防風通圣丸中黃芩苷含量測定的不確定度評定

1、<p><b>　　本科畢業(yè)論文</b></p><p>　　防風通圣丸中黃芩苷含量測定的不確定度評定</p><p>　二級學院中藥學院</p><p>　專 業(yè)中藥學（中藥分析鑒定方向）</p><p>　班 級2011級（3）班</p><p>　學生姓名呂浩鋒<

2、/p><p>　學 號1106503356</p><p>　指導教師黃曉煒</p><p>　2015 年 4 月</p><p><b>　　誠 信 聲 明</b></p><p>　　我聲明，所呈交的畢業(yè)論文（設計）是本人在老師指導下進行的研究工作及取得的研究成果。據(jù)我查證，除了文中特別加

3、以標注和致謝的地方外，論文（設計）中不包含其他人已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的研究成果，也不包含為獲得其他教育機構(gòu)的學位或證書而使用過的材料。我承諾，論文（設計）中的所有內(nèi)容均真實、可信。</p><p>　　畢業(yè)論文（設計）作者（簽名）： </p><p>　　年 月 日</p><p><b>　　目 錄</b&g

4、t;</p><p><b>　　摘要I~II</b></p><p><b>　　1 前言3</b></p><p><b>　　2 材料與儀器6</b></p><p><b>　　3 方法7</b></p><p>&

5、lt;b>　　3.1色譜條件7</b></p><p>　　3.2 測量流程圖7</p><p>　　3.3 測量步驟8</p><p><b>　　4 結(jié)果8</b></p><p>　　4.1 黃芩苷含量測定結(jié)果8</p><p>　　4.2 測量模型及不確定度來源

6、分析10</p><p>　　4.3 合成標準不確定度表達式13</p><p>　　4.4 分量評定13</p><p>　　4.5 評定樣品中黃芩苷的含量的重復性的標準不確定度22</p><p>　　4.6 合成標準不確定度的計算23</p><p>　　4.7 擴展不確定度的計算23</p&g

7、t;<p>　　4.8 報告測量結(jié)果23</p><p><b>　　5 討論23</b></p><p><b>　　參考文獻26</b></p><p><b>　　綜述28</b></p><p><b>　　致謝36</b>

8、</p><p><b>　　附錄37</b></p><p>　　防風通圣丸中黃芩苷含量測定的不確定度評定</p><p>　　摘要：目的 評定采用高效液相色譜(HPLC)法測定防風通圣丸中黃芩苷含量的不確定度； 方法 建立防風通圣丸中黃芩苷含量測定的不確定度評定方法。采用高效液相色譜法，色譜柱為Agilent TC C18(4.6&#

9、215;250mm，5.0μm)；流動相為甲醇-0.2%磷酸溶液，梯度洗脫；流速為0.8 ml/min；檢測波長為280nm，對HPLC法測定防風通圣丸中黃芩苷含量的全過程進行分析，并對整個分析過程中的取樣量、溶液的配制、所用分析儀器等影響因素引起的不確定度進行評定，根據(jù)各不確定度分量計算出合成不確定度并計算出擴展不確定度； 結(jié)果 防風通圣丸中黃芩苷的擴展不確定度為0.14(mg/g)，k=2； 結(jié)論 本方法適用于HPLC法測定防風

10、通圣丸中黃芩苷濃度的不確定度評定。</p><p>　　關鍵詞：HPLC；防風通圣丸；黃芩苷；含量測定；不確定度</p><p>　　Assessment of the Uncertainty of Drug Content Determination with HPLC Method</p><p>　　Abstract：Objective To Assess

11、the uncertainty of baicalin determination using high performance liquid chromatography(HPLC) method for the determination of Compound Fangfengtongsheng Pills Solution. Methods To establish a method of baicalin in Fangf

12、engtongsheng Pill by HPLC. Baicalin was separated on Agilent TC C18(4.6×250mm，5.0μm) Column using methanol-0.2%phosphoric acid as mobile phase，gradient elution，the flow velocity was 0.8 ml/min and UV detection wavel

13、ength at 280nm. Methods：To analyze </p><p>　　Keywords： HPLC，F(xiàn)angfengtongsheng Pills，baicalin，determination，uncertainty</p><p><b>　　1 前言</b></p><p>　　在1993年，由7個國際性組織聯(lián)合出版了

14、《測量不確定度表示指南》（GUM）[1]，第一次對測量不確定度（measurement uncertainty）的定義、計算方法及結(jié)果表達方式進行了明確的規(guī)定?；瘜W分析測量工作的目的就是要得到被測量對象的對應量值。測量結(jié)果的質(zhì)量是評價其可信程度的重要依據(jù)。測量不確定度是衡量測量結(jié)果的質(zhì)量，也是對測量結(jié)果的定量表述，不確定度的大小決定著測量結(jié)果的可信程度。所以，完整的結(jié)果表達必須包含被測量量的值和其不確定度。</p><

15、;p>　　通常用來描述測量結(jié)果的準確程度會用到“誤差”和“準確度”，如今我們引入了測量不確定度的概念，所以我們要明確“測量不確定度”與“誤差”之間的區(qū)別：1、測量結(jié)果與真值之間的差叫誤差，因此是個差值；而不確定度用于表示測量結(jié)果的分散性，因此是個區(qū)間。2、要得到誤差的準確值十分困難，而且真值很難確定，所以一般用測量結(jié)果與平均值之間的差來表示；而不確定度可根據(jù)實驗條件以及校準數(shù)據(jù)計算得到。3、由于誤差是個差值，所以本身可正可負；而不

