肝腎綜合征研究進展

1、肝腎綜合征研究進展萬克青,內(nèi) 容 發(fā)病機理的研究 臨床表現(xiàn) 鑒別診斷 治 療,嚴重肝病的患者，當其有大量腹水時，于有效循環(huán)血容量不足等因素，可出現(xiàn)功能性腎衰竭(Functionl Renal failure)，又稱為肝腎綜合征（Hepatorenal Syndrome, HRS）。過去曾命名為肝性腎?。℉epatic Nephropathy）。其特點為：自發(fā)性少尿或無尿、低尿鈉、氮質(zhì)血癥、

2、稀釋性低鈉血癥，但腎織組檢查缺乏重要的病理改變，尿常規(guī)一般正常，尿比重正?；蚱摺?發(fā)病機理的研究許多證據(jù)表明，HRS時腎功能衰竭是功能性的。一組研究認為HRS病人的腎臟中已發(fā)生了器質(zhì)性病理變化，并與臨床上功能恢復(fù)延遲相關(guān)。,HRS腎功能正常的理由：⑴盡管腎功能異常明顯，病理方面的異常很輕或與功能異常不符；⑵腎小管功能對鈉的回吸收及濃縮功能完好；⑶將患者的腎臟移植給非肝病腎衰患者，移植腎功能良好；⑷將HRS患者作肝移植，其功

3、能性腎功能衰竭征象可消失。,HRS腎臟為器質(zhì)性病損的理由：但近年來的研究發(fā)現(xiàn)上述理論與客觀上不一致，上述腎移植后腎功能恢復(fù)往往是延遲的及不完全的。有一組研究認為在這些病人的腎臟中已發(fā)生了器質(zhì)性病理變化，并與臨床上功能恢復(fù)延遲相關(guān)。在典型的HRS病人中可觀察到終末期時尿Na濃度增加并有類似腎小管壞死的組織學(xué)變化。,HRS的產(chǎn)生：重型肝炎或肝硬化 腸系膜淤血、腹水形成在消化道出血、吐瀉、利尿、外周動脈擴張劑使用不當及多

4、次放腹水等因素的作用使有效動脈血容量的減少腎血流（特別是腎皮質(zhì)）灌注的減少腎缺血和腎小球濾過率（GFR）的降低。,,,,,,Epstein給有腎功能不同程度損害的肝硬化患者作腎動脈造影發(fā)現(xiàn)腎臟近端弓形動脈呈念珠狀扭曲和瘤樣擴張等。而死后造影則此類變化完全消失。提示腎內(nèi)血管在患者生前曾出現(xiàn)痙攣。一些學(xué)者進一步研究指出，HRS由于腎動脈血管痙攣引起腎血流量及腎濾過率的顯著減少，其機制較復(fù)雜 。,引起HRS發(fā)生的物質(zhì)：⑴內(nèi)源性血

5、管痙攣物質(zhì)的激活：如腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，抗利尿激素，腎前列腺素，緩激肽系統(tǒng)等；⑵一種或多種有毒物質(zhì)的毒性作用，如內(nèi)毒素。,HRS發(fā)病機制之一：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被激活：,⑴肝硬化失代償其病人無論是否有肝腎綜合癥血漿腎素活性均升高，其原因有腎臟低灌注激活腎素系統(tǒng)；肝實質(zhì)受損腎素滅活下降，腎素作用增加，引起腎入球小動脈痙攣。血漿腎素活性與腎血流量及GFR負相關(guān)。⑵一些研究發(fā)現(xiàn)HRS患者肝臟合成腎素基質(zhì)減少，導(dǎo)致血管緊

6、張素Ⅱ的產(chǎn)生減少，從而降低了腎輸出動脈的緊張性及GRS。有人將血管緊張素Ⅱ輸注到HRS病人中引起腎血流量及GPS下降。發(fā)現(xiàn)血管緊張素Ⅱ主要作用于腎小球輸出動脈，而HRS患者主要是輸入動脈痙攣。,HRS機制之二：假性神經(jīng)遞質(zhì),去甲腎上腺素是周圍自主神經(jīng)的有效神經(jīng)遞質(zhì)，而在嚴重肝硬化時，一些羥化兒茶酚胺物質(zhì)如蟑胺、苯乙醇胺集聚，這些假性神經(jīng)遞質(zhì)聚集，取代腦及周圍神經(jīng)末梢中正常神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)，從而出現(xiàn)周圍血管短路，血流向一些非必須灌注部位，使腎

