乳腺癌gnrha使用常見的臨床問題

1、乳腺癌GnRH-a使用常見的臨床問題,交大二附院腫瘤科 刁巖,Q,1.OFS獲益的人群有哪些？2.可否在化療期間使用？3.化療后什么時(shí)候開始使用？4.OFS+AI的內(nèi)分泌治療方案，OFS多久后聯(lián)合AI?,2,,你問我答,卵巢功能抑制共識,徐兵河, 等. 中國癌癥雜志. 2016;26(8):712-720.,,低危,中危a,高危b,他莫西芬,OFS+AI/他莫西芬,激素受體陽性的早期乳腺癌,推薦中危和高危患者應(yīng)用OFS聯(lián)合A

2、I/TAM,乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)類別,自2005 St Gallen 共識定義后至今原則上保持未變,OFS+AI/TAM是 高危 或 接受輔助化療的中危 患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會. 中國癌癥雜志,2017;27(9):695-760.,OFS獲益人群：高風(fēng)險(xiǎn)患者接受輔助化療的中度風(fēng)險(xiǎn)患者,,抗癌協(xié)會 2017,CSCO 2018 V1,NCCN 2018 V1,顯著降低早期乳腺癌復(fù)發(fā)、死亡風(fēng)險(xiǎn),Early Breast

3、 Cancer Trialists’ Collaboralive Group(EBCTCG). Lancet 2005; 365:1687-1717,EBCTCG薈萃分析（N=7601）,*: 卵巢切除/卵巢抑制,TEXT和SOFT研究設(shè)計(jì),入組：03年11月-11年4月,絕經(jīng)前HR+手術(shù)后≤12周計(jì)劃OFS無或計(jì)劃化療,絕經(jīng)前HR+手術(shù)后≤12周未化療或化療后≤8個(gè)月內(nèi)仍處于絕經(jīng)前狀態(tài),隨機(jī)分組,隨機(jī)分組,他昔莫芬+O

4、FS×5年依西美坦+OFS×5年,他昔莫芬+OFS×5年依西美坦+OFS×5年,他昔莫芬×5年,,他昔莫芬+OFS×5年依西美坦+OFS×5年,聯(lián)合分析,中位隨訪9年,OFS: 卵巢功能抑制,Suppression of Ovarian Function TRIAL(SOFT，N=3066),Tamoxifen And EXemestane TRIA

5、L(TEXT，N=2672),9,SOFT DFS：亞組分析,,,,,,,,,,,,,,,T+OFS更優(yōu) T更優(yōu),10,不同年齡亞組的治療療效(HER2-陰性),E+OFS更優(yōu),0.4,0.5,0.70,1.0,1.5,2.0,,,,,,,E+OFS更優(yōu),0.4,0.5,0.70,1.0,1.5,2.0,,,,,,T+OFS更優(yōu),T+OFS更優(yōu),,,,,,DFS,DRFI,11,SOFT 5年 化療亞組 OS,Francis

6、 PA,et al. N Engl J Med. 2015 Jan 29;372(5):436-46（Supplementary Appendix）,13,5年BCFI絕對獲益：4.5%(T+OFS vs T),,,5年DFS,Francis PA, et al. N Engl J Med. 2015 Jan 29;372(5):436-46(SupplementaryAppendix).,?,SOFT 5年 化療亞組 BCFI&

7、;DFS,14,?,,11.5%的患者(350例)<35歲，其中94%接受了化療,SOFT 5年<35歲 亞組患者BCFI,SOFT 8年整體人群 DFS,T,T+OFS,T+OFS 4.2%E+OFS 7.0%,隨機(jī)分組后時(shí)間(年),,患者 事件 8年% HR(95%CI) vs T,1018,1015,208,167,78.9,83.2,,T,T+OFS,E+OFS,,,E+O

8、FS,1014,143,85.9,0.76(0.62-0.93)P=0.009,0.65(0.53-0.81),OFS：卵巢功能抑制；DFS：無病生存期；T：他莫昔芬；E：依西美坦,,,SOFT 8年化療組 OS,T,OFS：卵巢功能抑制；DFS：無病生存期；T：他莫昔芬；E：依西美坦,,SOFT 8年 整體人群 OS,18,?,OFS：卵巢功能抑制；DFS：無病生存期；T：他莫昔芬；E：依西美坦,,,,SOFT 8年 整體人群 DFS