16、確定度恒為正值。4、計算誤差是沒有考慮測量過程中的影響因素，只是測量結(jié)果與真值之間的關系；而不確定度的計算必須考慮實驗過程中所有的影響因素，其表達的是測量結(jié)果的分散性。5、誤差和不確定度的分類各不相同。誤差分為系統(tǒng)誤差和隨機誤差，而不確定度根據(jù)統(tǒng)計方法的不同分為A類不確定度評定和B類不確定度評定；能夠用對測量值進行統(tǒng)計分析的方法來評定的不確定度稱為A類不確定度評定，除A類不確定度評定以外的不確定度稱為B類不確定度評定。6、若已知系統(tǒng)誤差

17、的估計值，可修正測量結(jié)果，但是不確定度則不能用來修正測量結(jié)果。[2]</p><p>　　測量不確定度是與測量結(jié)果相關聯(lián)的參數(shù)，表征合理地賦予被測量值的分散性[3]，不確定度的大小決定著測量水平的高低，其值越小測量水平就越高，則測量結(jié)果的可信度越高，應用價值就越大，測量不確定度是報告結(jié)果表述的重要組成部分，可用于評估測量方法的實用性以及測量結(jié)果的可信程度。</p><p>　　依據(jù)分析測量

18、不確定度的作用途徑，可大致歸納成以下幾個方面：</p><p>　　（1）用于測量結(jié)果的完整表述</p><p>　　一個完整的測量結(jié)果的表述應該要包含不確定度的。因為它表明了其結(jié)果的分散性，可用于評估測量結(jié)果的可信度。</p><p>　?。?）用于產(chǎn)品的合格判定</p><p>　　合格判定必須要有完整的測量結(jié)果，而且是實驗室測量工作中的

19、一項重要工作。</p><p>　?。?）用于評估實驗室測量結(jié)果的水平</p><p>　　不確定度能反應出實驗環(huán)境與條件、人為因素、儀器設備條件等因素對實驗結(jié)果帶來的影響。是實驗室測量水平的一種體現(xiàn)，因此可用于評估實驗室的測量能力。</p><p>　?。?）用于測量方法的改進和測量水平的提高</p><p>　　通過測量不確定度的評定，找

20、出影響測量結(jié)果準確性的主要因素，設法消除或加以控制，通過降低這些因素的影響，可以降低測量方法的不確定度水平，從而改進測量方法。不確定度水平的降低意味著提高了測量水平。除此之外，對于測量結(jié)果的不確定度大小也可反映出新方法和新儀器的可靠性。</p><p>　　無論是在進行測量或者是評價測量方法的特性，都需要采用有效的質(zhì)量保證和控制方法，以確保測量過程的穩(wěn)定和處于受控的狀態(tài)。質(zhì)量要求和控制方法一般包括：資質(zhì)合格的人員

21、、儀器和試劑的正確維護校準、標準物質(zhì)的使用、文件化的測量程序、使用適當?shù)暮瞬闃藴室约翱刂茍D。</p><p><b>　　本文設計思路：</b></p><p>　　1、選擇一個規(guī)范的法定標準，即《中國藥典》：</p><p>　　本實驗依據(jù)《中國藥典》（2010年版第一增補本），原因是目前我國藥品標準依舊有很多散件標準、地方標準等等，各種劑型

22、、各個廠家、各個地方，質(zhì)量標準參差不齊，《中國藥典》是目前我國最權威的法定標準。</p><p>　　2、選擇使用具有代表性的方法——高效液相色譜法：</p><p>　　高效液相色譜法是我國目前藥品質(zhì)量標準中常用的定量檢測方法。本實驗所使用的是美國WATERS公司生產(chǎn)的Alliance2998型高效液相色譜儀，其檢測器為二極管陣列檢測器，是目前各大檢測機構(gòu)常用的一型液相色譜儀，具有一定代

23、表性。</p><p>　　3、選擇一個具有代表性品種：</p><p>　　防風通圣丸是解表類中成藥，具有解表通里、清熱解毒的功效，由于現(xiàn)在我們的生活質(zhì)量變好了，得肥胖癥的人越來越多，所以對于肥胖癥的關注程度也越來越高，而防風通圣丸常用于治療肥胖癥而且有著很好的療效。該處方出自《宣明論方》，常用于治療風熱型感冒，癥見鼻塞咽痛、咳嗽，還用于頭痛、咽干、小便短赤、便秘、風疹和瘰疬[4]。處方

24、由防風、薄荷、白芍、大黃、芒硝、滑石、甘草、黃芩、石膏等17味藥組成[5]。方中黃芩瀉火解毒、清熱燥濕，其有效成分為黃芩苷[6]。根據(jù)藥典，該處方藥中黃芩里的黃芩苷是主要定量指標，黃芩作為清熱燥濕藥，更是廣東省地區(qū)常用的中藥材，因此我們選擇黃芩中的黃芩苷作為不確定度評定，是具有一定的代表性。</p><p>　　4、依據(jù)實驗方法制定不確定度評定方案：</p><p>　　根據(jù)計算公式建立測

25、量模型→分析產(chǎn)生測量不確定度的原因→求出被測量的值→量化各不確定度的分量→合成不確定度的計算→擴展不確定度的計算→得出完整測量結(jié)果。[7-11]</p><p>　　5、根據(jù)評定方案進行試驗并對實驗數(shù)據(jù)進行分析：</p><p>　　依據(jù)《中國藥典》(2010年版第一增補本)采用高效液相色譜法測定防風通圣丸中黃芩的有效成分黃芩苷的含量，其基本目標就是要達到結(jié)果的準確、一致。[12]但由于在

26、實際測量中，真值難以達到，因此在最后給出量值的同時，必須還要給出對應的不確定度，否則該測量結(jié)果不具有可信度。所以在完成實驗得到數(shù)據(jù)后，還要分析測量過程中所有可能對實驗結(jié)果帶來不確定度的情況。</p><p>　　6、完成不確定度評定。</p><p>　　根據(jù)之前所分析的在實驗過程中所有可能對實驗結(jié)果帶來影響的將對其進行一一不確定度的量化計算，得到合成不確定度后計算擴展不確定度，給出可靠的

