細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)05腫瘤學(xué)基礎(chǔ)碩士

1、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、生長因子與腫瘤,第一節(jié) 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 當(dāng)今世界上最受重視的學(xué)科是生命學(xué)科和信息學(xué)科，細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)事實上就是研究細(xì)胞生物學(xué)現(xiàn)象和生物大分子結(jié)構(gòu)信息的二大內(nèi)容混合。 細(xì)胞與細(xì)胞之間相互聯(lián)系及細(xì)胞對外來刺激的反應(yīng)是細(xì)胞生命活動的重要表現(xiàn)。它依賴于復(fù)雜細(xì)胞通訊網(wǎng)來完成，從而調(diào)控機(jī)體內(nèi)每個細(xì)胞的生長、分化、凋亡（死亡）和物質(zhì)代謝，以保證整個機(jī)體生命活動的正常進(jìn)行。,一 概述,（一）概念：

2、 將信號由細(xì)胞外傳到細(xì)胞內(nèi)，引起細(xì)胞內(nèi)代謝和基因表達(dá)改變稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（signal transduction）。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)是由能接受信號的特定受體，受體后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑以及其作用效應(yīng)所組成。,（二）細(xì)胞間信號傳遞類型： 1.直接接觸型： 細(xì)胞間信號傳遞通過細(xì)胞膜結(jié)合分子的相互識別與粘合進(jìn)行信息交流。介導(dǎo)這種作用的多數(shù)為一些膜的糖被結(jié)構(gòu)。它在免疫反應(yīng)及個體發(fā)育中起作用。,2.直接聯(lián)系型：

3、 相鄰的細(xì)胞通過細(xì)胞之間縫隙連接（ gap junction）進(jìn)行信號傳遞?？p隙連接由相鄰兩個細(xì)胞膜的跨膜蛋白組成兩個半通道對接而成，通道中間孔徑為1.5-2nm。見于上皮、神經(jīng)元、平滑肌、心肌等細(xì)胞之間信號傳遞?？p隙連接在細(xì)胞增殖調(diào)控，胚胎發(fā)育，代謝協(xié)調(diào)及神經(jīng)細(xì)胞的電偶聯(lián)傳導(dǎo)等方面發(fā)揮重要作用。,如促甲狀腺激素與甲狀腺分泌細(xì)胞膜受體結(jié)合，使細(xì)胞內(nèi)cAMP、Ca2+增加，經(jīng)過縫隙連接直接進(jìn)入相鄰細(xì)胞，其結(jié)果是激素刺激一個甲狀腺細(xì)胞，

4、可促使多個相鄰細(xì)胞同時分泌甲狀腺素。,3.間接聯(lián)系型： 指大分子信息分子或相隔一定距離的細(xì)胞間信息交流。主要通過信息分子與靶細(xì)胞受體結(jié)合而進(jìn)行信息傳遞。,細(xì)胞間信號傳遞過程包括以下步驟：① 信號發(fā)放細(xì)胞合成和分泌信息分子。② 信息分子到達(dá)靶細(xì)胞，靶細(xì)胞上特異受體接受信息分子。③ 信息分子與受體的復(fù)合物啟動細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，并觸發(fā)細(xì)胞代謝及基因表達(dá)改變。④ 信息分子去除，細(xì)胞反應(yīng)終止。,二 細(xì)胞間信息分子

5、 （一）概念： 由細(xì)胞合成和分泌，并能傳遞信息的一類化學(xué)物質(zhì)。它能調(diào)節(jié)靶細(xì)胞的生命活動。 細(xì)胞間信息分子包括激素，生長因子、細(xì)胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)及局部化學(xué)介質(zhì)等。,（二）作用方式： 1.內(nèi)分泌（endocrine） 體內(nèi)特殊分泌細(xì)胞分泌的各種化學(xué)介質(zhì)，如激素，通過血液循環(huán)輸送到身體各個部分，被遠(yuǎn)距離靶細(xì)胞上受體識別，結(jié)合發(fā)揮作用。 2.旁分泌（paracrine） 細(xì)胞分泌信息分子只對鄰近的靶

6、細(xì)胞起作用。采用這種方式有神經(jīng)遞質(zhì)（如神經(jīng)元之間突觸傳遞）及一些生長因子。 3.自分泌（autocrine） 細(xì)胞能對它們自身分泌信息分子起反應(yīng)，即分泌細(xì)胞和靶細(xì)胞為同一細(xì)胞。許多生長因子能以這種方式起作用。,（三）分類： 1.親水性： 包括大部分激素、生長因子、細(xì)胞因子及神經(jīng)遞質(zhì)。它們不能穿過細(xì)胞膜，須與細(xì)胞膜上相應(yīng)受體結(jié)合，后將細(xì)胞外信息分子（第一信使）轉(zhuǎn)換為細(xì)胞內(nèi)信息分子（第二信使），然后通過一系列細(xì)胞內(nèi)

7、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，將信號傳遞到效應(yīng)器，產(chǎn)生相應(yīng)的生物效應(yīng)。,2.親脂性： 能直接穿過細(xì)胞膜，如甾類激素、甲狀腺素、前列腺素、1,25(OH)2D3。親脂性信息分子的受體在細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核上。當(dāng)它們與受體結(jié)合后，其復(fù)合物能與DNA特異區(qū)結(jié)合，調(diào)控基因表達(dá)，產(chǎn)生相應(yīng)的生物效應(yīng)。,（四）作用： 細(xì)胞間信息分子與靶細(xì)胞特異受體結(jié)合，改變受體的性質(zhì)與作用，從而引發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的級聯(lián)反應(yīng)，使靶細(xì)胞產(chǎn)生信息分子的效應(yīng)，實現(xiàn)