9、,19,?,OFS+TAM vs TAM顯著改善總?cè)巳旱腄FS,OS!OFS+AI vs OFS+TAM 進(jìn)一步改善所有亞組人群的DFSOFS+TAM/AI 顯著降低<35歲患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)34%-48%(絕對獲益8.7%-13.1%)化療與否不影響OFS的選擇：未化療組-3.2%，既往化療組-5.3%,輔助OFS+是HR+早期絕經(jīng)前乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療,Q,2.GnRha藥物可否在化療期間使用？,20,?,你問我答,YE

10、S,GnRha藥物的作用：,1.卵巢功能保護(hù)2.內(nèi)分泌強(qiáng)化治療,,JAMA Oncol 2016; 2(1): 65–73,中國乳腺癌發(fā)病年齡較歐美低，育齡期女性比例更大。,J Clin Oncol 2013; 31:2500-2510,中國癌癥雜志 2013;23(8):561-569,乳腺癌與生育需求,歐美數(shù)據(jù),Chemotherapy-induced amenorrhea and the resumption of mens

11、truation in premenopausal women with hormone receptor-positive early breast cancer,The subjects consisted of 101 patients (median age 45 years). CIA occurred in 97 (96%) patients and 40 patients resumed menstruation. In

12、all patients aged ≤39 years menstruation restarted, whereas in all patients aged ≥50 years, menstruation did not restart. For the patients who resumed menstruation, the younger the patients, the sooner menstruation tende

13、d to restart. The resumption of menstruation occurred within 1 year for younger patients aged around 30 years, but for those aged ≥35 years, 60% of cases took around 2–3 years for resumption.,September 2017, Volume 24, I

14、ssue 5, pp 714–719,化療致卵巢功能早衰的原理,化療損傷相對成熟的卵泡使激素水平下降負(fù)反饋升高的FSH繼續(xù)促進(jìn)原始卵泡成熟化療繼續(xù)破壞發(fā)育成熟的卵泡卵巢儲備被耗竭女性卵母細(xì)胞不可再生，化療對卵巢的損害是不可逆的,Nat Med 2011;17,1562-1563,FSH,GnRHa保護(hù)卵巢功能的其他可能機(jī)制,促性腺激素分泌不足的環(huán)境減少卵巢血流灌注量，從而減少卵巢接觸的化療藥物量，最終降低化療對卵巢功能的損害G

15、nRHa對卵巢的直接保護(hù)作用：可能上調(diào)抗凋亡分子鞘氨醇-1-磷酸，從而減少卵巢細(xì)胞的凋亡，這個(gè)保護(hù)作用不依賴于促性腺激素分泌不足的環(huán)境 GnRHa能保護(hù)卵巢種系干細(xì)胞,McDonald Wade S, et al. Oncology 2008; 75:192-202.,GnRH-a卵巢保護(hù)機(jī)制,GnRH激動劑是天然GnGH活性的50-100倍與垂體促性腺細(xì)胞上的GnRH受體結(jié)合，形成二聚體不易解聚，使天然GnRH無受體與之結(jié)合；下調(diào)

16、GnRH受體,耗竭FSH和LH,最終降低E2；其它機(jī)制（抗凋亡）。,Nat Med 2011;17,1562-1563,GnRH-a,,GnRH激動劑代表藥物：戈舍瑞林 亮丙瑞林 曲普瑞林 達(dá)菲林,GnRH-a卵巢保護(hù)機(jī)制,化療不加GnRH-a化療損傷相對成熟的卵泡FSH繼續(xù)促進(jìn)原始卵泡成熟化療繼續(xù)破壞發(fā)育的卵泡卵巢儲備被耗竭,G

17、nRH-a后化療GnRH-a耗竭FSHFSH低水平不使卵泡發(fā)育原始卵泡受化療損傷小GnRH-a撤退后卵泡發(fā)育恢復(fù),Nat Med 2011;17,1562-1563,,GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究,1. Fertil Steril 2009; 91:694-697,2. J Clin Oncol 2011; 29:2334-2341,4. J Clin Oncol 2012;30:533-538,5. Obstet Gyneco

