一個神經(jīng)系統(tǒng)疾病家系復(fù)雜疾病基因定位的研究.pdf

1、本研究組收集到一個帕金森氏綜合癥的大家系。根據(jù)所有收集的臨床資料,初步判斷為一常染色體顯性遺傳模式帕金森病家系。從帕金森病復(fù)雜的自身特點(diǎn)出發(fā),本研究組設(shè)計(jì)了一個適合其特點(diǎn)的定位克隆策略。期望通過該策略定位克隆到這一家系的致病基因,并建立一個對類似帕金森病這類復(fù)雜疾病致病基因的定位克隆的實(shí)驗(yàn)平臺。
　　 對此家系的研究是一項(xiàng)系統(tǒng)性的工作。首先,采用連鎖分析和單倍型共享的方法,進(jìn)行逐個鑒定,在此家系中排除了以往文獻(xiàn)報(bào)道過的常染色體顯

2、性遺傳的帕金森病致病基因。其次,選擇高密度SNP標(biāo)記,采用基因芯片的方法對研究家系進(jìn)行了全基因組掃描。綜合運(yùn)用參數(shù)和非參數(shù)連鎖分析,將致病基因定位到5號染色體和12號染色體上。最后,在患者基因組候選區(qū)域中,檢測到了ATXN2基因5’端編碼區(qū)域的三核苷酸CAG重復(fù)的擴(kuò)展。研究結(jié)論支持它為該家系的致病遺傳基因。據(jù)報(bào)道,ATXN2基因的5’端編碼區(qū)域的三核苷酸CAG重復(fù)的擴(kuò)展是一脊髓小腦共濟(jì)性失調(diào)2型(SCA2)的特征突變。所以,最終確定該家

3、系為SCA2家系。
　　 國外文獻(xiàn)報(bào)道,在歐美人群中,這種呈帕金森氏綜合癥的對多巴胺治療敏感的SCA2家系很少。目前只有臺灣的研究者報(bào)道有10％的臺灣家族性帕金森病病人實(shí)際上是SCA2。另外,本研究組還發(fā)現(xiàn),日本有家族史的帕金森病人中大約有6％為SCA2。這就提示了,對于SCA2的發(fā)病機(jī)理可能存在有種族和人群的遺傳差異。根據(jù)進(jìn)一步分析,研究認(rèn)為此家系在5號染色體上還可能存在一個“修飾基因”對SCA2的發(fā)病起促進(jìn)作用。