8、細(xì)胞間進(jìn)行信息傳遞的作用。,三 受 體 （一）概念： 受體（receptor, R）是位于細(xì)胞膜和細(xì)胞內(nèi)的一些能識別和專一性結(jié)合相應(yīng)配體，從而轉(zhuǎn)導(dǎo)信息，使靶細(xì)胞產(chǎn)生各種生物效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì)分子。 配體（Ligand, L）是能與相應(yīng)受體特異結(jié)合，而發(fā)揮生物學(xué)作用的活性分子。包括激素、生長因子、細(xì)胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)、抗原、某些藥物、毒物等。配體可分為激動劑和拮抗劑兩大類。,（二）分類： 1.按配體種類分

9、類： 可分為激素受體、藥物受體、生長因子受體、細(xì)胞因子受體、抗原受體、毒物受體等。 2.按受體結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系分類： 可分為受體家族，指分子結(jié)構(gòu)與功能相似的一組受體；受體超家族，指分子結(jié)構(gòu)相似，但功能不同的一組受體。 3.按受體定位分類：可分為膜受體、細(xì)胞內(nèi)受體。 4.按膜受體結(jié)構(gòu)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方式不同分類： 可分為配體門控離子通道型受體、G蛋白偶聯(lián)受體、酪氨酸蛋白激酶型受體、酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系型受體、粘附分子等。,（三）膜受體的結(jié)構(gòu)與

10、功能： 整合在細(xì)胞膜中受體稱為膜受體。 膜受體一般為跨膜糖蛋白，具有胞外區(qū)、跨膜區(qū)及細(xì)胞內(nèi)區(qū)三個功能區(qū)域。 有一些膜受體如1L-1、1L-2、1L-6、TNF、Fas及粘附分子不僅存在于細(xì)胞膜上，而且還可以可溶性形式存在于血液或體液中。,（1）G蛋白偶聯(lián)型受體 (G protein coupling receptors, GPCRs)： 這類受體由單一的多肽鏈構(gòu)

11、成，肽鏈含400-600個氨基酸殘基。細(xì)胞外區(qū)位于受體N端，與配體相結(jié)合；跨膜區(qū)具有七次跨膜的α螺旋結(jié)構(gòu)，故也稱七次跨膜受體；細(xì)胞內(nèi)區(qū)與鳥苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白（guanine nucleotide binding regulatory proteins,G蛋白）偶聯(lián)。 多種神經(jīng)遞質(zhì)、肽類激素、生長因子等受體都屬于此型受體。,① G蛋白的結(jié)構(gòu)： 由αβγ三個亞基組成的三聚體，結(jié)合在膜的胞質(zhì)面，總分子量約100kD。

12、α亞基上具有受體結(jié)合位點(diǎn)，與G蛋白偶聯(lián)的受體結(jié)合；具有鳥苷酸結(jié)合位點(diǎn)，可以結(jié)合GTP或GDP；具有腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合位點(diǎn)，與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合；具有GTP酶活性，可將GTP水解成GDP。 βγ亞基形成緊密的復(fù)合物，充當(dāng)α亞基在膜內(nèi)側(cè)的拋描點(diǎn)及調(diào)節(jié)α亞基活性。βγ亞基單獨(dú)存在可激活磷酯酶A2活性，三聚體時此作用消失。,② G蛋白的分類： Gs蛋白能激活腺苷酸環(huán)化酶作用， Gi蛋白能抑制腺苷酸環(huán)化酶作用，

13、 Gq蛋白能激活磷脂酶C作用， Go蛋白能影響Ca2＋、Na+、K+通道， Gt蛋白能激活視覺作用， Golf蛋白能激活嗅覺作用。 ③ G蛋白的作用：,圖5-1受體通過G蛋白與效應(yīng)酶（腺苷酸環(huán)化酶）偶聯(lián)的模型（引自金惠銘等，1997）,G蛋白上結(jié)合GTP-GDP的轉(zhuǎn)換在激活-滅活效應(yīng)酶中起了關(guān)鍵作用，G蛋白實際上是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的“ 開關(guān)蛋白”。此型受體主要參與細(xì)胞物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)和基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控。,(2)

14、 酪氨酸蛋白激酶型受體 (protein tyrosine kinase receptors )： 此型受體都是跨膜糖蛋白，胞外區(qū)位于質(zhì)膜表面與配體結(jié)合區(qū)，跨膜區(qū)只有一個螺旋，細(xì)胞內(nèi)區(qū)具有酪氨酸蛋白激酶(protein tyrosine kinase,PTK)活性區(qū)及若干自身具有酪氨酸殘基(Tyr)磷酸化位點(diǎn)。 自身磷酸化位點(diǎn)成為酪氨酸蛋白激酶底物的識別位點(diǎn)。當(dāng)?shù)孜锱c它結(jié)合，可催化底物蛋白的特定Tyr

15、磷酸化，從而通過級聯(lián)式的磷酸化反應(yīng)而使信號逐級轉(zhuǎn)導(dǎo)和放大。,目前已知PTK底物蛋白都具有Src原癌基因家族同源區(qū)2（src homology domain 2, SH2）和SH3的結(jié)構(gòu)域，SH2結(jié)構(gòu)域能專一性地識別并結(jié)合酪氨酸磷酸位點(diǎn)，SH3結(jié)構(gòu)域則能專一性地識別并結(jié)合脯氨酸序列?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)20多種參與細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的胞質(zhì)蛋白和細(xì)胞骨架蛋白都含有SH2與SH3結(jié)構(gòu)域，如RasGTP酶激活蛋白(GAP)、生長因子受體結(jié)合蛋白-2(GRB2)