7、處于低灌注水平。,HRS發(fā)病機制之三-ADH抗利尿激素,在肝硬化腹水伴低血鈉的HRS病人中，非滲透性ADH的釋放是常見的。給肝硬化腹水的鼠注射ADH血管效應(yīng)的特異對抗劑，使ADH過渡分泌并引起明顯的低血壓，提示ADH可維持血壓。ADH是一有力的血管收縮劑，可引起各種不同血管的痙攣。,HRS發(fā)病機制之四-前列腺素、血栓素水平變化,腎血流動力學(xué)穩(wěn)定有賴于腎局部縮血管的相對作用，研究表明肝腎綜合癥患者尿中縮血管物質(zhì)TXB2增加，而擴血管PGE

8、2減少，提示腎內(nèi)局部血管活性物質(zhì)失衡，可能是誘發(fā)肝腎綜合征的原因之一；,HRS發(fā)病機制之五-腎的血管舒緩素（kallikrein-kinin）激肽系統(tǒng),血管舒緩素原是由肝臟產(chǎn)生，嚴重肝病時生成減少，其可轉(zhuǎn)化為血管舒緩素，它作用于激肽原產(chǎn)生激肽。激肽是一強烈的血管活性多肽，其可能參與腎血流動力學(xué)及Na+與水的排泄。Wong等發(fā)現(xiàn)血管舒緩原濃度在肝硬化病人中是降低的，HRS病人中其濃度更低。 HRS病人血管舒緩素的尿排出量則顯著地低，這提示

9、血管舒緩素-激肽系統(tǒng)在嚴重肝衰竭時的枯竭可導(dǎo)致腎血管痙攣、腎衰竭的發(fā)生。,HRS發(fā)病機制之六-內(nèi)毒素機制,內(nèi)毒素是腎血管有效的收縮物質(zhì)，在慢性肝硬化晚期，出現(xiàn)高內(nèi)毒素血癥。內(nèi)毒素血癥既可加重肝臟損害，又可引起腎血管尤其是入球小動脈強烈收縮，使腎內(nèi)血流再分布從而導(dǎo)致腎血流量及GFR下降。,臨床表現(xiàn),HRS臨床表現(xiàn)可分為早、中、晚 三期： 早期 氮質(zhì)血癥前期 中期 氮質(zhì)血癥期 晚期 腎功能衰竭期,HRS早期的臨床表現(xiàn)

10、,1、 肝功能異常明顯且有腹水；

11、 2、 無氮質(zhì)血癥（BUN、Cr正常），血鈉低（125mmol）;3、 尿量正?；驕p少，尿比重正常，尿鈉＜10mmol/L;4、 對利尿劑反應(yīng)差。,HRS中期的臨床表現(xiàn),1、肝功衰竭，腹水難以控制；2、進行性氮質(zhì)血癥（BUN、Cr升高），血鈉＜125mmol/L； 3、少尿（＜400mL/d﹚或無尿（＜100mL/d﹚，尿比重正?；?/p>

12、升高，尿鈉＜10mmol/L；4、大劑量利尿劑可使尿量保持正常；此期可持續(xù)數(shù)天至6周。,HRS晚期的臨床表現(xiàn),1、中期（1）（2）（3）表現(xiàn)；2、昏迷、血壓下降；3、大劑量利尿劑仍然少尿或無尿。,HRS的診斷,1996年國際腹水研究小組推薦了HRS的定義及診斷標準。在診斷HRS時主要標準必須存在，而附加標準并不是必須的，但若存在可支持診斷。該標準還提議只有在排除循環(huán)休克、進行性細菌感染、最近使用腎臟毒性藥物的情況下才可診斷HRS

