一。在其瘤體淺表層，瘤細(xì)胞在膠原纖維間分散排列，相似于真皮纖維瘤。腫瘤可浸潤到表皮下或留有一個未受累的表皮帶，其上方的表皮一般沒有增生，常萎縮變薄。DFSP的瘤細(xì)胞雖然局灶豐富，可見輕度異型和個別核分裂像，但是沒有明顯的異型性，只是出現(xiàn)了形態(tài)轉(zhuǎn)化的交界

6、性病變，缺乏明確的惡性特征而不能診斷為肉瘤。目前從組織病理上一般可將DFSP分為普通型、粘液型、纖維瘤型、黑色素型、巨細(xì)胞纖維母細(xì)胞瘤樣型、萎縮型和混合型等多種類型。由于DFSP的組織結(jié)構(gòu)通常不典型，并且在較重或復(fù)發(fā)的DFSP中常見形態(tài)多樣性，其病理診斷，尤其是早期確診，是比較復(fù)雜和困難的。,梭形細(xì)胞,分子學(xué)標(biāo)記,在DFSP的病理診斷中，組織學(xué)特點(diǎn)和臨床資料是主要的依據(jù)，免疫組織化學(xué)有助于鑒別診斷。在免疫組化染色中，DFSP瘤細(xì)胞對波形

7、蛋白(Vimentin)呈強(qiáng)而彌漫性的陽性反應(yīng)；CD34一般呈強(qiáng)而彌漫性的陽性反應(yīng)，陽性率為72－92% 。溶菌酶(Lysozyme)呈局灶性陽性反應(yīng)；平滑肌肌動蛋白(SMA)在DFSP的表達(dá)陽性率為50－95%，但是其表達(dá)常不穩(wěn)定并且常呈局灶性 。,組織學(xué)來源,電子顯微鏡觀察和免疫組化檢測顯示，DFSP中可有纖維母細(xì)胞、肌纖維母細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、神經(jīng)周雪旺氏鞘細(xì)胞、組織細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、纖維細(xì)胞和原始間葉細(xì)胞等多種成分。在不同病例中，

8、雖然各種細(xì)胞成分多少不一，但是大多數(shù)是幼稚間葉細(xì)胞，所以目前一般認(rèn)為DFSP來源于多潛能分化的原始間葉組織干細(xì)胞，可將其視為特殊類型的皮膚交界性梭形細(xì)胞型纖維組織細(xì)胞瘤。,診斷及鑒別診斷,4.1 真皮纖維瘤 發(fā)生于真皮組織的纖維瘤的瘤細(xì)胞也呈梭形，并可有旋渦狀、車輻狀或束狀排列等與DFSP類似的組織結(jié)構(gòu)。真皮纖維瘤單發(fā)或多發(fā)均有，多發(fā)生于四肢各部位，常有炎細(xì)胞、多核巨細(xì)胞和含鐵血黃素等多種成分，并且表皮組織常增厚；而DFSP多為單發(fā)，多

9、見于軀干和四肢的近側(cè)端，成分比較單一，表皮常萎縮變薄。纖維瘤中CD34呈散在或局灶的弱陽性，SMA呈陰性；而DFSP的CD34表達(dá)一般較強(qiáng)，SMA的陽性率也比較高[15]。4.2 神經(jīng)纖維瘤 神經(jīng)纖維瘤也可發(fā)生于DFSP的好發(fā)部位，其瘤細(xì)胞也為梭形，并且可呈CD34陽性。但是神經(jīng)纖維瘤的瘤細(xì)胞呈波浪狀、細(xì)胞核彎曲，瘤組織可形成觸覺小體樣結(jié)構(gòu)，一般為S-100蛋白表達(dá)陽性，并且在手術(shù)后經(jīng)常會發(fā)現(xiàn)其與較大的神經(jīng)束支有關(guān)[16]。4.3

10、韌帶樣纖維瘤 韌帶樣纖維瘤的邊界不清，常向周圍組織浸潤，可使其周圍的橫紋肌組織發(fā)生萎縮和變性，鏡下膠原纖維成分特別豐富，并可見多核巨細(xì)胞。而DFSP的膠原纖維成分相對較少，并且一般不會有多核巨細(xì)胞。4.4 纖維肉瘤 纖維肉瘤常從深層軟組織開始發(fā)生，其瘤細(xì)胞較肥胖，細(xì)胞核大，核仁明顯，可見較多的包括病理性核分裂的核分裂像，并且常有人字形結(jié)構(gòu)和出血壞死。,,4.5 良性纖維組織細(xì)胞瘤 普通的纖維組織細(xì)胞瘤的體積一般較小，不僅細(xì)胞類型多樣，