27、完整測量結(jié)果。</p><p>　　本實驗過程主要依據(jù)《中國藥典第一增補本》2010版一部防風通圣丸中的標準進行黃芩苷供試品與對照品的制備，然后用高效液相色譜法對其進行含量測定，并對檢測結(jié)果進行不確定度評定與計算。預期結(jié)果為建立適用于評估HPLC法測定防風通圣丸中黃芩苷含量的不確定度的方法，來加強對黃芩苷含量測定的條件分析以及測量結(jié)果的可信度與準確性的認識[13]。</p><p>　　制

28、定藥品質(zhì)量標準的過程中，不僅要考慮其可操作性，更重要的是要找出不確定度的來源，因為要確保檢測方法的可靠性、數(shù)據(jù)的可靠性、可控性與可比性。在分析測量過程中，不確定度的主要來源主要有取樣量、溶液體積、玻璃儀器校準數(shù)據(jù)、分析儀器校準數(shù)據(jù)等[14]。一般認為，在取樣以及制備樣品過程中所帶來的不確定度遠大于化學分析所帶來的不確定度[15]。因此對于評定藥品檢驗中的測量不確定度，應該著重在檢測方法、對其原理的了解以及對檢測技術的熟練程度中找到不確定

29、度因素的來源，掌握不確定度評估的基本原則和方法，達到在藥品檢驗工作中的測量不確定度能全面評估，能正確得解釋測量結(jié)果的不確定度[16]。</p><p>　　目前，國際通行的測量不確定度評定文件是《測量不確定度表示指南》（Guide to the Expression of Uncertainty in Measurement，以下簡稱GUM），我國將其等同轉(zhuǎn)化為JJF 1059—1999《測量不確定度評定與表示》

30、。依據(jù)GUM，在1995年，EURACHEM與CITAC聯(lián)合發(fā)布了指南性文件《分析測量中不確定度的量化》（Quantifying Uncertainty in Analytical Measurement），中國實驗室國家認可委員會根據(jù)上述國際指南制定了CNAL/AR11:2003《測量不確定度政策》和CNAL/AG06：2003《測量不確定度政策實施指南》，用以指導化學、分析校準與檢測實驗室測量不確定度的評定工作。ISO有關標準物質(zhì)的

31、指南中，也將標準物質(zhì)不確定度的相關內(nèi)容列入，其基本概念和原理，與GUM一致。由此可以看出，國際、國內(nèi)對于測量不確定度評定的基本理論，看法趨于一致，這對于不確定度的進一步研究打下了很好的基礎[17]。</p><p>　　由于目前國內(nèi)藥品行業(yè)不確定度評定空缺，對于數(shù)據(jù)可靠性范圍無相應的數(shù)據(jù)說明，因此該實驗的價值很大，對未來做藥物檢驗相關工作具有重要意義。</p><p><b>　

32、　2 材料與儀器</b></p><p><b>　　材料</b></p><p>　?、俟┰嚻罚悍里L通圣丸（由深圳藥檢所提供）</p><p>　　②標準物質(zhì)：黃芩苷（中國藥品檢定研究院，含量：93.3%，批號：201318）</p><p><b>　　儀器 </b></p&g

33、t;<p>　?、匐娮犹炱剑?0141087）：型號：CPA225D，使用最大量程：100g，</p><p>　　當稱量0.01g左右時，允差限為：0.05mg，重復性允差限為：0.05mg。</p><p>　?、陔娮犹炱剑?0141088）：型號：CPA225D，使用最大量程：220g,</p><p>　　當稱量值=0.5g左右時，允差限為：0

34、.5mg，重復性誤差：0.5mg。</p><p>　?、鄹咝б合嗌V儀：（20110464）型號：Alliance 2998，定量重復性限≤3.0%。</p><p>　?、懿ＡЯ科鳎航?jīng)校準的移液管（5mL，B級）；</p><p>　　經(jīng)校準的容量瓶（10mL、50mL、100mL，均為B級）</p><p>　　實驗室環(huán)境溫度：25～2

35、6℃</p><p><b>　　3 方法</b></p><p><b>　　3.1色譜條件</b></p><p>　　儀器：Alliance 2998高效液相色譜色譜儀</p><p>　　色譜柱：Agilent TC C18 4.6×250mm，5.0μm</p>

36、<p>　　流動相：甲醇-0.2%磷酸溶液流動相</p><p>　　時間 甲醇（A） 0.2％磷酸溶液（B） </p><p>　　0～30 44 56</p><p>　　30～32 44→90 56→10</p><p>　　32～45 90

37、10</p><p>　　45～47 90→44 10→56</p><p>　　47～60 44 56</p><p>　　流速：0.8 ml/min</p><p>　　檢測波長：280nm</p><p><b>　　3.2 測量流程圖</b>&l

38、t;/p><p><b>　　3.3 測量步驟</b></p><p>　　①對照品溶液的配制：取黃芩苷對照品（中國藥品檢定研究院，含量：93.3%，批號201318）①0.01067g ②0.01016g分別置100mL容量瓶中，加入70%甲醇溶解并定容，再分別精密量取5mL置10mL容量瓶中，70%甲醇定容即得。 </p><p&g

39、t;　　②供試品溶液的制備：取本品適量，研細，取0.5g，精密稱定，精密加入70%甲醇50ml，密塞，稱定重量，超聲處理（功率240W，頻率45kHz）30分鐘，放冷，再稱定重量，用70%甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過，取濾液，即得。</p><p>　?、蹨y定：分別精密吸取對照品溶劑與供試品溶液10μL，注入液相色譜儀，測定，即得。</p><p><b>　　4 結(jié)果<

40、/b></p><p>　　4.1 黃芩苷含量測定結(jié)果</p><p>　　表1 對照品的濃度及測得的峰面積值</p><p>　?。ǜ礁咝б合嗌V圖20張 見附錄A）</p><p>　　表2 供試品溶液重復性試驗的測得值</p><p>　　（附高效液相色譜圖20張 見附錄C）</p>&l