16、、磷脂酶C-γ (PLC-γ)、磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K)、Raf蛋白、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、非受體型PTK、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(STAT)家族等。,上述各類PTK的底物分子都可通過其含有的SH2結(jié)構(gòu)域與PTK受體中酪氨酸殘基自身磷酸化位點(diǎn)的相應(yīng)序列結(jié)合，在PTK的催化下底物分子酪氨酸殘基磷酸化而被激活。因此酪氨酸殘基磷酸化和去磷酸化狀態(tài)決定了具有SH2結(jié)構(gòu)域的下游底物分子的結(jié)合或解離狀態(tài)，成為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的開關(guān)。,

17、圖5-2 酪氨酸蛋白激酶（PTK）型受體作用方式,這型受體的配體是細(xì)胞生長調(diào)節(jié)因子，如血小板源性生長因子(PDGF)，表皮生長因子(EGF)，成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)，胰島素、白介素等。 此型受體主要參與細(xì)胞增殖分化、分裂及癌變。,(3) 酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系型的受體 (protein tyrosine kinase-associated receptors)： 此型受體本身不具有酪氨

18、酸蛋白激酶活性，其胞內(nèi)區(qū)含有酪氨酸蛋白激酶的結(jié)合位點(diǎn)。當(dāng)配體與受體結(jié)合后，受體亞基二聚化，使受體胞內(nèi)域靠近，結(jié)合并激活胞質(zhì)中具有酪氨酸蛋白激酶活性的另一類激酶(just another kinase或janus kinase,JAK)的活性。,JAK激活后使受體上酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，又能使含特定SH2結(jié)構(gòu)域如信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(signal transducer and activator of transcription, ST

19、AT)磷酸化。從而啟動細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。這類受體的配體主要是細(xì)胞因子和生長因子，如生長激素、干擾素、白介素、集落刺激因子、紅細(xì)胞生成素(EPO)等。參與細(xì)胞生長、分化和凋亡。,四 效應(yīng)酶 (effective enzyme) 效應(yīng)酶是指能把細(xì)胞外第一信使的信息轉(zhuǎn)換為細(xì)胞內(nèi)第二信使的酶。第二信使調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)各種通路，從而表現(xiàn)出第一信使的生物效應(yīng)。效應(yīng)酶包括合成或降解第二信使的酶，改變膜電位或調(diào)節(jié)離子流動的通道以及膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。

20、 如：腺苷酸環(huán)化酶(AC)、鳥苷酸環(huán)化酶(GC)、磷酸二酯酶(PDE)、磷脂酶C（PLC）、神經(jīng)鞘磷脂酶 (SMase )等。,五 第二信使 (second messenger) 通過效應(yīng)酶把細(xì)胞外信息分子的信號轉(zhuǎn)換為靶細(xì)胞內(nèi)信息分子，靶細(xì)胞內(nèi)信息分子稱為第二信使(second messenger)。它在信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)、放大過程中起著至關(guān)重要的作用，能進(jìn)一步改變靶細(xì)胞內(nèi)酶、蛋白質(zhì)活性，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)各種代謝途徑及基

21、因表達(dá)，從而產(chǎn)生細(xì)胞外信息分子的效應(yīng)。,(一) cAMP： cAMP由AC水解ATP而獲得，正常細(xì)胞內(nèi)cAMP平均濃度為10－6mol/L，它對細(xì)胞調(diào)節(jié)作用是通過激活依賴cAMP的蛋白激酶(蛋白激酶A，PKA)系統(tǒng)來實現(xiàn)的。蛋白激酶A是一個四聚體的酶，兩個調(diào)節(jié)亞基(R)及兩個催化亞基(C)，每個調(diào)節(jié)亞基上有2個cAMP結(jié)合位點(diǎn)，催化亞基具有催化底物蛋白質(zhì)某些特定絲氨酸／蘇氨酸殘基磷酸化的功能，使其活性改變，可調(diào)節(jié)細(xì)胞的物質(zhì)代

22、謝和基因表達(dá)。,PKA調(diào)節(jié)基因表達(dá)： 在基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一類cAMP反應(yīng)元件(cAMP response element, CRE)，它與CRE結(jié)合蛋白(cAMP response element binding protein, CREB) 相互作用而調(diào)節(jié)此基因的轉(zhuǎn)錄。當(dāng)PKA的催化亞基進(jìn)入細(xì)胞核后可催化CREB中133位絲氨酸殘基磷酸化，使CREB形成同源二聚體與DNA上CRE結(jié)合，從而激活受CRE調(diào)控的基

23、因轉(zhuǎn)錄。,PKA調(diào)節(jié)細(xì)胞物質(zhì)代謝： PKA使磷酸化酶磷酸化后，其酶活性增高，促進(jìn)糖原分解；使糖原合成酶磷酸化后，其酶活性受到抑制，抑制糖原合成，因此血糖增加。 β腎上腺素、胰高血糖素、促腎上腺皮質(zhì)激素、甲狀旁腺素、促甲狀腺素、促卵泡素、黃體生成素、抗利尿激素等都以cAMP為第二信使。,(二) cGMP： cGMP由GC水解GTP而獲得，廣泛分布于各種組織細(xì)胞質(zhì)膜中。它對細(xì)胞調(diào)節(jié)作用是通過激活依賴cGM