11、還含有含鐵血黃素等多種成分，并且其好發(fā)部位也與DFSP不同。4.6 惡性纖維組織細(xì)胞瘤 惡性纖維組織細(xì)胞瘤的瘤細(xì)胞具有明顯的多形性和異型性，核分裂像常見，尤其是病理性核分裂多見，具有杜頓巨細(xì)胞、黃色瘤細(xì)胞和炎癥細(xì)胞等，并且常見出血壞死。4.7 黏液型脂肪肉瘤 當(dāng)DFSP發(fā)生黏液變時，需與黏液型脂肪肉瘤鑒別。DFSP位置相對表淺，瘤體結(jié)實(shí)，血管增生但不連結(jié)成網(wǎng)，缺乏分化程度不同的脂肪母細(xì)胞，這些特點(diǎn)都有助于其與脂肪肉瘤鑒別，并且脂肪肉

12、瘤的發(fā)病部位常在皮下和深部軟組織。4.8 結(jié)節(jié)性筋膜炎 結(jié)節(jié)性筋膜炎的腫塊常界限不清，體積較小，有短期內(nèi)迅速增大史。其纖維母細(xì)胞成分排列雜亂、稀疏，膠原纖維少，基質(zhì)粘液水腫，并可見炎細(xì)胞浸潤。而DFSP以排列緊密的單一形態(tài)纖維母細(xì)胞為主構(gòu)成，體積相對較大，很少見炎細(xì)胞。,,4.9 皮膚平滑肌瘤 皮膚平滑肌瘤在臨床上比較少見，主要表現(xiàn)為疼痛性的多發(fā)性腫塊[17]。瘤組織主要由分化好的大片增生的平滑肌細(xì)胞和平滑肌束組成。平滑肌束呈粉紅色，

13、細(xì)胞核呈梭形棒狀、兩端圓鈍，細(xì)胞漿豐富、紅染。皮膚平滑肌瘤分為3型[18]：①單發(fā)性血管平滑肌瘤。此型最常見，約占皮膚平滑肌瘤的80%以上，有包膜，發(fā)生于血管壁的平滑肌，由分化好的平滑肌細(xì)胞和大量豐富的厚壁小血管組成，并且血管壁和腫瘤的平滑肌之間有移行；②單發(fā)性肉膜性平滑肌瘤，即發(fā)生于陰囊、乳頭、乳暈或大陰唇皮下肉膜肌的平滑肌瘤；③多發(fā)性皮膚平滑肌瘤，起源于立毛肌。肉眼見大范圍的多發(fā)性皮疹，有的融合成片，由于平滑肌痙攣常導(dǎo)致劇痛。SMA

14、免疫組化無助于DFSP與平滑肌瘤的鑒別，因?yàn)镾MA在DPSP也常呈陽性。一部分皮膚平滑肌瘤難以判斷良惡性，通常稱為惡性潛能未定的、中間型或交界性平滑肌瘤。交界性平滑肌瘤與DFSP的預(yù)后相似，在二者不易鑒別時不管是診斷前者還是后者，都可提示該腫瘤可能復(fù)發(fā)或惡變，對于臨床治療方案沒有明顯的影響[19]。,治療及治療進(jìn)展,手術(shù)治療  對低惡性程度的腫瘤而言手術(shù)切除是首選方案，追求徹底清除病灶是手術(shù)的終極目標(biāo)。如果采取保守的方式即僅

15、僅沿可觸及包塊邊緣切除,報道的局部復(fù)發(fā)率在26%～60%之間,因此擴(kuò)大切除范圍是必須的,有研究認(rèn)為,超過邊緣2cm 的切除可將復(fù)發(fā)率控制到20%左右,并認(rèn)為是否在腫瘤邊緣外2cm 切除是預(yù)后相關(guān)因素之一。通過三維重建可以發(fā)現(xiàn)該腫瘤的生長具有高度不規(guī)則性，常常以“手指樣”生長模式向周圍組織浸潤，從而僅僅依靠經(jīng)驗(yàn)在腫瘤邊緣2cm做切口，高復(fù)發(fā)率也就難以避免，而盲目增加切緣范圍，除了犧牲正常組織外還增加了手術(shù)創(chuàng)傷和術(shù)后畸形程度，也難讓醫(yī)患雙方

