輸入性惡性瘧診治技術(shù)培訓(xùn)

1、一、瘧疾感染基本知識 (動畫),1、瘧疾是由按蚊傳播的傳染性寄生蟲病，是 我國法定報告的乙類傳染病2、能感染人的有5種瘧原蟲（4種人瘧原蟲+1種猴瘧原蟲）,二、瘧疾(重癥瘧疾)診斷,(一) 流行病學(xué)史(既往病史)(二) 臨床表現(xiàn)(三) 實驗室檢查,1、患者有從非洲、東南亞等高瘧區(qū)返回史2、患者在國外曾患過瘧疾3、近二周內(nèi)有輸血史,（一） 流行病學(xué)史(既往病史),全球主要瘧疾流行地區(qū)包括非洲，

2、印度次大陸，東南亞，拉丁美洲和太平洋島國等。每年有3-5億人感染，因瘧疾死亡人數(shù)達100萬，85%在非洲,非洲撒哈拉沙漠以南地區(qū)國家大部是高瘧區(qū)，4種人體瘧原蟲均存在，但85%以上為惡性瘧,印度次大陸的印度、孟加拉、不丹、尼泊爾和斯里蘭卡流行瘧疾，41%為惡性瘧，其中84%來自印度, 其次為斯里蘭卡(8%),印度次大陸的印度、孟加拉、不丹、尼泊爾和斯里蘭卡流行瘧疾，41%為惡性瘧，其中84%來自印度, 其次為斯里蘭卡(8%),太平洋地區(qū)

3、的巴布亞新幾內(nèi)亞、菲律賓、所羅門群島和瓦努阿圖等流行瘧疾，已發(fā)現(xiàn)抗氯喹間日瘧。,1、典型瘧疾癥狀 周期性發(fā)作，每天或隔天發(fā)作一次 典型癥狀:發(fā)冷、發(fā)熱、出汗 脾腫大和貧血(發(fā)作多次后多見) 昏迷等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(重癥病例),（二）臨床表現(xiàn),2、不典型瘧疾(非洲多見) 原因不明發(fā)熱,熱型和發(fā)作周期不規(guī)律 胃腸型惡性瘧癥狀 中樞神經(jīng)型惡性瘧癥狀,,1、病原學(xué)檢測（顯微鏡血涂片）2、抗原檢測（RDT）3、基因檢測（PCR）,(

4、三)實驗室檢查,1．病原學(xué)檢測（顯微鏡鏡檢血涂片） 操作簡便、敏感性高、可鑒別蟲種，計數(shù) 原蟲密度，但需要有經(jīng)驗的化驗員 指導(dǎo)臨床救治（原蟲密度≥10%或Pf晚期蟲 期提示重癥）,排除儀器誤讀。,2．免疫學(xué)檢測（快速免疫診斷試條RDT)操作簡單、快速，可鑒別蟲種和混合感染敏感性常低于鏡檢，不能確定原蟲密度,檢測特異性、敏感性優(yōu)于鏡檢檢測時間和成本高于鏡檢 常用于病例核實、特殊診斷和抗藥性檢測,3．基因檢測 （PCR

5、）,P. malariae,P. ovale,Marker,P. vivax,bp,P. falciparum,1、WHO對重癥瘧疾定義:血中查見瘧原蟲拌昏迷、嚴(yán)重貧血、腎功能衰竭、肺水腫或急性呼吸窘迫綜合征、低血糖癥、循環(huán)衰竭或休克、重度酸中毒一項或多項,（四）重癥瘧疾,持續(xù)高熱：發(fā)熱原因不明，熱型不典型 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀/體癥：昏迷和抽搐 消化系統(tǒng)癥狀/體癥：腹瀉，便血 呼吸系統(tǒng)癥狀/體癥：濕羅音，呼吸衰竭 循環(huán)系統(tǒng)癥狀/體