41、t;p>　　4.2 測量模型及不確定度來源分析</p><p>　　4.2.1 測量模型</p><p><b>　　建立測量模型為：</b></p><p><b>　?。?）</b></p><p><b>　　式（1）中 </b></p><

42、p>　　——考慮重復性修正量R影響后，供試品中黃芩苷的含量，mg/g；</p><p>　　X——供試品中黃芩苷的含量，按式（2）計算，mg/g；</p><p>　　R——為重復性修正量R，其值視為零，不確定度非零，mg/g。</p><p><b>　　其中</b></p><p><b>　?。?）

43、</b></p><p><b>　　式中：</b></p><p>　　——供試品的進樣濃度，mg/mL;</p><p>　　——供試品的稀釋體積，mL；</p><p>　　——供試品的取樣量，g。</p><p><b>　?。?）</b></p&g

44、t;<p><b>　　式中</b></p><p>　　——對照品的濃度，mg/mL;</p><p>　　——供試品溶液峰面積，無量綱；</p><p>　　——對照品溶液峰面積，無量綱；</p><p><b>　?。?）</b></p><p><

45、b>　　則</b></p><p><b>　?。?）</b></p><p><b>　　則</b></p><p>　　調(diào)整為 （6）</p><p>　　式（4）(5)（6）中 ——供試品中黃芩苷的含量

46、，mg/g；</p><p>　　——對照品取樣量，g;</p><p>　　——供試品取樣量，g；</p><p>　　——供試品溶液峰面積，無量綱；</p><p>　　——對照品溶液峰面積，無量綱；</p><p>　　——供試品溶液稀釋體積，ml；</p><p>　　——對照品稀釋因子

47、，（mL）-1；</p><p>　　——對照品含量，%。</p><p>　　實際計算按如下公式：</p><p>　　定義：，f及fi的值（見表1）。</p><p>　　4.2.2不確定度來源分析</p><p>　　不確定度來源用因果圖表示，見圖2、圖3。三圖中七個主要不確定度來源的符號和含義與式（1）、式（5

48、）一致。</p><p>　　4.3 合成標準不確定度表達式</p><p>　　由式（1）及不確定度傳播率，考慮各個輸入量無關，得：</p><p><b>　　（7）</b></p><p><b>　　式中：</b></p><p>　　—— 為加入復現(xiàn)性影響后樣品中黃

49、芩苷含量的合成標準不確定度，mg/mL；</p><p>　　—— 為樣品中黃芩苷含量的標準不確定度，mg/mL；</p><p>　　—— 為復現(xiàn)性的標準不確定度，mg/mL。</p><p><b>　　4.4 分量評定</b></p><p>　　4.4.1 評定樣品中黃芩苷的含量的相對標準不確定度</p&g

50、t;<p>　　X由式（6）確定，式（6）為相乘形式的模型，各個輸入量無關，依據(jù)JJF1059.1—2012《測量不確定度評定與表示》之公式（29），采用相對標準不確定度計算：</p><p><b>　?。?）</b></p><p><b>　　式中：</b></p><p>　　—— 為樣品中黃芩苷含

51、量的相對標準不確定度，mg/mL；</p><p>　　—— 為對照品取樣量的相對標準不確定度，g；</p><p>　　——為供試品取樣量的相對標準不確定度，g；</p><p>　　—— 為供試品峰面積的相對標準不確定度，無量綱；</p><p>　　—— 為對照品峰面積的相對標準不確定度，無量綱；</p><p>

52、;　　—— 為供試品稀釋體積的相對標準不確定度，mL；</p><p>　　—— 為對照品稀釋因子的相對標準不確定度，（mL）-1；</p><p>　　——為對照品含量的相對標準不確定度，%。</p><p>　　4.4.2 對照品取樣量的相對標準不確定度</p><p>　　由天平允差引起的標準不確定度和天平重復性影響的標準不確定度合成。

53、</p><p><b>　　評定</b></p><p>　　對照品取樣量約為10mg，查CPA225D電子天平（儀器編號：20141087）檢定證書，最大稱量=100g時，量程為0～50g的允差絕對值限為0.05mg，認為矩形分布：</p><p><b>　　評定</b></p><p>　　

54、依據(jù)JJG1036—2008《電子天平檢定規(guī)程》規(guī)定：“5.5.2 重復性:同一載荷多次稱量結(jié)果間的差值，不得超過相應載荷最大允許誤差的絕對值?！?lt;/p><p>　　量程為0～50g的重復性限為0.05mg，認為矩形分布：</p><p><b>　　評定</b></p><p>　　因為由兩個分量線性疊加，故：</p><

55、;p><b>　　=</b></p><p><b>　?。?） </b></p><p>　　4.4.3 供試品取樣量的相對標準不確定度</p><p>　　由天平允差引起的標準不確定度和天平重復性影響的標準不確定度合成。</p><p><b>　　評定</b>&l

56、t;/p><p>　　供試品取樣量約為0.5g，查CPA225D電子天平（儀器編號：20141088）檢定證書，最大稱量=100g時，量程為0～50g的允差絕對值限為0.5mg，認為矩形分布：</p><p><b>　　評定</b></p><p>　　依據(jù)JJG1036—2008規(guī)定：“5.5.2 重復性:同一載荷多次稱量結(jié)果間的差值，不得超過

57、相應載荷最大允許誤差的絕對值?！?lt;/p><p>　　量程為0～50g的重復性限為0.5mg，認為矩形分布：</p><p><b>　　評定</b></p><p>　　因為由兩個分量線性疊加，故：</p><p><b>　　=</b></p><p><b>

58、　?。?0）</b></p><p><b>　　4.4.4 評定</b></p><p>　　依據(jù)JJG705—2002（《液相色譜儀檢定規(guī)程》）規(guī)定：“3.4.2 定量測量重復性不得超過3.0%，認為矩形分布：</p><p>　　由于對照品不同平行樣及不同進樣時的值略有不同，故取六次進樣的平均值給賦值（見表1）。</p&