24、P蛋白激酶(蛋白激酶G，PKG)來實現(xiàn)的，PKG為單鏈多肽有調(diào)節(jié)區(qū)及催化區(qū)，當(dāng)調(diào)節(jié)區(qū)與cGMP結(jié)合后，催化區(qū)表現(xiàn)催化活性，使底物蛋白的絲氨酸／蘇氨酸殘基磷酸化產(chǎn)生生物效應(yīng)。,20世紀(jì)70年代初發(fā)現(xiàn)由心房肌細(xì)胞分泌的心鈉素，作用于腎小管細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞上受體(此受體為具有鳥苷酸環(huán)化酶活性的跨膜受體)，受體被活化，激活GC，產(chǎn)生cGMP，進(jìn)一步激活PKG，最終導(dǎo)致血管舒張和腎小管排鈉利尿。 NO、CO通過細(xì)胞膜，激活胞漿內(nèi)s

25、GC產(chǎn)生cGMP，進(jìn)一步激活PKG也可產(chǎn)生血管舒張、增加血管壁通透性、抑制血小板活化的生物效應(yīng)。這條信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑稱為cGMP-蛋白激酶G信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。,(三) IP3與DAG： IP3與DAG分別為細(xì)胞質(zhì)中及細(xì)胞膜上的第二信使。IP3是一種水溶性分子，可以進(jìn)入胞質(zhì)發(fā)揮作用。IP3與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上IP3受體結(jié)合后，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜鈣通道開放，Ca2＋從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中釋放出來，使胞質(zhì)內(nèi)游離Ca2+ 增加。胞質(zhì)內(nèi)Ca2+增加，與鈣調(diào)蛋白(Calmo

26、dutin, CaM)結(jié)合成復(fù)合體(Ca2+－CaM)，它能促進(jìn)CaMK形成，而使多種蛋白質(zhì)的磷酸化而改變其功能狀態(tài)。,DAG是脂溶性分子，可與Ca2+一起激活依賴Ca2+、磷脂的蛋白激酶(蛋白激酶C，PKC)。PKC由一條肽鏈組成，N端為調(diào)節(jié)區(qū)，C端為催化區(qū)，當(dāng)調(diào)節(jié)區(qū)與Ca2+、DAG結(jié)合時，催化區(qū)作用得以發(fā)揮（ PKC激活）。 PKC激活后催化一些蛋白質(zhì)或酶上絲氨酸／蘇氨酸殘基磷酸化，改變它們功能，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長及代謝；P

27、KC激活后能對立早基因的反式作用子的磷酸化，加速立早基因(c-fos,c-jun)表達(dá)增強(qiáng)，它們的表達(dá)產(chǎn)物具有跨越核膜傳遞信息的功能(亦稱為第三信使)，可活化晚期反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄，對細(xì)胞增殖有促進(jìn)作用。,(四) Ca2+： 作用：① 可促進(jìn)分泌細(xì)胞的分泌，如促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素；促進(jìn)平滑肌、骨骼肌收縮。② 可激活多種酶，如PKC、PLC、PLA2等。③ 與K＋、Na+、Cl－通道或通道密切相關(guān)蛋白質(zhì)結(jié)合，可調(diào)節(jié)

28、通道活動。④ 參與協(xié)調(diào)其它第二信使的信息傳遞作用，如協(xié)調(diào)IP3、DAG等。⑤ 與鈣調(diào)蛋白結(jié)合成Ca2+－CaM復(fù)合物。,Ca2+－CaM復(fù)合物作用： ① 能激活Ca2+－CaM激酶（CaMK）； ② 調(diào)節(jié)PKA及PDE活性、激活A(yù)C與GC； ③ 調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂與生長： 啟動DNA合成促進(jìn)細(xì)胞由G1向S期過渡， 誘導(dǎo)核膜解體促進(jìn)G2向M期過渡， 參與染色體移動促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂后期。

29、 現(xiàn)發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中Ca2+－CaM含量是增高的。,(五)神經(jīng)酰胺 (ceramide, CM)： CM由神經(jīng)鞘磷脂酶及神經(jīng)酰胺合成酶產(chǎn)生。CM是轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞外應(yīng)激信號的第二信使。 CM的作用： ① 參與細(xì)胞生長增殖：CM 激活的蛋白激酶(ceramide-activated protein kinase,CAPK)能磷酸化和激活Raf，經(jīng)逐級磷酸化后傳給細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extrocellular regulat

30、ed protein rinase, ERK)，促進(jìn)和調(diào)節(jié)與細(xì)胞生長分裂有關(guān)基因表達(dá)，啟動細(xì)胞分裂,② 參與細(xì)胞凋亡：CM 激活的蛋白磷酸脂酶(ceramide-activated protein phosphatase,CAPP) 可引起凋亡： CM 使 c-myc基因下調(diào)和PKC失活； CM 激活應(yīng)激激活的蛋白激酶(SAPK/JNK)鏈； CM 激活Ced-3(細(xì)胞死亡基因)/ICE(白介素-1β

31、轉(zhuǎn)化酶)樣蛋白激酶CPP32。,六 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要途徑 受體與配體結(jié)合后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)模式有多種，可產(chǎn)生不同的細(xì)胞反應(yīng)。下面介紹膜受體與細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。,(一)膜受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑： 1.cAMP蛋白激酶A途徑： 促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、抗利尿激素(ADH)、β腎上腺素等信息分子與受體結(jié)合后，可激活Gs蛋白，進(jìn)而激活腺苷酸環(huán)化酶(AC)，使ATP水解成cAMP，使PKA激活。激

32、活PKA可對底物蛋白上的絲氨酸／蘇氨酸殘基磷酸化，調(diào)節(jié)各類型細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)、酶的活性(活性可以是增加或降低)。 PKA還可磷酸化鈣通道引起Ca2+內(nèi)流、磷酸化微管蛋白改變其構(gòu)象引發(fā)細(xì)胞分泌功能，也可引起一系列基因的表達(dá)水平升高。,,圖5-3 cAMP蛋白激酶A途徑Gs：激活腺苷酸環(huán)化酶的G蛋白 AC：腺苷酸環(huán)化酶 PKA：蛋白激酶A CRE：cAMP反應(yīng)元件 CREB：CRE結(jié)合蛋白,2.磷脂酰肌醇信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：