6、癥：肝、腎功能損害,2、重癥瘧疾臨床癥狀和體癥,（1）腦型瘧發(fā)熱：高熱達39－40℃以上患者出現(xiàn)意識障礙或昏迷等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀常伴高原蟲血癥、肝腎功能衰竭、重度貧血等預(yù)后兇險，治療不當(dāng)常致死亡,3.重癥瘧疾臨床特點,（2）呼吸窘迫綜合征和代謝性酸中毒呼吸窘迫綜合征是重癥瘧疾中僅次于腦型瘧的第二個重要指征，預(yù)后不良呼吸窘迫綜合征常反映存在代謝性酸中毒突出的肋間肌收縮和呼吸加深是代謝性酸中毒敏感和特異的關(guān)鍵表征,（3）重癥瘧疾其

7、它臨床特點 貧血 低血糖 高原蟲血癥 腎功能不全 循環(huán)衰竭等,三、常用抗瘧藥物及機理,（一）殺滅紅細胞內(nèi)瘧原蟲藥物 （控制臨床癥狀）,1.磷酸氯喹 ( chloroquine） 2.磷酸哌喹( piperaquine） 3.磷酸咯萘啶(pyronaridine) 4.青蒿素類抗瘧藥及其復(fù)方（ACT） 5.國外常用抗瘧藥,1. 磷酸氯喹(氯喹),,,4-氨基喹啉類藥物，對各種瘧原蟲的紅內(nèi)期無性期均有

8、較強殺滅作用曾為治療瘧疾首選藥物,但在抗氯喹惡性瘧出現(xiàn)后已被其它抗瘧藥取代目前仍是治療間日瘧的首選藥物,磷酸氯喹,,,（1）藥代動力學(xué)： 吸收：口服吸收迅速完全，2～3 h血漿達有效濃度。在紅細胞內(nèi)濃度比血漿內(nèi)高10～20倍，在瘧原蟲寄生紅細胞比正常紅細胞高20～25倍 代謝：代謝緩慢，半衰期約為74 h，主要經(jīng)肝代謝后從膽汁排泄，10%～20%以原藥經(jīng)腎排泄,,,（2）毒副反應(yīng)： 常見頭痛、食欲減退、惡心、嘔吐、腹瀉、視

9、力模糊等，通常在治療劑量時反應(yīng)較輕，停藥后可自行消失可抑制心肌興奮性和房室傳導(dǎo)，故心臟病患者慎用少數(shù)病例可出現(xiàn)對光敏感的光激性皮炎。,2.磷酸哌喹(哌喹),,,也為4-氨基喹啉類藥物，對各種瘧原蟲的紅內(nèi)期無性期均有較強殺滅作用可治療抗氯喹惡性瘧，但與氯喹有交叉抗藥性目前常與青蒿素類藥物組成復(fù)方用于抗氯喹惡性瘧治療也可用作預(yù)防用藥,磷酸哌喹,,（1） 藥代動力學(xué)： 吸收：口服后吸收良好，24h內(nèi)胃腸道吸收率達80%～90%。

10、先儲積于肝臟，8h內(nèi)肝臟中藥物含量可達給藥量的1/4左右,然后逐漸釋放入血，分布于肝、腎、肺、脾等組織內(nèi) 代謝：代謝緩慢，血漿半衰期長（9-28天），主要經(jīng)肝臟代謝后從膽汁排泄,磷酸哌喹,,（2）毒副反應(yīng)：常見一般性神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道反應(yīng)：如頭昏、頭痛、乏力、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、腹痛等，停藥后可恢復(fù)血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）可短暫升高，部分婦女有月經(jīng)不調(diào),停藥后可逐步恢復(fù)肝病患者及孕婦慎用，急性肝、腎病者禁用,3．青蒿素類抗瘧

11、藥,,,從中草藥-黃花蒿提取的一種倍半萜內(nèi)酯類新型抗瘧藥，主要用其衍生物治療抗性惡性瘧蒿甲醚(Artemether)青蒿琥酯(Artesunate)雙氫青蒿素(Dihydroartemisinin),青蒿素,1700年前治療瘧疾記載1980年合成衍生物85年后在中國、越南等地區(qū)廣泛使用,,,,,Malaria Parasites,,,,,,Metabolized,青蒿素類抗瘧藥,（1）藥代動力學(xué)： 吸收:吸收快、分布廣的特