18、l 2013;121:78–86,6.N Engl J Med 2015; 372(10): 923–932,7.Annals of Oncology 2017;28: 1811–1816,化療聯(lián)合GnRH是否保護(hù)卵巢功能：有效性數(shù)據(jù)（多中心、前瞻性、隨機(jī)、對照研究）,3. JAMA 2011;306:269-276,,GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究,PROMISE-GIM6研究,比較化療與化療+曲普瑞林治療絕經(jīng)前EBC的多中心III期研

19、究（16家意大利研究中心）,化療方案：CMF、蒽環(huán)類+/-泰素的方案曲譜瑞林應(yīng)用：3.75mg IM Q4W，化療前至少一周起至末次化療前主要終點(diǎn)：化療結(jié)束1年時(shí)化療導(dǎo)致的早期絕經(jīng)率（卵巢早衰率） --定義： 1.化療后閉經(jīng)滿1年；2.FSH/E2達(dá)絕經(jīng)后水平； 3.未測FSH/E2但滿足條件1則認(rèn)定早期絕經(jīng)。,化療結(jié)束1年時(shí)卵巢早衰

20、(早期絕經(jīng))率,,,,JAMA 2011;306:269-276,GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究,PROMISE-GIM6研究結(jié)果,,風(fēng)險(xiǎn)比0.28，P＜0.001 化療+曲普瑞林絕對獲益17%, P<0.001,JAMA 2011;306:269-276,PROMISE-GIM6研究后續(xù)長期隨訪結(jié)果（M=7.3年）,5年累計(jì)月經(jīng)恢復(fù)率： 曲譜瑞林+化療組對比單獨(dú)化療組絕對獲益8.6%,(HR, 1.28

21、 [95% CI, 0.98-1.68]; P = .07; age-adjusted HR, 1.48 [95% CI, 1.12-1.95]; P = .006).,兩組的DFS、出生率比較無 統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,JAMA 2015;314(24):2632-2640,72.6%,64.0%,,POEMS/S0230研究,分層標(biāo)準(zhǔn)： 化療方案：均含環(huán)磷酰胺，再分層為含或不含蒽環(huán)類 年

22、 齡：<40 歲 vs. 40-49歲 戈舍瑞林應(yīng)用：3.6mg IH Q4W，化療前至少一周起至末次化療前后2周主要終點(diǎn)：化療后2年卵巢功能衰竭率 --定義為前6個(gè)月閉經(jīng)且FSH在絕經(jīng)后范圍次要終點(diǎn)：1年及2年的卵巢功能紊亂率 --定義為前3個(gè)月閉經(jīng)且FSH/雌二醇和/或抑制素B水平在絕經(jīng)后范圍探索性終點(diǎn)：DFS 和OS,N

23、Engl J Med 2015; 372(10): 923–932,POEMS/S0230研究結(jié)果-主要終點(diǎn),N Engl J Med 2015; 372(10): 923–932,*分別將年齡和化療方案通過分層因素或多變量校正進(jìn)行分析,Logistic回歸分析結(jié)果,POEMS/S0230研究結(jié)果—次要終點(diǎn),N Engl J Med 2015; 372(10): 923–932,,*對年齡和化療方案進(jìn)行校正分析,POEMS/S0230研

24、究結(jié)果—次要終點(diǎn),N Engl J Med 2015; 372(10): 923–932,POEMS/S0230研究結(jié)果—探索性終點(diǎn) （安全性）,N Engl J Med 2015; 372(10): 923–932,DFS,OS,LHRHR?,,,POEMS/S0230研究 COMMENT,沒有完成實(shí)際入組計(jì)劃， 38%的患者缺少終點(diǎn)

25、數(shù)據(jù)，但無證據(jù)顯示影響兩組對比有效性，且進(jìn)行了敏感性分析結(jié)果一致。說明了HR-患者化療+GnRH腫瘤治療效果的安全性。2年GnRHa治療保護(hù)卵巢功能的最大規(guī)模研究， 多個(gè)研究終點(diǎn)結(jié)果均顯示出一致的獲益。提供了最多懷孕結(jié)果數(shù)據(jù)的研究。仍沒有卵巢功能儲備AMH的數(shù)據(jù),Anglo Celtic Group OPTION研究（2017.英國）,Annals of Oncology 2017;28: 1811–1816,化療方案：