13、，其目的是為了排除腎前性氮質(zhì)血癥和典型的急性腎功能衰竭的可能。,HRS的診斷標準-主要標準,慢性或急性肝病伴進行性肝功能衰竭及門脈高壓； GFR減少，血清肌酐量＞1.5mg/dL（130.6μmol/L）或24h肌酐清除率＜40mL/min者無休克、進行性細菌感染和當前或最近使用腎毒性藥物的證據(jù)。無胃腸丟失（反復(fù)嘔吐或劇烈腹瀉）或腎性體液丟失（外周水腫的腹水患者體重下降＞500g/d，持續(xù)數(shù)日，外周水腫的患者體重減輕＞1000g/d

14、）停用利尿劑治療或用等滲鹽水1.5L靜脈滴注作擴容治療，腎功能不能持續(xù)改善者[血清肌酐降至＜130.6μmol/L（1.5mg/dL）以下或肌酐清除率增至40mL/min以上。尿蛋白含量＜500mg/dL。 B超檢查無梗阻性腎病或腎實質(zhì)病變的證據(jù)。,HRS的診斷-附加標準,每日尿量＜500mL。 尿鈉濃度＜10mmol/L。 尿滲透壓＞血清滲透壓。 尿紅細胞每高倍視野＜50個。 血清鈉濃度＜130mmol/

15、L。,鑒別診斷之一腎前性急性腎衰,該病與HRS臨床表現(xiàn)相似，但病因是由于多種因素引起的循環(huán)血量減少，暫時性腎功能不全，其血壓下降明顯，而予擴容治療，補足血容量后，氮質(zhì)血癥迅速糾正。,鑒別診斷之二-急性腎功能衰竭,多種原因引起的腎小管壞死，其表現(xiàn)為明顯蛋白尿，可見細胞管型，尿比重低而固定（1.010），尿鈉＞40mmol/L，尿Cr＜20mmol/L，尿中腎小管壞死標志物——β2微球蛋白明顯增高，腎活檢病理改變明顯。,鑒別診斷之三-肝硬化

16、合并慢性腎功能衰竭,乙肝病毒相關(guān)性腎炎：尿中以紅細胞、白細胞增加為主，蛋白少量。因HbeAgClC沉積引起膜性腎小球腎炎。乙肝病毒相關(guān)性腎?。耗蛑幸缘鞍讬z出為主，紅細胞、白細胞少量。因HbsAgClC沉積引起膜增殖性腎炎。因乙肝病毒抗原在原有的腎臟免疫復(fù)合物上非特異性沉積，乙肝病毒直接感染腎細胞及乙肝病毒誘發(fā)的自身免疫均可導(dǎo)致腎功能衰竭。,鑒別診斷之四-假性HRS,某些疾病可同時累及肝、腎，如結(jié)締組織病、代謝性疾病、感染、休克、中毒

17、、某些遺傳病、腎癌肝轉(zhuǎn)移等引起的肝腎功能異常，均不診斷HRS。,治療原則,首先治療肝?。焊鞣N能有效改善肝功能的治療措施，對于肝腎綜合征的預(yù)防和治療均有很大意義。防治引起腎衰的誘因：主要防治上消化道出血，避免過量利尿、大量多次放腹水，預(yù)防感染，慎用腎毒性藥物如卡那霉素、慶大霉素，非類固醇抗炎藥如阿斯匹林、吲哚美辛、布洛芬，避免用減低腎血流量的藥物如去甲腎上腺素等。,治療方法一-一般治療,包括臥床休息、營養(yǎng)及水分控制。腎病病人分解代謝旺盛

18、，應(yīng)注意補充碳水化合物（100g/d）及多種氨基酸等。水分控制原則是量出為入。正常人每天不顯性失水700-800ml，內(nèi)生水350ml。無尿病人每天水分350-450ml，少尿病人每天補充水分：尿量+大便量+350-450ml。,治療方法二-擴容治療,對低排高阻型患者，先予靜注生理鹽水使中心靜脈壓達0.78-0.98kPa,此時腎小球濾過率增加，出現(xiàn)利尿效果，應(yīng)將容量維持在此水平。也可用右旋糖酐、白蛋白、血漿、全血或腹水濃縮后回輸。應(yīng)用

