5-Fu多級前體藥物的設計合成與體內(nèi)代謝轉化試驗研究.pdf

1、5-氟尿嘧啶(5-Fu)是最早廣泛應用于治療惡性腫瘤的抗代謝類藥物之一,該藥為尿嘧啶的衍生物,是胸腺嘧啶合成酶(TS)抑制劑.本課題通過在5-Fu的N<,1>、N<,3>位引入鄰甲苯甲?；?合成氟尿嘧啶的鄰甲苯甲酰基的單取代(TFu)和雙取代(DTFu)前體藥物,通過對目標1化合物的初步藥效學評價,證明在相同的給藥劑量下(按100 mg/kg給藥時)DTFu和TFu對的小鼠S<,180>實體瘤的抑瘤率分別為55.88%和57.84%,療

2、效優(yōu)于對照藥FT-207(抑瘤率為44.12%),與卡莫氟(HCFu)(抑瘤率為53.92%)相當.而與空白對照組相比有顯著性差異(P<0.05).對肝癌實體型腫瘤抑瘤試驗,在不同給藥劑量50mg/kg、100mg/kg、200mg/kg時的抑瘤率,分別為37.74%、58.14%、88.74%,與空白對照組有顯著性差異(P<0.05).DTFu的小鼠LD<,50>試驗結果為3165.77mg/kg.DTFu在小鼠體內(nèi)的代謝轉化試驗證明

3、,DTFu在體內(nèi)血液中沒有原型藥物的存在,其代謝轉化途徑為首先迅速代謝為TFu,而TFu又緩慢降解釋放出5-Fu.通過對目標化合物的初步藥效學評價和體內(nèi)代謝轉化試驗表明,DTFu和TFu對小鼠S<,180>實體瘤和肝癌實體型腫瘤具有確切的療效,DTFu在小鼠體內(nèi)代謝轉化研究表明5-Fu在體內(nèi)的滯留時間大大延長,由TFu轉化為5-Fu的時間可延緩至24hs以上,類似一個5-Fu的緩控釋制劑,為新型5-Fu類前體藥物的研究開發(fā)奠定了實驗基礎