33、 去甲腎上腺素、生長因子等信息分子與靶細(xì)胞膜受體結(jié)合后，激活Gq蛋白，進(jìn)而激活磷脂酶C(PLC)，促進(jìn)IP3和DAG合成。IP3與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上IP3受體結(jié)合，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)Ca2+釋放入胞漿中，Ca2+與鈣調(diào)蛋白結(jié)合激活Ca2+-CaM激酶，以促進(jìn)蛋白質(zhì)(酶)磷酸化，產(chǎn)生各種生理生化反應(yīng)。DAG激活PKC，活化PKC在不同細(xì)胞中參與調(diào)節(jié)生長和代謝，可使鈣通道磷酸化，使Ca2+內(nèi)流增加，可使立早基因的反式作用子磷酸化，加速立早基因表達(dá)，產(chǎn)生第三信

34、使，活化晚期反應(yīng)基因，并轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致細(xì)胞增生或核型變化。,圖5-4磷脂酰肌醇信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 Gq：激活磷脂酶C的G蛋白 PLC：磷脂酶c IP3：三磷酸肌醇 DAG：甘油二脂 CaM：鈣調(diào)蛋白,3. 酪氨酸蛋白激酶型受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 (1) Ras－MAPK途徑： 表皮生長因子(EGF)、血小板源性生長因子(PDGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)等與酪氨酸蛋白激酶型受體

35、結(jié)合后，受體構(gòu)象改變形成二聚體，導(dǎo)致胞內(nèi)區(qū)酪氨酸蛋白激酶激活，彼此可使對方酪氨酸殘基磷酸化(自身磷酸化)，其磷酸化位點(diǎn)就成為含SH2結(jié)構(gòu)域的生長因子受體連接蛋白2(GRB2)的高親和力結(jié)合部位，,圖5-5 酪氨酸蛋白激酶型受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,,GRB2：生長因子受體結(jié)合蛋白2 SOS：鳥苷酸交換蛋白 MAPK：絲裂原活化蛋白激酶 Raf：具有MAPKKK活性 S6：核糖體S6 PLCγ：磷酯酶Cγ PI3K：磷脂酰肌醇3

36、激酶,,,,由于Ras蛋白為多種生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程所共有，故將此信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑又稱為Ras通路。該通路參與細(xì)胞生長、發(fā)育、分裂及細(xì)胞間的功能同步等多種生理過程，并在細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化等病理過程中起重要作用。,(2) PLC－PKC的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑： 當(dāng)生長因子與相應(yīng)受體結(jié)合時，可活化受體的酪氨酸蛋白激酶活性，使受體中第1021位酪氨酸殘基自身磷酸化，它可被含SH2結(jié)構(gòu)域的PLC-γ所識別并被磷酸化，磷酸化PLC-γ即整合到質(zhì)膜上，并

37、催化PIP2 水解成IP3 和DAG，DAG進(jìn)一步激活PKC，進(jìn)行信號傳遞。,(3) 磷脂酰肌醇3激酶途徑 ( phosphatidyl inositol-3 kinase，PI3K) 當(dāng)生長因子與相應(yīng)受體結(jié)合時，可活化受體酪氨酸蛋白激酶活性，使受體酪氨酸殘基自身磷酸化，可被含SH2結(jié)構(gòu)域的PI3K所識別并被磷酸化，PI3K的P85 調(diào)節(jié)亞基被磷酸化，調(diào)節(jié)P110催化亞基的活性。 P110催化亞基的作用：

38、激活PI3K-AKT/PKB，能促進(jìn)底物蛋白、酶磷酸化；能與Ras-GTP結(jié)合，可促進(jìn)細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期。 在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長與代謝中發(fā)揮重要作用。,4.酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系型受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)徑—— JAK-STAT途徑： 許多細(xì)胞因子如干擾素(IFN)、白介素3-6(1L3-6)、粒、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM－CSF)、促紅細(xì)胞生成素(EPO)等的膜受體本身并無激酶活性，當(dāng)配體與受體結(jié)合時，可使受體二聚體化，

39、并與胞漿中的另一類具有酪氨酸蛋白激酶活性的激酶（JAK）相結(jié)合，并使JAK激活。,,,圖5-6 JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑JAK：另一類激酶 STAT：信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子,JAK－STAK途徑比較簡單，其間參與的環(huán)節(jié)不多，但許多細(xì)胞因子均有其專一的JAK－STAT途徑，因此該途徑具有多樣性與靈活性。,5. 核因子-κB 途徑： ( nuclear factor-κB , NF-κB ) 核因

40、子κB它是一類蛋白質(zhì)，它們具有與某些基因的啟動子或增強(qiáng)子區(qū)域的固定核苷酸序列結(jié)合作用，從而啟動或增強(qiáng)該基因轉(zhuǎn)錄的功能。NF-κB包括NF-κB1 (P50)，NF-κB2(P52)和 rel 癌基因蛋白如RelA(P65)、RelB(P68)、c-Rel等。是普遍存在于細(xì)胞質(zhì)中的一種快反應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子，一般以二聚體形式存在。在靜息時，它與抑制性κB(IκB)結(jié)合而形成一種無活性的三聚體形式。,NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的配體包括細(xì)胞因子、生