16、滿意。自20 世紀(jì)30 年代美國外科醫(yī)生Frederic E.Mohs 發(fā)明了顯微圖像外科技術(shù)(Mohs micrographic tech2nique) 以來,其皮膚腫瘤治療中取得巨大成功,近年來也有在隆凸性皮膚纖維肉瘤的治療中應(yīng)用,從文獻(xiàn)報道的幾組數(shù)據(jù)看局部復(fù)發(fā)在0～7%之間。但該技術(shù)有其自身局限性,在美國也只是推薦在面部等需要盡可能保留正常組織的部位且腫瘤較小的情況下使用。在我們的治療經(jīng)驗(yàn)中除了術(shù)中嚴(yán)格的無瘤操作及在腫瘤外2cm

17、以上距離切除腫瘤以外,更重要的是通過術(shù)中多點(diǎn)冷凍病檢來確保切緣干凈,從本組病例的經(jīng)驗(yàn)來看是可行的,較之Mohs手術(shù)有便于實(shí)施的優(yōu)勢。其不受腫瘤大小部位限制，且能開展術(shù)中冰凍病檢的醫(yī)院均可采用，因而便于推廣。,手術(shù)時機(jī)的選擇,手術(shù)時機(jī)選擇非常重要，早期第一次手術(shù)設(shè)計(jì)合理，可獲根治。外陰局部擴(kuò)大切除是首選治療。手術(shù)切除包括周圍3～5cm 正常皮膚，深至恥骨骨膜和尿生殖膈的筋膜1～2cm。如腫瘤較大者則需要植皮。放射治療效果不好，如屬復(fù)發(fā)病例

18、，則更應(yīng)廣泛切除。術(shù)中冰凍切片有利于確定切除是否完全。有學(xué)者提出采用Mohs 顯微手術(shù)方法，雖可減少局部復(fù)發(fā)和保留正常外陰組織，但由于需要高度準(zhǔn)確和專業(yè)的手術(shù)技術(shù)，故尚難普遍推廣。       由于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移很少見，故無需常規(guī)切除。對于切緣陽性的患者，術(shù)后予放療，而化療并不主張，除非有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。對于復(fù)發(fā)或多次復(fù)發(fā)患者，再次根治性手術(shù)切除和修復(fù)重建仍是首選。有報道外陰

19、隆凸性皮膚纖維肉瘤患者在20 年內(nèi)每2～4 年復(fù)發(fā)1 次，均予根治性手術(shù)切除，最后一次切除后隨訪7 年無瘤生存。STI-571 是一種血小板源性生長因子受體酪氨酸激酶相對特異的抑制劑，有研究發(fā)現(xiàn)，口服STI-571 對于局部晚期和轉(zhuǎn)移性隆凸性皮膚纖維肉瘤在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中有療效，但該藥物在隆凸性皮膚纖維肉瘤中的應(yīng)用尚需進(jìn)一步研究。,輔助治療在治療中的地位及意義,,輔助治療的作用  過去一般認(rèn)為隆凸性纖維肉瘤對放化療均不敏感,從我

20、們的治療習(xí)慣看,一般對那些手術(shù)切緣干凈但腫瘤巨大或者對切緣心存疑慮的患者及術(shù)后復(fù)發(fā)不適合再次手術(shù)的患者考慮放射治療。有研究表明隆突性纖維肉瘤細(xì)胞過度表達(dá)血小板源性生長因子β，因而用酪氨酸激酶抑制劑imatinib 治療該病的研究也在進(jìn)行中。,預(yù)后,隆凸性皮膚纖維肉瘤的5 年生存率為91%～100%。普通型隆凸性皮膚纖維肉瘤是一種低度惡性腫瘤，纖維肉瘤變型的惡性度更高，黏液型的惡性度與其他兩型的差異尚待觀察。  &#

21、160;     由于腫塊大多向周圍組織不規(guī)則浸潤，故完全性切除較難，手術(shù)切除后局部復(fù)發(fā)率為20%～49%，由于80%的復(fù)發(fā)在術(shù)后3 年內(nèi)，因此術(shù)后頭3 年每3～6 個月復(fù)查1 次，以后每年1 次長期隨訪。        雖然也有轉(zhuǎn)移到肺或附近淋巴結(jié)者，但不常見，而且僅出現(xiàn)于晚期，往往是局部多次復(fù)發(fā)的結(jié)果。全身性轉(zhuǎn)移少見，占隆