59、gt;<p><b>　　4.4.5 評定</b></p><p>　　依據(jù)JJG705—2002規(guī)定：“3.4.2 定量測量重復性不得超過3.0%，認為矩形分布：</p><p>　　4.4.6 評定對照品溶液稀釋因子的相對標準不確定度</p><p><b>　　其中</b></p><

60、;p><b>　?。?1）</b></p><p><b>　　式中：</b></p><p>　　——為對照品溶液的稀釋因子，（mL）-1；</p><p>　　——為使用5mL移液管量取的體積，mL；</p><p>　　——為使用100mL容量瓶定容的體積，mL；</p>

61、<p>　　——為使用10mL容量瓶定容的體積，mL。</p><p>　　由式（11）確定，式（11）為相乘形式的模型，各個輸入量無關，依據(jù)JJF1059.1—2012之公式（29），采用相對標準不確定度計算：</p><p><b>　?。?2）</b></p><p>　　由5mL單標線吸量管最大允差引起的標準不確定度、移取溶液

62、時由體積重復性產(chǎn)生的相對標準不確定度和溫度效應引入的標準不確定度合成。</p><p>　　由100mL容量瓶最大允差引起的標準不確定度、定容時由體積重復性產(chǎn)生的相對標準不確定度和溫度效應引入的標準不確定度合成。</p><p>　　由10mL容量瓶最大允差引起的標準不確定度、定容時由體積重復性產(chǎn)生的相對標準不確定度和溫度效應引入的標準不確定度合成。</p><p>

63、;　　移液管、容量瓶的體積重復性產(chǎn)生的相對標準不確定度不可忽視且因人而異，但本文已考慮了整個測量過程的重復性，故認為其體積的重復性含于整個測量過程的重復性標準不確定度之中。</p><p><b>　　故</b></p><p><b>　?。?3）</b></p><p><b>　?。?4）</b>

64、;</p><p><b>　?。?5）</b></p><p><b>　　評定</b></p><p><b>　?、僭u定</b></p><p>　　查5mL單標線吸量管檢定證書及根據(jù)檢定規(guī)程JJG196-2006《常用玻璃量器檢定規(guī)程》，使用的B級5mL單標線吸量管允許

65、絕對值為0.030mL，假定為三角分布：</p><p><b>　?。╩L）</b></p><p><b>　?、谠u定</b></p><p>　　實驗在控溫環(huán)境下進行，室溫控制在（20±7）℃，與20℃的溫差導致的定容溶液的體積膨脹大于單標線吸量管的體積膨脹，可只考慮定容溶液的體積膨脹，并認為定容溶液的體脹

66、系數(shù)與有機溶液相近。有機溶液的體積膨脹系數(shù)為0.00013℃-1，因此控溫范圍產(chǎn)生的體積增量半寬為（5×0.00013×7）=0.00455（mL），假定溫度導致的體積變化為矩形分布，則其標準不確定度為：</p><p>　　==0.00263（mL）</p><p><b>　　根據(jù)公式（13）得</b></p><p>

67、<b>　?。?6）</b></p><p><b>　　評定</b></p><p><b>　?、僭u定</b></p><p>　　查100mL單標線容量瓶檢定證書及根據(jù)檢定規(guī)程JJG196-2006《常用玻璃量器檢定規(guī)程》，使用的B級100mL單標線容量瓶允許絕對值為0.20mL，假定為三角分布

68、：</p><p><b>　?。╩L）</b></p><p><b>　　②評定</b></p><p>　　實驗在控溫環(huán)境下進行，室溫控制在（20±7）℃，與20℃的溫差導致的定容溶液的體積膨脹大于單標線吸量管的體積膨脹，可只考慮定容溶液的體積膨脹，并認為定容溶液的體脹系數(shù)與有機溶液相近。有機溶液的體積膨脹

69、系數(shù)為0.00013℃-1，因此控溫范圍產(chǎn)生的體積增量半寬為（100×0.00013×7）=0.091（mL），假定溫度導致的體積變化為矩形分布，則其標準不確定度為：</p><p>　　==0.0525（mL）</p><p><b>　　根據(jù)公式（14）得</b></p><p><b>　?。?7）</

70、b></p><p><b>　　評定</b></p><p><b>　　①評定</b></p><p>　　查10mL單標線容量瓶檢定證書及根據(jù)檢定規(guī)程JJG196-2006《常用玻璃量器檢定規(guī)程》，使用的B級10mL單標線容量瓶允許絕對值為0.040mL，假定為三角分布：</p><p>

71、;<b>　?。╩L）</b></p><p><b>　　②評定</b></p><p>　　實驗在控溫環(huán)境下進行，室溫控制在（20±7）℃，與20℃的溫差導致的定容溶液的體積膨脹大于單標線吸量管的體積膨脹，可只考慮定容溶液的體積膨脹，并認為定容溶液的體脹系數(shù)與有機溶液相近。有機溶液的體積膨脹系數(shù)為0.00013℃-1，因此控溫范圍產(chǎn)

72、生的體積增量半寬為（10×0.00013×7）=0.0091（mL），假定溫度導致的體積變化為矩形分布，則其標準不確定度為：</p><p>　　==0.00525（mL）</p><p><b>　　根據(jù)公式（15）得</b></p><p><b>　　(18)</b></p><

73、;p><b>　　評定</b></p><p>　　根據(jù)公式（12）及（16）（17）（18）的結(jié)果得：、</p><p><b>　　（19）</b></p><p>　　4.4.7 評定供試品溶液稀釋體積的相對標準不確定度</p><p>　　由50mL單標線吸量管最大允差引起的標準不確定