41、長因子、免疫受體、應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)菌與病毒及其產(chǎn)物、紫外線、電離輻射、重金屬、H2O2、臭氧等。當(dāng)配體與相應(yīng)受體結(jié)合，引起受體構(gòu)象改變，激活NF-κB誘導(dǎo)性激酶(NIK)，NIK激活抑制性κB激酶(IκB kinase ,IκK)，IκK使三聚體上IκB上絲氨酸殘基磷酸化、泛素化，IκB發(fā)生構(gòu)象改變，受IκB抑制的NF-κB得以釋放出來，迅速發(fā)生核易位，與相應(yīng)的κB序列結(jié)合，從而啟動或增強(qiáng)某些基因的轉(zhuǎn)錄。,圖5－7 NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途

42、徑NIK：NF-κB誘導(dǎo)性激酶 Iκk：抑制性κB激酶 IκB：抑制性κB,受NF-κB調(diào)節(jié)的蛋白包括細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子、粘附分子、轉(zhuǎn)錄因子、氧化應(yīng)激相關(guān)酶、急性期蛋白等，因此它涉及機(jī)體免疫反應(yīng)、胸腺發(fā)育、胚胎發(fā)生、炎癥反應(yīng)、急性期反應(yīng)、細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡、細(xì)菌病毒感染及腫瘤等方面。,6. Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑： Wnt途徑是一種控制胚胎發(fā)育、細(xì)胞生長、分化、細(xì)胞黏連、脂代謝等作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。

43、 Wnt受體：胞外區(qū)－配體結(jié)合區(qū)，富含半胱氨酸；跨膜區(qū)－七次跨膜；胞內(nèi)區(qū)－可與G蛋白、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白、Dsh（細(xì)胞質(zhì)蛋白）結(jié)合。 在正常成熟細(xì)胞中無Wnt信號，細(xì)胞凋亡、死亡。當(dāng)Wnt信使與胞外區(qū)結(jié)合， Wnt途徑開放，引起細(xì)胞增殖。,(二) 細(xì)胞內(nèi)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 親脂性信息分子甾類激素(性激素、糖鹽皮質(zhì)激素)、1,25(OH)2D3、甲狀腺素、維甲酸等能穿過質(zhì)膜、核膜、直接與細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)合，胞漿內(nèi)

44、釋放熱休克蛋白，受體DNA結(jié)合區(qū)域(含兩個鋅指結(jié)構(gòu))暴露，受體分子活化聚合成二聚體，并轉(zhuǎn)移到核內(nèi)，通過鋅指結(jié)構(gòu)進(jìn)入DNA雙螺旋的大溝，固定受體在轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游幾十至幾百個堿基對處的激素反應(yīng)元件(hormone response element, HRE)上，促進(jìn)或阻止基因表達(dá)。,核內(nèi)受體與共抑制因子結(jié)合成復(fù)合體，當(dāng)核內(nèi)受體與配體(甲狀腺素、1,25(OH)2D3、維甲酸) 結(jié)合后，與共抑制因子脫離，受體被激活，以二聚體的形式與靶基因

45、中的激素反應(yīng)元件結(jié)合，并通過共激活因子架橋作用，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。,圖5-8胞漿內(nèi)受體信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑HRE：激素反應(yīng)元件 HSP：熱休克蛋白,以上介紹的是主要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，各條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑并非孤立的、各自為政，而是交叉聯(lián)系、構(gòu)成一錯綜復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)；細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)在每個層次上都受到嚴(yán)密調(diào)控，同時它們又控制著細(xì)胞內(nèi)幾乎所有的生命活動，因此當(dāng)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程出現(xiàn)障礙時，會影響到細(xì)胞功能代謝，從而造成疾病。,第二節(jié) 生長因

46、子與腫瘤 一 生長因子 生長因子是一類對細(xì)胞生長(包括細(xì)胞長大和增殖)有高效調(diào)節(jié)作用的多肽物質(zhì)，是導(dǎo)致細(xì)胞生長的信息分子。 生長因子一般通過與細(xì)胞膜上特異受體結(jié)合而產(chǎn)生生物效應(yīng)。,生長因子主要存在血小板、血漿或其他組織液中，常通過旁分泌或自分泌方式起作用。僅少數(shù)如血小板源生長因子(PDGF)以內(nèi)分泌方式起使用。許多生長因子除了調(diào)節(jié)細(xì)胞生長的作用外，還具有調(diào)節(jié)細(xì)胞分化及一些細(xì)胞生長無關(guān)的其他

47、功能。,一種生長因子可作用于多個靶細(xì)胞，具有多種功能。一種生長因子受體可以接受不同生長因子，如成纖維細(xì)胞生長因子受體可接受成纖維生長因子、血小板源生長因子、肝細(xì)胞生長因子等。一個細(xì)胞上亦有多種生長因子受體存在。因此生長因子具有重要的生理與病理意義。,肝細(xì)胞生長因子 （hepatocyte growth factor，HGF）： 由血小板、白細(xì)胞、腦、胎盤、腎、胰、胸腺、 十二指腸、 唾液腺及肝非實質(zhì)細(xì)胞等分泌，促進(jìn)肝細(xì)胞

48、生長。 又稱分散因子 (scatter factor, SF) ,可增加細(xì)胞中MMP、uPA的表達(dá)，促使ECM降解，破壞細(xì)胞間的連接，使細(xì)胞黏附性減弱；可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖；可抑制Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。,抑素（chalone） 為一類生理性抑制因子（負(fù)性生長因子），為肽類蛋白質(zhì)，抑制細(xì)胞生長。具有組織特異性，可使細(xì)胞增殖停滯于某一時期。 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)2種抑素： G1抑素（S因子）：阻抑細(xì)胞進(jìn)入S期或S期延長