26、環(huán)磷酰胺+/-蒽環(huán)類+/-泰素，輔助化療需在術(shù)后8周內(nèi)戈舍瑞林應(yīng)用：3.6mg IH Q3-4W，化療前1-2周直至末次化療結(jié)束主要終點(diǎn)：化療后2年時(shí)的閉經(jīng)率、卵巢功能不全（POI）率 --定義 閉經(jīng)：化療結(jié)束后12-24月無月經(jīng) POI：化療結(jié)束后12-24月無月經(jīng)+FSH＞25 IU/L激素監(jiān)測與評估 化療第3

27、周期、末次化療后、9月、12月，此后每年1次,,Anglo Celtic Group OPTION研究--結(jié)果,Annals of Oncology 2017;28: 1811–1816,閉經(jīng)率：38% VS 22% （P=0.015）,根據(jù)年齡層的閉經(jīng)率≤40歲 25.4%vs10% p=0.032＞40歲 54.2%vs45.9% p=0.376,,Anglo Celtic Group OPT

28、ION研究--結(jié)果,Annals of Oncology 2017;28: 1811–1816,POI率：34.8% VS 18.5% （P=0.048）,根據(jù)年齡層的POI率≤40歲 20%vs2.6% p=0.038＞40歲 47.2%vs42.3% p=0.798,,Anglo Celtic Group OPTION研究--結(jié)果,Annals of Oncology 2017;28: 181

29、1–1816,FSH在第12月、24月GnRH組均較化療組低P=0.027 ；P=0.001,,化療組,,GnRH-a組,(Mean+SEM),,Anglo Celtic Group OPTION研究--結(jié)果,Annals of Oncology 2017;28: 1811–1816,AMH在化療后均明顯下降（2年時(shí)化療組下降95%，GnRH-a組93%）但兩組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,,化療組,,GnRH-a組,Anglo Cel

30、tic Group OPTION研究 COMMENT,Annals of Oncology 2017;28: 1811–1816,研究再次證實(shí)了GnRH-a減少了化療誘導(dǎo)的卵巢功能不全（POI）的風(fēng)險(xiǎn)，但存在年齡相關(guān)性，對40歲及以下的女性更有效AMH在化療后顯著下降（包括GnRH組），且兩組AMH根據(jù)年齡校正后提示無顯著差異。無證據(jù)說明GnRH-a對卵巢儲備功能的保護(hù)。,來自JAMA ONCOL 2016年的META分析,JAM

31、A Oncol 2016; 2(1): 65–73,Impact of GnRH – Resumption of regular menses and pregnanciesForest plots: Menses resumption after 6 months among evaluable patients,(OR = 2.41; 95% CI 1.40–4.15; p= 0.002）,GnRH增加月經(jīng)恢復(fù)率與生育率,來自JA

32、MA ONCOL 2016年的META分析,JAMA Oncol 2016; 2(1): 65–73,Impact of GnRH – Resumption of regular menses and pregnanciesForest plots: Menses resumption after 12-24 months among evaluable patients,(OR 1.85; 95% CI 1.33–2.59; p =

33、 0.0003）,GnRH增加月經(jīng)恢復(fù)率與生育率,GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究,化療聯(lián)合GnRH是否影響腫瘤治療效果：安全性數(shù)據(jù)POEMS（HR-),HR-乳腺癌化療+GnRH改善DFS與OS，具體機(jī)制尚不明確。,N Engl J Med 2015 372(10): 923–932,,GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究,化療聯(lián)合GnRH是否影響腫瘤治療效果：安全性數(shù)據(jù)TEXT（HR+),背景：HR+乳腺癌化療聯(lián)合TAM影響療效(SWOG88