19、血漿時發(fā)現(xiàn)新鮮冰凍血漿明顯優(yōu)于庫藏血漿。副作用：誘發(fā)食道靜脈破裂出血及肺水腫。,治療方法三-改善腎血管，緩解腎血管痙攣-1,(1)茛菪類藥654-2 拮抗乙酰膽堿、兒茶酚胺，抑制TXA2合成，使腎血管擴張，30~60mg/d加入葡萄糖液靜滴；如狂躁用東茛菪堿0.3~0.9mg/d分次靜注。 (2)多巴胺 使β受體興奮，腎血管擴張[2~5μg/（kg·min）]，腎血流量增加，血漿腎素活性降低，但對腎小球濾過率、排尿量、

20、尿鈉排出量均無顯著改善，故其療效尚不清楚；若增大劑量可使α受體興奮，腎血管收縮[＞20μg/(kg·min)]，副作用增加 。,治療方法三-改善腎血管，緩解腎血管痙攣-2,(3)間羥胺 持續(xù)靜滴間羥200~1000U/min，使血壓較治療前上升4~5.3kPa，可使腎血漿流量及腎小球濾過率改善，尿量及尿鈉排出量增加，因而使心排血量降低，末梢阻力增加。適用于高排低阻型功能性腎衰竭患者。(4)八肽加壓素或苯賴加壓素 可通過收

21、縮脾臟血管，而不收縮腎臟血管，因而可糾正血液分布異常，改善腎功能。開始可使用小劑量，0.001U/min，當動脈壓上升0.7kPa時，可使腎血流量及腎皮質(zhì)血流量增加。一般認為可適用于低血壓的功能性腎衰竭患者。,治療方法三-改善腎血管，緩解腎血管痙攣-3,(5)PGE1 為強烈擴張血管藥物，可解除腎管痙攣，使腎血流量及腎小球濾過率增加尿鈉排出量增加。一般靜滴從0.1μg/（kg·min）開始，劑量不宜過大，大于1μg/（kg&

22、#183;min）則可使血壓下降。(6)鈣通道阻滯劑 適用于進行性肝硬化，特別是少尿性腎衰時。維拉帕米每次40mg，每日3次口服，可迅速改善微循環(huán)，門脈壓下降，顯著減少肝內(nèi)分流，改善肝功能和腎功能。,治療方法三-改善腎血管，緩解腎血管痙攣-4,(7)呋塞米及氯芐唑胺 使PGI2合成增加，腎內(nèi)血流重新分配。但如呋塞米藥量太大，刺激腎素分泌，則可加重HRS。(8)酚妥拉明為α受體阻滯劑，可使腎血管擴張。異丙腎上腺素（β受體興奮劑）使

23、腎血管擴張。(9)通過抑制腎素分泌改善腎血流的藥物 酚芐明（即苯芐胺，腎上腺素能受體阻滯劑）、普萘洛爾（β受體阻滯劑）、卡托普利（血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制劑，25mg降低腎素60%）。,治療方法四-腎上腺皮質(zhì)激素,有報道應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素治療功能性腎衰竭，獲得療效。此可能是皮質(zhì)激素改善了肝功能而使腎功能也得到改善。由于病例較少，可在其他方法無效時試驗性治療。,治療方法五-腹水超濾靜脈回輸,每次腹水2000ml濃縮至300ml左右，每周2

24、次，3-4次為1療程，是目前消除頑固性腹水的有效手段之一。其作用環(huán)節(jié)是：補充白蛋白、增加血漿膠體滲透壓；增加有效循環(huán)血量，增加腎血流量；消除體內(nèi)過多的鈉和水分，因而腹內(nèi)壓力降低，有利于門靜脈和腎循環(huán)改善。,治療方法六-透析療法,選擇適當病例，早期應(yīng)用血液透析或腹膜透析，對糾正體液負荷過多、高血鉀癥、酸中毒有一定療效。但因易并發(fā)低血壓、消化道出血和腹腔感染等，故應(yīng)慎用。,治療方法七-外科手術(shù)治療,(1)門腔或脾腎分流術(shù) 少數(shù)病例有一定療