49、， G2抑素（M因子）：阻抑細(xì)胞進(jìn)入M期或M期延長。 抑素可存在表皮細(xì)胞、紅細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、白細(xì)胞、肝細(xì)胞及成纖維細(xì)胞等。,(二)生長因子引起細(xì)胞生長增殖的機(jī)制： 1.通過G蛋白傳遞生長信息： 某些生長因子與受體結(jié)合后可以活化細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)Gs蛋白，激活腺苷酸環(huán)化酶（AC）提高細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，從而活化PKA，使蛋白質(zhì)絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化，參與細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，常見于cAMP－PKA途徑。,2. 通過PT

50、K傳遞生長信息： 某些生長因子受體（EGF、FGF、PDGF、IGF-1、CSF-1等）均有PTK活性。當(dāng)生長因子與膜受體結(jié)合后，細(xì)胞膜受體PTK活性激活，可使受體自身磷酸化，進(jìn)一步使細(xì)胞內(nèi)其它蛋白質(zhì)磷酸化（如含 SH2 或 SH3 結(jié)構(gòu)域 PLC-γ、GAP、MAPK、PI3K、GRB2、Raf 蛋白、STAT、SOS等），這對細(xì)胞內(nèi)生長信號轉(zhuǎn)導(dǎo)起重要作用，其中重要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是Ras-MAPK途徑及JAK-STAT途

51、徑。,3.通過肌醇磷脂代謝傳遞生長信息： 某些生長因子與膜受體結(jié)合后可活化細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)Gq蛋白，激活磷脂酶C（PLC）；也可通過活化受體酪氨酸蛋白激酶（PTK），使受體自身磷酸化，可使含SH2的PLC-γ磷酸化而被激活，PLC可分解PIP2產(chǎn)生IP3和DAG，分別啟動 IP3 /Ca2+ 和 DAG/PKC通路，二者協(xié)同作用產(chǎn)生細(xì)胞生長效應(yīng)。,4.通過NF-κB傳遞生長信息： 當(dāng)生長因子與受體結(jié)合，受體構(gòu)象

52、發(fā)生改變，通過依賴IκB 絲氨酸磷酸化泛素化及Ras-MAPK、PTK/PLC-PKC、PKA等，使NF- κB與IκB分離，NF- κB發(fā)生核易位，進(jìn)入核內(nèi)啟動有關(guān)生長基因轉(zhuǎn)錄。,5.通過細(xì)胞內(nèi)受體傳遞生長信息 ： 生長因子與胞內(nèi)相應(yīng)受體結(jié)合形成生長因子受體復(fù)合物，進(jìn)入核內(nèi)，作用于細(xì)胞生長有關(guān)基因（包括癌基因、抑癌基因、細(xì)胞周期基因等），基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)增加，而產(chǎn)生細(xì)胞生長效應(yīng)。,生長因子通過以上多個途徑把細(xì)胞生長增殖信息傳

53、到核內(nèi)，使相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄加強(qiáng)，從而產(chǎn)生細(xì)胞生長增殖效應(yīng)。因此生長因子直接或間接參與了細(xì)胞生長的生理、病理過程，在組織再生、創(chuàng)傷愈合、炎癥反應(yīng)、腫瘤、心血管疾病及腎小球腎炎等過程中起著重要作用。,最近發(fā)現(xiàn)許多生長因子和細(xì)胞因子在細(xì)胞生長和生存方面有雙重效應(yīng)。 如EGF在許多細(xì)胞中激活MAPK通路，因而這些細(xì)胞在EGF作用下生長存活；而對A431或MDA-MB-468 細(xì)胞能夠通過活化STAT通路和CDK、caspase的表達(dá)，條

54、件性激活負(fù)性信號通路，抑制細(xì)胞生長和加速凋亡。,TNF－α通過激活凋亡蛋白酶級聯(lián)反應(yīng)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，但通過活化NF－κB可抑制細(xì)胞凋亡。 IL－6 刺激肝細(xì)胞分化和防止凋亡，但可抑制分化的B細(xì)胞生長并誘發(fā)其發(fā)生凋亡。,許多生長因子、生長因子受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白、細(xì)胞周期蛋白及轉(zhuǎn)錄因子等，它們都是原癌基因編碼的產(chǎn)物，它們促進(jìn)機(jī)體不同發(fā)育階段的細(xì)胞生長增殖，但當(dāng)原癌基因發(fā)生突變或激活，生成或過量表達(dá)癌基因產(chǎn)物，將導(dǎo)致細(xì)胞生長增殖失控

55、，引起腫瘤。,二 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與腫瘤 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙是20世紀(jì)90年代在細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)領(lǐng)域探討腫瘤發(fā)生的機(jī)制之一。細(xì)胞正常生長分化是由兩類基因來調(diào)控，癌基因是促進(jìn)細(xì)胞生長并阻止其發(fā)生終末分化；抑癌基因是抑制細(xì)胞生長促進(jìn)分化、成熟、衰老最后凋亡。這二類基因在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的效應(yīng)是相互拮抗，維持平衡，對正常細(xì)胞生長和衰老進(jìn)行精確調(diào)控。,腫瘤屬于細(xì)胞突變所致的基因病，細(xì)胞癌變過程中往往有多種癌基因的突變，而這些突變癌基

56、因編碼產(chǎn)物大都屬細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的組成成分，它們能從多個途徑介入或者干擾細(xì)胞內(nèi)與生長分化有關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，使細(xì)胞增殖失控，而細(xì)胞增殖失控正是腫瘤細(xì)胞最明顯的特征之一。,1.某些癌基因能編碼生長因子樣活性物質(zhì)： 如sis 癌基因編碼的產(chǎn)物P28sis與PDGF-B鏈同源；int-2、hst 癌基因編碼的產(chǎn)物與FGF同源等。當(dāng)以上癌基因激活或過度表達(dá)時，編碼的產(chǎn)物增加使相關(guān)生長因子增加，它們可與細(xì)胞膜生長因子受體結(jié)合，不斷刺