34、14)，HR+乳腺癌化療聯(lián)合GnRH？,TEXT:GnRH聯(lián)合化療SOFT:化療不與GnRH聯(lián)合,無乳腺癌間期,HR+乳腺癌化療+GnRH不影響療效，遠(yuǎn)期生存影響尚未知。,N Engl J Med 2014 ; 371(2): 107–118,化療同步、序貫OFS,小結(jié),多項(xiàng)研究樣本量均不大，定義的觀察終點(diǎn)不甚統(tǒng)一，完成質(zhì)量不是非常好，結(jié)論異質(zhì)性較明顯，但尚能說明GnRH-a對月經(jīng)恢復(fù)率的作用研究的終點(diǎn)主要為月經(jīng)的

35、恢復(fù)，對卵巢的儲備功能研究較少，月經(jīng)恢復(fù)是否轉(zhuǎn)化為生育能力證據(jù)不足Meta分析顯示了顯著增加了月經(jīng)恢復(fù)率，但生育率的增加僅僅來自有 限的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，證據(jù)級別不足，保存生育能力的臨床應(yīng)用價(jià)值有待進(jìn)一步 驗(yàn)證,Randomized trials have shown that ovarian suppression with GnRH agonist therapy administered during adjuv

36、ant chemotherapy in premenopausal women with ER-negative tumors may preserve ovarian function and diminish the likelihood of chemotherapy-induced amenorrhea(category 2A),2017 V2.NCCN指南認(rèn)為絕經(jīng)前ER陰性乳腺癌患者輔助化療時(shí)應(yīng)用GnRH-a可能保護(hù)卵巢功能

37、，減少化療導(dǎo)致的閉經(jīng)（證據(jù)級別 2A）,AGO指南認(rèn)為GnRH于化療前2周應(yīng)用可保護(hù)卵巢功能（證據(jù)級別 1a/B）應(yīng)用于生育功能保留時(shí)（證據(jù)級別 4/c）,Breast Care 2017;12:172-183,The role of GnRH agonists in preventing chemotherapy-related ovarian failure has been recently supported by the e

38、fficacy data (less premature ovarian failures and more pregnancies) from the POEMS trial (ER-negative patients) and safety data from TEXT trial (ER-positive patients) [II, B] .,Annals of Oncology 2015;26 (Supplement 5):

39、v8–v30,ESMO 臨床實(shí)踐指南指出GnRH-a預(yù)防化療引起的卵巢衰竭，有效性數(shù)據(jù)來自POEMS試驗(yàn)，安全性數(shù)據(jù)來自TEXT試驗(yàn)。,多項(xiàng)指南僅推薦GnRH-a在保護(hù)卵巢功能、減少化療導(dǎo)致 閉經(jīng)的應(yīng)用，保留生育功能證據(jù)不足如何更好地保留乳腺癌化療患者的生育功能？,,NCCN青少年與年輕成人生育保存推薦,,,Fertility Preservation for Patients With Cancer: American

40、Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline 2013 Update,J Clin Oncol 2013; 31:2500-2510,MDT!,Ovarian suppression: clinical trials encouraged,consider GnRHa an backup option,終極目標(biāo)尚未完美 實(shí)現(xiàn),可實(shí)

41、現(xiàn)的 的目標(biāo) ART,,晚期,,恢復(fù)卵巢月經(jīng)功能，減少絕經(jīng)癥狀,保護(hù)卵巢的儲備功能（體內(nèi)、外）,,實(shí)現(xiàn)卵巢的生育功能,卵巢功能保護(hù)的目的？,育齡期乳腺癌患者化療有卵巢功能早衰、不孕可能GnRH-a可保護(hù)卵巢功能、減少化療導(dǎo)致的閉經(jīng)GnRH-a在乳腺癌化療患者生育能力保存方面的作用證據(jù)尚 不足，可鼓勵行臨床試驗(yàn)，或作為胚胎組織凍存、卵母細(xì)胞 凍存等推薦方式的補(bǔ)充化療導(dǎo)致卵巢功能衰竭與患者年齡、藥物種

42、類（如環(huán)磷酰胺）、 藥物的累積量、化療藥物持續(xù)時(shí)間，提示在保證臨床療效的 前提下，可考慮個(gè)體化應(yīng)用，減少卵巢的損傷,ASCO: 保留生育的策略,Blumenfeld Z. The Oncologist 2007; 12:1044-1054.Fertility Preservation for Patients With Cancer：ASCO guideline. JCO 2013,,,3個(gè)月洗脫,評估ER+早期乳腺癌