12、點?？诜?.3h達濃度高峰，靜脈注射2～3min后達有效濃度，較易通過血腦屏障 代謝：代謝和排泄迅速的特點，血漿半衰期僅為2h左右，可從尿和糞中排出，膽汁中也有排泄。,青蒿素類抗瘧藥,,（2）毒副反應(yīng)：安全性較高，在危重病人搶救時常用2～3倍治療劑量藥物結(jié)構(gòu)中存在的過氧基有一定神經(jīng)毒作用，在超大劑量和連續(xù)多次用藥時，應(yīng)注意觀察其神經(jīng)毒性反應(yīng)3 種青蒿素類衍生物都有一定的胚胎毒作用，懷孕3個月內(nèi)的孕婦禁用。,青蒿素類抗瘧藥,（1

13、）蒿甲醚針劑 酯溶性,肌內(nèi)注射方式（2）青蒿琥酯 水溶性,靜脈推注方式（3）雙氫青蒿素 栓劑,主要兒童使用,4、以青蒿素為基礎(chǔ)的復(fù)方（ACT）,WHO推薦ACT理由 縮短療程(3d) 延緩抗藥性產(chǎn)生 減少青蒿素用量 降低藥物價格,青蒿素類復(fù)方,,常用的青蒿素復(fù)方：（1）雙氫青蒿素-哌喹片（2）復(fù)方蒿甲醚片 （3）青蒿素-萘酚喹片（4）青蒿琥酯片+阿莫地喹片或SP片（5）青蒿琥酯片+甲

14、氟喹片,Piperaquine(C29H32Cl2N6_),Dihydroartemisinin(C15H24O5_),5、磷酸咯萘啶,,,新型人工合成苯并萘啶類抗瘧藥可治療抗藥性惡性瘧,與氯喹無交叉抗藥性可口服、肌內(nèi)注射和靜脈滴注（ 1）藥代動力學(xué) 吸收：肌注吸收完全, 生物利用度達100%?？诜詹?，生物利用度僅20%～30%,吸收迅速，肌注0.75h口服1.4h血漿濃度達高峰 代謝：半衰期3 d，體內(nèi)分布以肝臟最高

15、，主要從尿和糞中排泄,磷酸咯萘啶,,,（2）毒副反應(yīng)：一般較輕,有食欲下降、腹痛、惡心、嘔吐、胃區(qū)不適等肌內(nèi)注射副反應(yīng)比口服低, 靜脈滴注最低對心臟無毒副作用。,6．國外常用的抗瘧藥,,,奎寧(quinine)或復(fù)方奎寧（quinimax）法西達（fasidar）甲氟喹(mefloquine),（1）奎寧/復(fù)方奎寧(Quinine)：奎寧毒性較大，有效殺蟲濃度與人體中毒劑 量接近，臨床治療劑量常低于有效殺蟲濃度, 故

16、不能清除體內(nèi)瘧原蟲,常短期內(nèi)再次發(fā)作奎寧在國內(nèi)已被青蒿素類藥物取代，在非洲 使用時建議與其他抗瘧藥物聯(lián)合使用,（2）甲氟喹（Mefloquine）：為喹啉甲醇類藥物，對各種瘧原蟲的紅內(nèi)期無性期均有較強殺滅作用口服吸收良好，3～4h后即達血高峰濃度，半衰期為13-40d副反應(yīng)有惡心、嘔吐、頭昏，偶可致精神異常和心動過緩,（二）殺肝內(nèi)期瘧原蟲的藥物,伯氨喹(Primaquine)8-氨基喹啉類抗瘧藥物，是目前用于間日瘧根治的唯