57、激細(xì)胞生長增殖。,2.某些癌基因能編碼生長因子受體： 如erb-B癌基因編碼產(chǎn)物Pb0erb-B與表皮長生因子（EGF）受體同源，Kit 癌基因可編碼PDGF受體，met 癌基因可編碼 HGF受體等。當(dāng)這些癌基因激活或過度表達(dá)時，使生長因子受體表達(dá)增加，與生長因子結(jié)合也增加，導(dǎo)致生長信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的持續(xù)激活狀態(tài)，結(jié)果造成細(xì)胞過度增殖。同時即使在沒有與生長因子結(jié)合的狀態(tài)下， EGF受體仍能不斷傳入生長增殖信號，使細(xì)胞增殖。,3.某

58、些癌基因能編碼具有酪氨酸、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性的蛋白 如src 、abl 等癌基因可編碼酪氨酸蛋白激酶(PTK), raf、 mos等癌基因可編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，當(dāng)這些癌基因激活或過度表達(dá)時，它們能催化底物蛋白磷酸化反應(yīng)，以此傳遞促增殖信號，多見于Ras-MAPK途徑及JAK-STAT途徑。,4.某些癌基因能編碼信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白(G蛋白) ： ras 癌基因編碼產(chǎn)物 P2lras (稱為Ras蛋白

59、)，它位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，與G蛋白α亞基同源(亦稱小G蛋白),它具有結(jié)合GDP/GTP的能力及GTP酶活性，即水解GTP為GDP。Ras 蛋白主要受鳥苷酸釋放蛋白(GNRP)和GTP酶激活蛋白(GAP)的調(diào)節(jié)，GNRP促進(jìn)非活化的Ras-GDP釋放出GDP而與GTP結(jié)合變成活化的Ras-GTP,開放信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；GAP能與Ras-GTP結(jié)合而激活Ras蛋白的GTP酶活性，水解GTP為 GDP，使活化Ras-GTP轉(zhuǎn)變?yōu)榉腔罨疪as-GDP,

60、關(guān)閉信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。,當(dāng) ras 癌基因突變時，Ras 蛋白的第12位、13位、59位、61位氨基酸殘基被其他氨基酸殘基取代，使Ras蛋白的GTP酶活性下降，而且對GAP作用產(chǎn)生耐受。因此Ras-GTP長期處于激活狀態(tài)，激活下游底物分子，連續(xù)產(chǎn)生細(xì)胞生長信號，加速細(xì)胞增殖，見于Ras-MAPK途徑。在人類腫瘤中34％有 ras 癌基因突變。,5.某些癌基因能編碼核轉(zhuǎn)錄因子或轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白 如 myc 癌基因編碼產(chǎn)物 Myc 蛋

61、白高表達(dá)時，進(jìn)入核內(nèi)能與DNA上相應(yīng)位點(diǎn)結(jié)合，激活與生長增殖有關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，抑制與分化有關(guān)基因的表達(dá)，引起細(xì)胞癌變。fos、 jun 癌基因編碼產(chǎn)物Fos、Jun 蛋白高表達(dá)可通過亮氨酸拉鏈，形成大量異二聚體和同二聚體與DNA上相關(guān)位點(diǎn)(AP-1)結(jié)合，促進(jìn)DNA的轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生增殖效應(yīng)。rel 癌基因可編碼 RelA、RelB 、c-Rel 蛋白，它們屬于NF-kB家族，促進(jìn)有關(guān)增殖基因表達(dá)，細(xì)胞增殖加速。,另外，細(xì)胞增殖有賴于細(xì)胞骨架與

62、膜相聯(lián)系的蛋白質(zhì)特定布局，癌基因產(chǎn)物可促進(jìn)這類蛋白質(zhì)磷酸化，擾亂細(xì)胞骨架系統(tǒng)的聚合及其相連的蛋白質(zhì)布局，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖。Ca2+-CaM使胞質(zhì)微管系統(tǒng)解聚，也能促進(jìn)細(xì)胞增殖；PKC 激活Na+/H+交換，使細(xì)胞內(nèi)堿化(PH↑), 有利于細(xì)胞增殖；,對增殖信號起負(fù)調(diào)節(jié)作用的抑癌基因如p53與Rb等突變、失活及它們的蛋白產(chǎn)物被磷酸化或與癌基因產(chǎn)物相互作用而使其本身抑癌作用減弱；細(xì)胞凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑障礙及抗凋亡基因如 bcl-2 家族表達(dá)增

63、加，抑制細(xì)胞的凋亡，細(xì)胞均能持續(xù)生長。,癌基因產(chǎn)物導(dǎo)致細(xì)胞增殖與多途徑、多方式細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙有關(guān)，同時還包括抑癌基因產(chǎn)物作用減弱、細(xì)胞凋亡減弱、DNA修復(fù)基因改變及代謝酶基因多態(tài)性等，才會使正常細(xì)胞發(fā)生癌變，從而為腫瘤防治提出新的方向。

64、 圖12－1 腫瘤發(fā)生機(jī)制,癌基因激活 抑癌基因失活 外源性因素 DNA修復(fù)基因改變 細(xì)胞增殖 代謝酶基因改變

65、 分化障礙 內(nèi)源性因素 凋亡基因失活 凋亡障礙 抗凋亡基因激活 正常細(xì)胞