43、患者中斷內(nèi)分泌治療、進(jìn)行妊娠的生育結(jié)果及安全性,Pregnancy Outcome and Safety of Interrupting Therapy for women with endocrine responsIVE BC,POSITIVE 研究：中止內(nèi)分泌治療后妊娠及哺乳對預(yù)后的影響,預(yù)期N=514,越來越多證據(jù)證實(shí)，罹患乳腺癌的患者在疾病獲得控制之后，是有機(jī)會生育的！,生育時(shí)間,乳腺癌的復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)期為治療后2年，建議將計(jì)

44、劃妊娠時(shí)間推遲至此高峰之后有研究結(jié)果顯示，完成治療后6個(gè)月內(nèi)妊娠的患者，5年生存率為54％；而在治療后6個(gè)月至2年內(nèi)妊娠的患者，5年生存率為78％2015年St．Gallen共識會議認(rèn)為，僅對無高危特征的患者選擇在服用內(nèi)分泌藥物18—30個(gè)月后中斷內(nèi)分泌治療，進(jìn)行計(jì)劃妊娠,Stewart LM，et a1．Fertil Steril，2012，98(2)：334．340．,NSABP B30 治療性閉經(jīng)預(yù)后好,無論治療方案及受體狀態(tài)

45、治療性閉經(jīng)（停經(jīng)≥6月）OS及DFS均顯著延長,OS,DFS,Q,3.化療期間未使用的患者，化療后什么時(shí)候開始使用？,62,?,你問我答,ASTRRA研究：他莫西芬+卵巢功能抑制在化療后未絕經(jīng)/月經(jīng)復(fù)潮的激素敏感性乳腺癌的輔助內(nèi)分泌治療中的角色,Role of adding ovarian function suppression to tamoxifen in young women with hormone-sensitive b

46、reast cancer who remain premenopausal or resume menstruation after chemotherapy: the ASTRRA study,Woo Chul Noh, etc.,2018 ASCO abstract 502,2018年6月ASCO大會口頭報(bào)道——ASTRRA研究,63,2024/1/21,研究設(shè)計(jì),,患者基線特征(一),ASTRRA研究小結(jié),OFS+TAM vs T

47、AM顯著降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)31.4%OFS+TAM vs TAM顯著降低疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)69%ASTRRA研究中90%的患者均在化療結(jié)束2年內(nèi)卵巢功能恢復(fù)，所以，GnRHa OFS應(yīng)在化療結(jié)束后立即給予，而不需要再次判斷月經(jīng)狀態(tài)。,Q,4.OFS+AI的內(nèi)分泌治療方案，OFS多久后聯(lián)合AI?？,67,?,你問我答,Bellet M, et al.J Clin Oncol. 2016 Jan 4. pii: JCO612259.,E2<

48、;2.72pg/ml(絕經(jīng)的嚴(yán)格定義),E2>2.72pg/ml的患者比例（%）,3、6、12個(gè)月時(shí)，AI+GnRHa組至少有17%的患者E2>2.72pg/ml。一年內(nèi)有34%的患者至少一次E2>2.72pg/ml。,69,2024/1/21,對于一些BMI很大的患者，會出現(xiàn)沒有完全抑制的情況?？梢岳^續(xù)打到三個(gè)月，一般95%以上的患者會達(dá)到絕經(jīng)后水平。還有一些患者可能不是來月經(jīng)有可能是陰道出血，這個(gè)在OFS聯(lián)合AI

49、后較常見，AI的說明書里指出其中一個(gè)不良反應(yīng)是陰道出血。此外，注射諾雷得5-8針期間有“月經(jīng)”是有的，建議給患者間隔14天分別測兩次激素水平，判斷諾雷得是否有效優(yōu)先看FSH和LH，因?yàn)橹Z雷得是作用于HPO軸的上游，主要直接影響FSH和LH水平。患者如果在陰道出血的情況下FSH和LH水平是達(dá)標(biāo)的【雙低】，說明諾雷得是有效的，這個(gè)時(shí)候需要看E2水平是否達(dá)標(biāo)【＜20】，如果E2未達(dá)標(biāo)建議繼續(xù)觀察或者更換三苯氧胺/AI。如果E2達(dá)標(biāo)則建議