17、一藥物主要殺滅肝內(nèi)期瘧原蟲,紅內(nèi)期瘧原蟲幾乎無作用但有抑制配子體作用,可減少傳播,磷酸伯氨喹,,（1）藥代動力學(xué) 吸收：口服吸收迅速而完全，分布廣泛，在肝臟中濃度最高 代謝：排泄快，血漿半衰期僅5～6h （2）毒副反應(yīng)：一般反應(yīng):胃腸道反應(yīng)如嘔吐、腹痛、痙攣，偶有頭暈、 嗜中性粒細胞減少等嚴(yán)重反應(yīng)：6-磷酸葡萄糖脫氫酶（G6PD）缺陷者，可致嚴(yán)重急性血管內(nèi)溶血，孕婦禁用。,四、瘧疾救治案例,案例一： 患者豆某某，2

18、011年4月24日從赤道幾內(nèi)亞回國，5月5日下午身體不適前往社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)站就診，抗生素治療3天。5月7日出現(xiàn)譫妄癥狀，送至市疾控中心鏡檢查見惡性瘧原蟲，期間患者病情突然加重，神志模糊，立即送市人民醫(yī)院進行抗瘧和對癥治療，5月10日上午患者因呼吸衰竭、循環(huán)衰竭搶救無效死亡。,（一）延/誤診導(dǎo)致的重癥瘧疾案例,案例二： 患者繆某某，2011年5月9日從莫桑比克回國，5月11日出現(xiàn)發(fā)熱、嘔吐腹瀉癥狀，于某市級醫(yī)院就診，并對癥治療。5月

19、13日再次出現(xiàn)畏寒、腹瀉等癥狀，于某中醫(yī)院就診，并對癥治療。5月15日下午出現(xiàn)神志不清、大小便失禁，于當(dāng)晚23點送至某市級醫(yī)院搶救。次日凌晨鏡檢查檢瘧原蟲后行抗瘧和對癥治療，于5月17日上午搶救無效死亡。,案例三： 患者倪某某，2012年6月12日自加蓬回國，6月13日到縣疾控中心咨詢，因無明顯癥狀未作處理，當(dāng)晚出現(xiàn)發(fā)熱在私人診所對癥治療4天。6月17日病情加重昏迷，送縣人民醫(yī)院就診，當(dāng)天縣CDC檢測查見惡性瘧原蟲，下午轉(zhuǎn)市傳染

20、病醫(yī)院治療，因不具備透析設(shè)備和ICU病房，下午5點轉(zhuǎn)至市第一人民醫(yī)院治療。6月18日下午4點30分死亡。,（二）延誤診治重癥惡性瘧死亡案例,(三)輸入瘧疾診治病案,入院前情況男性，42歲，08年12月25日自安哥拉回國（出國勞務(wù)1年），09年1月2日發(fā)病1月4日就診于某鎮(zhèn)醫(yī)院，對癥治療無效，1月5日出現(xiàn)抽搐昏迷1月5日11:50pm以“昏迷原因待查、肝性腦??？”收住某市級三甲醫(yī)院感染科,入院檢查,1月6日8Am，主任查房追問家屬，

21、發(fā)現(xiàn)患者自安哥拉返回10余天，不排除“惡性瘧疾”10Am，急行骨穿骨髓細胞學(xué)檢查，并檢出瘧原蟲,輔助檢查,,,,,,,輔助檢查,,,,,輔助檢查,臨床診斷,1.腦型瘧疾2.急性腎功能衰竭（肝？）3.代謝性酸中毒合并呼吸性堿中毒4.高鉀血癥5.低鈉血癥,臨床治療,插管呼吸機輔助和血液透析，透析20分鐘后，患者血壓80/50mmHg，自主呼吸停止，心率下降至30次/分并驟停,停止除水靜脈注射腎上腺素、阿托品0.5mg，病情垂危，

22、提前下機回病房繼續(xù)搶救4pm找到并給蒿甲醚 160mg im ，5pm再次心跳停止，血壓測不到，經(jīng)搶救無效于6:15pm死亡。,五、重癥瘧疾救治,由于重癥瘧病情兇險，病死率高，因此必須及時果斷的進行搶救治療應(yīng)堅持病因治療和對癥治療并重的原則,(一)重癥瘧疾治療原則,1、病因治療選用速效、低毒抗瘧藥，迅速殺滅瘧原蟲2、對癥治療針對各種癥狀和并發(fā)癥的治療措施3、必要的支持療法保持酸鹼平衡改善微循環(huán),（二）病因治療（抗蟲治療）

