磺胺甲基異噁唑、甘草和連翹對牙鲆CYP2E1和CYP3A活性影響的研究.pdf

1、細胞色素P450（Cytochrome P450，CYP）是一類含鐵的血紅素蛋白超家族，參與許多內(nèi)源、外源性化合物在生物體內(nèi)的氧化代謝，是藥理學、毒理學領域研究熱點，尤其對闡明藥物間的相互作用和指導臨床合理用藥有著非同尋常的意義。目前水產(chǎn)上藥物幾乎都是從獸藥或人用藥物直接移植而來，對CYP450酶系的研究也主要集中在人、實驗動物（小鼠、大鼠）、家畜和家禽，有關漁藥對魚類CYP450酶的研究尚不多見。 本研究分為三部分，第一部分用

2、探針藥物動力學方法評價磺胺甲基異噁唑（SMZ）、甘草和連翹對牙鲆CYP2E1活性的影響；第二部分從肝微粒體和藥動學兩個方面分別測定甘草和連翹對牙鲆CYP3A活性的影響；第三部分是甘草和連翹對SMZ在牙鲆體內(nèi)殘留消除規(guī)律的影響。 1.磺胺甲基異噁唑（SMZ）、甘草和連翹對牙鲆CYP2E1活性的影響 以牙鲆為研究對象，采用隨機抽樣方法，分為對照組、SMZ組、甘草組和連翹組，分別口灌生理鹽水、SMZ、甘草和連翹，1次/d，連續(xù)

3、口灌6d，第7d時4組牙鲆同時一次性腹腔注射探針藥物氯唑沙宗（CZX），分別于注射給藥后不同時間點采血。通過HPLC檢測CZX的血藥濃度，計算藥動學參數(shù)。 結果表明：CZX在4組牙鲆體內(nèi)代謝的藥時曲線均符合二室模型。甘草組和連翹組CZX的半衰期分別增加了31.1％（P<0.05）和79.9％（P<0.01）；SMZ組與對照組差異不顯著。與對照組比較，SMZ組藥時曲線下面積減少了27.7％，甘草組增加了28.60％（P<0.05）

4、，差異均顯著；連翹組增加了86.50％，差異極顯著（P<0.01）?？偳宄蔛MZ組增加了38.83％，連翹組減少了46.88％，均差異極顯著（P<0.01）；甘草組減少了21.22％，差異顯著（P<0.05）。說明甘草和連翹對牙鲆CYP2E1的活性均具有明顯的抑制作用，且連翹的抑制作用高于甘草，SMZ對牙鲆CYP2E1的活性具有誘導作用，差異不顯著（P>0.05）。 2.甘草和連翹對牙鲆CYP3A活性的影響 將健康牙鲆

5、分為對照組、甘草組和連翹組，分別口灌給藥，1次/d×6d；3組于末次給藥24h后，采用直接測定（ERND）法和探針藥物（氨苯砜）間接測定法進行CYP3A酶活性測定。 結果表明：在肝微粒體水平上，甘草和連翹均可明顯增加ERND活性，分別增加了47.33％和67.82％（P<0.01）。與對照組比較，甘草組和連翹組內(nèi)探針藥物氨苯砜半衰期分別減少了4.51％（P>0.05）和36.8％（P<0.01）；藥時曲線下面積分別減少了8.28

6、％（P>0.05）和32.3％（P<0.01）；總清除率分別增加了5.63％（P>0.05）和99.3％（P<0.01）。說明連翹對牙鲆CYP3A的活性具有極顯著誘導作用，甘草誘導不顯著。這與肝微體水平上測得甘草和連翹對牙鲆CYP3A有誘導作用的結果基本相吻合。 3.甘草和連翹對磺胺甲基異噁唑在牙鲆體內(nèi)消除規(guī)律的影響 將健康牙鲆隨機分為3組，對照組、甘草組、連翹組，分別口灌給藥1次/d×6d，第7天后3組牙鲆分別單次口灌