74、度、移取溶液時由體積重復性產(chǎn)生的相對標準不確定度和溫度效應引入的標準不確定度合成。其中體積重復性產(chǎn)生的相對標準不確定度不可忽視且因人而異，但本文已考慮了整個供試品溶液提取的復現(xiàn)性，故認為其重復性含于之中。</p><p><b>　　故</b></p><p><b>　?。?0）</b></p><p><b>

75、;　　評定</b></p><p>　　查50mL單標線吸量管檢定證書及根據(jù)檢定規(guī)程JJG196-2006《常用玻璃量器檢定規(guī)程》，使用的B級50mL單標線吸量管允許絕對值為0.10mL，假定為三角分布：</p><p><b>　?。╩L）</b></p><p><b>　　評定</b></p>

76、<p>　　實驗在控溫環(huán)境下進行，室溫控制在（20±7）℃，與20℃的溫差導致的定容溶液的體積膨脹大于單標線吸量管的體積膨脹，可只考慮定容溶液的體積膨脹，并認為定容溶液的體脹系數(shù)與有機溶液相近。有機溶液的體積膨脹系數(shù)為0.00013℃-1，因此控溫范圍產(chǎn)生的體積增量半寬為（50×0.00013×7）=0.0455（mL），假定溫度導致的體積變化為矩形分布，則其標準不確定度為：</p>

77、;<p>　　==0.0263（mL）</p><p><b>　　評定</b></p><p><b>　　根據(jù)公式（20）得</b></p><p><b>　　(21)</b></p><p>　　4.4.8 評定對照品含量的相對標準不確定度</p&g

78、t;<p>　　查黃芩苷對照品（中國藥品檢定研究院，含量：93.3%，批號201318）的證書，無相關的不確定度信息，且實驗室目前無同類具有不確定度信息的對照品替代，故忽略。</p><p>　　4.4.9 評定樣品中黃芩苷的含量的相對標準不確定度</p><p>　　為閱讀方便，將以上各數(shù)據(jù)整理列于表3：</p><p><b>　　表3

79、整理各分量值</b></p><p><b>　　根據(jù)公式（8）</b></p><p><b>　　(22)</b></p><p>　　4.5 評定樣品中黃芩苷的含量的重復性的標準不確定度</p><p>　　為閱讀方便，由表2獲取復現(xiàn)性測量數(shù)據(jù)（見表4）</p>&l

80、t;p>　　表4 供試品溶液重復性試驗的測得值</p><p>　　用貝塞爾公式計算標準差：</p><p><b>　?。╩g/g）</b></p><p>　　樣品黃芩苷含量測得值是以10份平行樣的平均值給出的，故：</p><p>　　（mg/g） （23）</p>&

81、lt;p>　　4.6 合成標準不確定度的計算</p><p>　　由式（7）、（22）、（23），得：</p><p><b>　　（24）</b></p><p>　　4.7 擴展不確定度的計算</p><p>　　依據(jù)JJF1059.1—2012《測量不確定度評定與表示》，取k =2。</p>&

82、lt;p>　　按標準規(guī)定，測得值保留2位有效數(shù)字，故U取2位有效數(shù)字，則：</p><p>　　4.8 報告測量結(jié)果</p><p>　　防風通圣丸中黃芩苷含量為：，k =2。</p><p><b>　　5 討論</b></p><p>　　從以上的結(jié)果可以得出：按《中國藥典》（2010年版第一增補本）用HPLC

83、法測定防風通圣丸中黃芩苷含量擴展不確定度為0.14（mg/g），即按照以上操作，今后測定結(jié)果的不確定度就可以給出。根據(jù)《中國藥典》（2010年版第一增補本）修訂后的要求，本品每1g含黃芩以黃芩苷（C21H18O11）計，不得少于6.1mg。因此，本品符合質(zhì)量要求。</p><p>　　防風通圣丸為解表類中成藥，具有解表通里、清熱解毒的功效，該處方出自《宣明論方》，常用于治療風熱型感冒，癥見鼻塞咽痛、頭痛、咳嗽。處

84、方由防風、薄荷、白芍、大黃、芒硝、滑石、甘草、黃芩、石膏等17味藥組成。最近幾年來，該藥在臨床應用有著很好的進展，在治療肥胖癥、高血壓、急性化膿性中耳炎等外寒內(nèi)熱癥上亦取得了一定的療效[18]。</p><p>　　防風通圣丸中藥味較多，成分復雜，在《中國藥典》（2010年版第一增補本）中對該藥物的含量測定的研究對象規(guī)定為黃芩苷，有研究表明[19]，防風雖然為主藥，但是在處方中的含量比較低，比例為3.8%，所以測

85、定防風的含量并沒有什么意義。而處方中的黃芩所占的比例比較高（7.5%），而且黃芩中黃芩苷的含量高達9.0%以上，故選擇黃芩作為研究對象，并測定其主要成分即黃芩苷的含量，作為測定不確定度的研究指標，與藥典相符合。</p><p>　　對于提取方法，《中國藥典》（2010年版第一增補本）中規(guī)定用70%的甲醇超聲處理30min。參照文獻[20-22]，對提取方法、提取溶劑、提取時間的考察，分別采用回流提取和超聲來提取，

86、分別使用50%乙醇、70%乙醇和70%甲醇等溶液作為溶劑，通過回流或超聲提取黃芩苷30min或1h，實驗發(fā)現(xiàn)用70%甲醇超聲提取30min的提取效率相比于其他方法更高，因此與藥典相符合。超聲提取法是一種物理作用過程，通過超聲波來提取藥物的有效成分，能夠?qū)Ρ惶崛∥锂a(chǎn)生機械效應及熱效應，通過增大分子的運動速率來提高其穿透力，從而達到提取藥材有效成分的效果。而且該方法具有安全性好、無需加熱、常壓提取、操作簡便、提取率高等優(yōu)點[23]</

