喹烯酮磺酸鹽的合成及其生物活性、毒理學研究.pdf

1、本論文針對我國自主研發(fā)的一類具有抗菌、促生長作用的國家一類新獸藥喹烯酮(Quinocetone)存在的缺點，為進一步提高其溶解度，增加生物利用度，通過將其成鹽和增加親水性的基團的方法對其進行結(jié)構(gòu)修飾，成功設(shè)計合成“喹烯酮磺酸鈉”，并對其生物活性和毒理安全性方面進行了初步研究，研究結(jié)果如下:
　　1.喹烯酮磺酸鈉的合成研究，以鄰硝基苯胺為起始原料，經(jīng)氧化環(huán)化、Beirut反應(yīng)、Claisen-Schumidt縮合反應(yīng)得到喹烯酮磺酸鈉

2、，經(jīng)過質(zhì)譜、紅外吸收光譜、核磁共振光譜分析確定結(jié)構(gòu)正確，為首次報道新化合物。經(jīng)高效液相色譜法(HPLC)測定，水中溶解度從5.10×10-4g提高到4.51g，提高了8843倍，由不溶提高到可溶。
　　2.喹烯酮磺酸鈉的體外抑菌活性評價研究，結(jié)果表明喹烯酮磺酸鈉對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌和枯草芽孢桿菌均有良好的抑菌活性，且最小抑菌濃度比喹烯酮成倍減小，表明其抗菌活性比喹烯酮有較大幅度增強。
　　3.喹烯酮磺酸鈉的仔

3、豬促生長活性的研究，結(jié)果顯示對仔豬有較好的增重效果和預(yù)防腹瀉的作用，優(yōu)于喹烯酮，以150ppm添加效果為好，日增重比空白對照組提高13％(P＜0.05)，比添加喹烯酮對照組提高5％(P＜0.05)，料肉比也最優(yōu)為2.42∶1。
　　4.喹烯酮磺酸鈉肉仔雞的急性毒性評價研究，結(jié)果顯示喹烯酮磺酸鈉肉仔雞的LD50為4836.15mg/kg，95％可信區(qū)間為4840.26～4832.03mg/kg，接近實際無毒水平。
　　5.喹烯

4、酮磺酸鈉特殊毒理學評價研究，①Ames試驗結(jié)果表明，喹烯酮磺酸鹽對鼠傷寒沙門氏菌TA98和TA100兩個標準菌株均產(chǎn)生誘變性，加S9時對TA98和TA100回復(fù)突變率明顯降低，試驗結(jié)果為陽性。②小鼠體內(nèi)微核試驗結(jié)果表明，喹烯酮磺酸鈉各劑量組小鼠的微核數(shù)和微核率均與陰性對照組相比差異均不顯著(P＞0.05)，并且無劑量反應(yīng)關(guān)系，陰性對照組PCE微核率在正常范圍(1-5‰)之內(nèi);陽性對照物環(huán)磷酰胺可顯著提高小鼠PCE微核率，與陰性對照組差異

5、極顯著(P＜0.01)，喹烯酮磺酸鈉的小鼠骨髓細胞微核試驗結(jié)果為陰性。③小鼠精子畸形試驗結(jié)果表明，喹烯酮磺酸鈉對受試小鼠精子沒有明顯致畸作用，未引起小白鼠精子畸變率明顯增加，各劑量組精子畸形率與陰性對照組差異不顯著(P＞0.05)，精子畸形率與計量沒有表現(xiàn)出計量關(guān)系;陽性對照物環(huán)磷酰胺與陰性對照組差異極顯著(P＜0.01)，可顯著提高精子畸形率。
　　綜合以上三項評價試驗研究結(jié)果，依據(jù)獸藥臨床前毒理學評價試驗指導原則，還不能確定受