23、1、首選青蒿琥酯或蒿甲醚針劑沒有合適制劑時，也可采用片劑溶解后鼻飼給藥也可選用二鹽酸奎寧和磷酸咯萘啶等其他抗瘧藥進行搶救,1、青蒿琥酯（1）青蒿琥酯首劑2.4mg/Kg(成人120mg)靜脈推注；12h，24h各1次，每次120mg 靜脈推注;（2）以后每天1次，每次120mg 靜脈推注，連續(xù)7天；注1：如病情危重，可每間隔12h連續(xù)給藥，每次120mg 靜脈推注，直至患者蘇醒或原蟲消失注2：如患者蘇醒并能進食，可改口服A

24、CT1個療程,注3：靜脈注射時，需先將5%碳酸氫鈉注射液1ml注入含青蒿琥酯60mg粉針劑中，反復(fù)振搖待溶解澄清后再注入5ml等滲葡萄糖或生理鹽水混勻，藥劑需臨用前配制，剩余的配制藥物下次不得繼續(xù)使用。注4：青蒿琥酯需靜脈緩慢推注， 120mg劑量靜脈推注不得少于2min；不能采用靜脈滴注方式給藥。,2、蒿甲醚（1）蒿甲醚首次160mg肌內(nèi)注射（成人劑量），以后每天1次，每次肌內(nèi)注射80mg， 連續(xù) 7d。或患者蘇醒并能進食后,改

25、口服ACT一個療程注1：如病情危重，可每6h1次，每次80mg肌內(nèi)注射，直至患者蘇醒或血內(nèi)原蟲消失。注2：如患者蘇醒并能進食，可改口服ACT1個療程。,（三）惡性瘧與間日瘧混合感染病例治療 采取先治療惡性瘧，后根治間日瘧原則惡性瘧治療：首選青蒿素類藥物間日瘧根治：待病例臨床癥狀改善后，加口服伯氨喹每天1次，每次3片（22.5mg），連續(xù)8天。,1、高熱采用有效的解熱藥物，如安乃近肌注等病人頻繁抽搐者，采用氯丙嗪+異丙嗪肌注

26、，同時采用物理降溫，盡可能使體溫降至38℃以下,（四）對癥治療,2、抽搐采用鎮(zhèn)靜藥物，如安定10mg靜脈注射，或氯丙嗪100mg肌注等注1：應(yīng)注意腦水腫、腦干損害的病理改變注2：兒童腦型瘧病人抽搐比較多見，但隨著體溫下降而逐步控制,3、貧血當(dāng)紅細胞數(shù)低于200萬/μl時，應(yīng)考慮少量輸新鮮全血當(dāng)紅細胞數(shù)低于100萬/μl時，應(yīng)立即輸血。每次200ml，第1天可上下午各一次。注1：應(yīng)輸新鮮全血，或RBC+血漿注2：如發(fā)現(xiàn)RBC

27、脆性改變，建議進行血液置換,,4、酸中毒腦型瘧病人酸中毒會變得更加嚴(yán)重常規(guī)先給予5%碳酸氫鈉125ml，以后根據(jù)檢驗結(jié)果再以補充,,5、低血糖腦型瘧病人出現(xiàn)低血糖得不到及時糾正，病人會驟然死亡，應(yīng)給予葡萄糖水輸液,7、肝、腎功能嚴(yán)重損害應(yīng)連續(xù)觀察24h尿量變化，每6-8h觀察尿素和肌酐升高情況透析應(yīng)連續(xù)不間斷進行，注意大分子免疫復(fù)合物的清除注：抗蟲治療后常出現(xiàn)黑尿/少尿，肝、腎功能損害情況加劇，應(yīng)提前準(zhǔn)備透析條件,8、腦水腫