87、p><p>　　對于檢測波長，《中國藥典》（2010年版第一增補本）中規(guī)定檢測波長為280nm，根據(jù)資料表明[24]，在210~400nm光譜區(qū)域?qū)S芩苷對照品進行掃描測定，結(jié)果在277.4nm波長處吸收最強。</p><p>　　對于流動相，《中國藥典》（2010年版第一增補本）中規(guī)定使用甲醇和0.2%磷酸溶液進行梯度洗脫。參考文獻[25]，參照黃芩苷含量測定所常用的流動相系統(tǒng)，分別對甲醇-

88、磷酸，甲醇-水-磷酸，甲醇-水-醋酸，乙腈-水-磷酸四個系統(tǒng)進行考察，通過對圖譜峰型，保留時間，分離度，溶劑pH等綜合比較分析，最終認為甲醇-水-磷酸作為最優(yōu)流動相，也與藥典中所規(guī)定的流動相相符合。但是藥典中規(guī)定的是梯度洗脫，可能的原因是由于本品所含中藥味較多，如果用固定比例的流動相，可能黃芩苷會得不到很好的分離，同時也會受到其他雜質(zhì)的干擾，如果采用梯度洗脫，能達到更好的分離效果。</p><p>　　由于在《中

89、國藥典2010年版第一增補本》中對于防風通圣丸進行了修訂，其規(guī)定了高效液相色譜法含量測定的對象為黃芩苷，也對其色譜條件、對照品溶液的制備和供試品溶液的制備作出了相應的要求。而且本人通過收集了大量的資料后對不確定度評定方法有了基本的概念，因此想通過建立適用于評估HPLC法測定防風通圣丸中黃芩苷含量測定的不確定度的方法來鞏固所學到的不確定度評定的知識。同時也是為了驗證不確定度評定方法適用于該類中成藥的測定結(jié)果的表達。</p>

90、<p>　　綜上所述，本文通過對HPLC法測定黃芩苷含量中不確定度分量的來源，并逐一進行分析和量化，可系統(tǒng)地評價防風通圣丸質(zhì)量標準操作過程中的合成標準不確定度和擴展不確定度。為評價檢測報告提供科學依據(jù)，為同類方法測量結(jié)果的不確定度評定提供了一種參考思路和模式[26]。由此不確定度分析，能使防風通圣丸中黃芩苷的含量測定確定更加科學、合理的質(zhì)量評價方式。</p><p><b>　　參考文獻<

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101、的研究現(xiàn)狀</p><p><b>　　1 概述</b></p><p>　　分析測量是社會、經(jīng)濟和科技活動的技術基礎。無論是政府或組織，還是官員或百姓，都需要從分析測量中獲得相關信息。為了解決特定的問題，人們每天都要進行成千上萬的分析測量，用作行政執(zhí)法、環(huán)境保護、醫(yī)療衛(wèi)生、食品安全、工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)、能源開發(fā)和科學研究等方面決策的依據(jù)。分析測量已成為一些國家的基礎性或先導

102、性工作。著名科學家門捷列夫曾經(jīng)說過：“沒有測量，就沒有科學”，而今天我們可以毫不夸張地說：沒有分析測量，就沒有人類的現(xiàn)代生活。顯然，分析測量對于我們是多么的重要。</p><p>　　化學分析測量的基本目標就是要達到結(jié)果的準確、一致。但由于在實際測量中，其真值難以達到，因此在最后給出量值的同時，必須還要給出對應的不確定度，否則該測量結(jié)果不具有可信度。所以，想要確保分析測量結(jié)果的準確性必須要對其不確定度進行評價。&

103、lt;/p><p>　　本文主要介紹了化學不確定度的研究意義、在藥品檢測領域中中藥的檢測方面的應用、研究背景、發(fā)展脈絡，闡述了不確定度評定基礎知識，探討國內(nèi)目前的研究水平、存在問題以及可能的原因，最后結(jié)合論文課題探討對不確定度評定方法應用價值的看法。</p><p>　　2 不確定度的研究意義及在藥品檢測領域的應用</p><p><b>　　2.1 研究意義

104、</b></p><p>　　化學分析測量工作的目的就是要得到被測量對象的對應量值。測量結(jié)果的質(zhì)量是評價其可信程度的重要依據(jù)。測量不確定度是衡量測量結(jié)果的質(zhì)量，也是對測量結(jié)果的定量表述，不確定度的大小決定著測量結(jié)果的可信程度。因此，完整的結(jié)果表達必須包含被測量量的值和其不確定度。</p><p>　　我們可以通過一個非常直觀的“射箭打靶”實例來加以說明。射箭打在靶上的位置可分為

105、以下幾種情況：（1）假定受弓箭因素影響較?。垂臏市囊呀?jīng)校正），有些射箭手的命中點仍然偏離靶心，且分布相對分散一些，離散性大；（2）假定受弓箭因素影響較大（即弓箭的準心未經(jīng)過校正，準心偏離），有些射箭手的命中點偏離靶心，且分布相對集中；（3）假定受弓箭因素影響較?。垂臏市囊呀?jīng)校正），有些射箭手的命中點靠近靶心，且分布相對集中，離散型性小。在通常情況下，影響射箭手射箭水平的因素有可確定因素和不可確定因素?？纱_定因素如弓箭準心的位

106、置等；不確定因素如風向、風速、溫度、氣流等諸多環(huán)境因素的微小變化，以及射箭手在射箭時的心理生理變化等。</p><p>　　通過以上的例子，我們可以清楚得了解到，影響到所有分析測量結(jié)果的準確性的因素可分為可確定因素和不可確定因素，其中可確定因素可采用某些措施來消除或引入修正量來修正，而且其大小是可以確定的。而不可確定因素的影響范圍由于不能確定，只能采用估計的方法來確定。引入測量不確定度的概念目的就是為了表達客觀存

107、在的不確定因素對測量結(jié)果不確定程度的影響。換句話說，測量不確定度是從概率層面上表示被測量的真值落在某個量值范圍內(nèi)的一個客觀描述。應該說，分析測量不確定度貫穿于分析測量的整個過程，不僅僅局限于測量方法、儀器設備的范疇，而是指用來對被測量賦值的操作過程、人為因素、儀器設備、計量器具和實驗環(huán)境條件等要素的綜合，是獲得測量結(jié)果的整個過程。</p><p>　　因此將不確定度理論引入測量系統(tǒng)分析，研究測量系統(tǒng)全過程中的動態(tài)

108、變化規(guī)律，為科學地評價測量系統(tǒng)、測量過程及測量結(jié)果等提供重要的依據(jù)，具有很高的學術價值和實際意義。</p><p>　　2.2 測量不確定度在藥品檢測領域中中藥檢測方面的應用</p><p>　　隨著藥品檢測領域的發(fā)展，檢測手段和檢驗方法的逐步完善，作為一種科學、合理的驗證手段及質(zhì)量控制方法，測量不確定度正越來越多的被引入藥學領域[1]，而中藥的化學成分非常復雜且含量較低，所以測量不確定度

109、對于科學合理地評定測量結(jié)果具有重要意義。</p><p>　　2.2.1 中藥材方面</p><p>　　由于中藥材質(zhì)量分析所涉及到的各種實驗儀器設備、人為因素和化學計量方法缺少可靠的科學依據(jù)，因此不確定度評定為中藥材的質(zhì)量分析提供了合理的評價指標。</p><p>　　高永莉等[2]采用高效液相色譜法測定天麻素的含量，并建立了天麻中天麻素含量測定的不確定度評定方法

110、。翁雪萍等[3]通過檢測冰片中龍腦的含量，對其測量過程的不確定度來源及大小進行了分析與計算。張曉紅等[4]對黃柏中鹽酸小檗堿的含量進行了測定并對其各不確定度分量進行了相應的計算。</p><p>　　2.2.2 中成藥方面</p><p>　　中成藥是通過一味或多味中成藥加工而成，其化學成分復雜而且含量較低，劑型多樣，制藥難度較大，而通常檢測的時候，樣品的提取過程較多，伴隨的誤差較大。因此

111、需要考慮的不確定度影響因素往往會比單味藥檢測復雜很多。</p><p>　　林遠鳳等[5]分析了高效液相色譜法對三黃片中鹽酸小檗堿含量進行測定過程中的不確定度。陳曉虎[6]分析了高效液相色譜法測定清開靈注射液中黃芩苷含量的不確定度來源，所建立的方法能夠用于評定高效液相色譜法測定藥物含量的不確定度。吳杰連等[7]分析高效液相色譜法測定利膽排石片中大黃酚和大黃素含量的過程中所帶來的不確定度并對其分析計算，其建立的不確

112、定度評定方法適用于片劑高效液相色譜法的含量測定。</p><p>　　3 不確定度的研究背景和發(fā)展脈絡</p><p><b>　　3.1 研究背景</b></p><p>　　原美國標準局（NBS）的數(shù)理統(tǒng)計專家埃森哈特在1963年研究“儀器校準系統(tǒng)的精密度和準確度估計”時就提出了測量不確定度的概念，并且引起了當時國際上的廣泛關注。NBS在2

113、0世紀70年代研究和推廣測量保證方案（MAP）時對測量不確定度的定量表述工作又有了新的進展。“不確定度”一詞源于英語“uncertainty”，原意為不確定、疑惑等。是一定性表示的名詞?，F(xiàn)在用于測量結(jié)果的表達時，其含義則擴展成定量表示，即定量地表示測量結(jié)果的不確定程度。</p><p>　　3.2 不確定度的發(fā)展歷史</p><p>　　為了統(tǒng)一國際化測量不確定度的表示，1980年國際計量

114、局在1980年征求了32個國家的建議后，發(fā)布了采用測量不確定度評定來表述測量結(jié)果的建議書。該建議書向世界各國描述了測量不確定度的基本原則與評定方法。第70屆國際計量委員會（CIPM）在1981年展開，經(jīng)過討論最終同意通過了該建議書。</p><p>　　國際計量委員會于1986年要求國際計量局（BIPM）、國際電工委員會（IEC）、國際標準化組織（ISO）、國際法制計量組織（OIML）、國際理論和應用物理聯(lián)合會（

115、IUPAP）、國際理論和應用化學聯(lián)合會（IUPAC）以及國際臨床化學委員會（IFCC）七個國際組織成立專門的工作組，開展測量不確定度評定的規(guī)范化指導性文件的起草工作。經(jīng)過改工作組織近7年的努力，由ISO計量技術顧問組第三工作組（ISO/TAG4/WG3）起草，并與1992年以七個國際組織的名義聯(lián)合發(fā)布了《測量不確定度表示指南》（Guide to the Expression of Uncertainty in Measurement，簡

116、稱GUM）和第二版《國際通用計量學基本術語》（International Vocabulary of Basic and General Terms in Metrology，簡稱VIM）。1995年又發(fā)布了GUM的修訂版，即《測量不確定度表示指南ISO1995》（GUM95）[8]。這兩份文件為在全世界統(tǒng)一應用測量結(jié)果的不確定度評定和表示奠定了穩(wěn)定的基礎。</p><p>　　除了以上七個國際組織外，國際實驗室

117、認可合作組織（ILAC）也已表示承認GUM。意味著確定了GUM在進行測量結(jié)果的不確定度評定的基礎地位。以上這些國際組織幾乎涉及到所有與測量相關的領域，可見文件GUM的權威性?？梢姡?jīng)過近三十年的努力，分析測量不確定度評定與表達的世界性趨勢已經(jīng)逐漸形成。</p><p>　　由分析測量不確定度概念的提出，到不確定度評定與表述方法的應用，是計量科學界一個新的里程碑。這并不是一個簡單的任務，也不是依靠少數(shù)幾個科學家能夠