FXR及Wnt通路在大腸腫瘤組織中的表達(dá).pdf

1、目的：
　　大腸癌(colorectal cancer，CRC)是常見的惡性腫瘤之一。法尼酯X受體(farnesoid x receptor，F(xiàn)XR)在腸肝循環(huán)中轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)膽汁酸和脂類代謝，同時(shí)在腸道腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中具有重要意義。FXR基因的缺失可以激活Wnt通路而促進(jìn)腫瘤形成。近年研究發(fā)現(xiàn)在絕大多數(shù)大腸癌中都存在Wnt信號(hào)通路的改變。Wnt信號(hào)通路是細(xì)胞發(fā)育和生長(zhǎng)調(diào)節(jié)的關(guān)鍵途徑，其中β-catenin是該通路的中樞成分，可以引起

2、細(xì)胞異常增殖和腫瘤的發(fā)生。本實(shí)驗(yàn)檢測(cè)癌旁正常結(jié)直腸黏膜(adjacent-to-tumor-non-neoplastic mucosa，ANNM)、結(jié)直腸腺瘤(colorectaladenoma)、大腸癌(colorectal carcinoma，CRC)組織中FXR和β連環(huán)素(β-catenin)、周期蛋白D1(cyclin D1)蛋白的表達(dá)情況，分析在大腸腺瘤、腺癌中FXR和β-catenin、cyclinD1蛋白表達(dá)之間的關(guān)系，并

3、分析上述三項(xiàng)指標(biāo)的臨床病理聯(lián)系，旨在進(jìn)一步探討FXR及Wnt通路相關(guān)基因在大腸腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用。目的是尋找有助于大腸癌診斷、監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估的分子生物學(xué)指標(biāo)，并且為大腸癌的防治提供新靶點(diǎn)。
　　方法：
　　收集結(jié)腸鏡切除的結(jié)直腸腺瘤標(biāo)本30例，大腸癌根治手術(shù)切除標(biāo)本60例，以上述大腸癌病例手術(shù)切除的癌旁結(jié)直腸正常粘膜標(biāo)本20例作為正常對(duì)照組，標(biāo)本經(jīng)福爾馬林固定，石蠟包埋，采用免疫組織化學(xué)(immunohistochemi

4、stry，IHC)染色方法半定量檢測(cè)FXR和β-catenin、cyclinD1蛋白在癌旁結(jié)直腸正常粘膜、大腸腺瘤及大腸癌中的表達(dá)。同時(shí)記錄大腸腺瘤和大腸癌患者的臨床病理學(xué)資料。
　　結(jié)果：
　　1.FXR定位于細(xì)胞膜，沿細(xì)胞膜呈棕黃色或棕褐色顆粒連續(xù)性著色，癌旁正常結(jié)直腸粘膜組織中FXR均為陽(yáng)性表達(dá)，在腺瘤和腺癌組織中表達(dá)率逐漸減低。癌旁正常結(jié)直腸黏膜組織β-catenin蛋白表達(dá)定位于細(xì)胞膜，胞漿和細(xì)胞核無(wú)表達(dá)。大腸腺瘤

5、組織的β-catenin細(xì)胞漿和細(xì)胞核異位表達(dá)增加，細(xì)胞膜表達(dá)減低。大腸癌組織β-catenin細(xì)胞漿和細(xì)胞核表達(dá)明顯增加，細(xì)胞膜表達(dá)有不同程度的減少。CyclinD1蛋白表達(dá)于腺瘤和腺癌的細(xì)胞核，癌旁正常結(jié)直腸粘膜無(wú)表達(dá)。在大腸腺瘤、腺癌中，β-catenin、cyclinD1的表達(dá)逐漸增強(qiáng)。
　　2.FXR在腺瘤和腺癌組織中陽(yáng)性率分別為73.3％(22/30)、43.3％(26/60)，腺癌組織中FXR的表達(dá)顯著低于腺瘤，兩組

6、間比較具有顯著差異性(P=0.006)。在大腸腺瘤組織中，β-catenin蛋白異位表達(dá)率為33.3％(10/30)，在大腸癌異位表達(dá)率為68.3％(41/60)，大腸癌組織比腺瘤明顯增高(P<0.001)。大腸癌組織β-catenin的異位表達(dá)率與腫瘤分化程度、臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。低分化腺癌組顯著高于高分化腺癌組(P<0.05)，Dukes’C、D期顯著高于A、B期(P<0.05)，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組顯著高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組(P<0.

7、05)。癌旁正常結(jié)直腸黏膜cyclinD1陰性，大腸腺瘤和大腸癌組織中cyclinD1主要呈細(xì)胞核表達(dá)，大腸癌組cyclinD1陽(yáng)性表達(dá)率顯著高于大腸腺瘤(P<0.001)。
　　3.大腸癌組織中FXR與β-catenin和cyclin D1表達(dá)呈高度負(fù)相關(guān)(r=-0.562、P<0.001，r=-0.417、P<0.001)。而β-catenin異位表達(dá)率與cyclinD1陽(yáng)性表達(dá)率呈正相關(guān)(r=0.765，P<0.001)。<

8、br>　　結(jié)論：
　　在大腸腺瘤和腺癌組織中，F(xiàn)XR表達(dá)逐漸降低，β-catenin及cyclin D1表達(dá)量逐漸升高；FXR和β-catenin、cyclin D1與腫瘤分化程度、臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)；大腸癌中，F(xiàn)XR與β-catenin、cyclin D1均呈負(fù)相關(guān)，β-catenin異常表達(dá)與cyclin D1呈明顯正相關(guān)。FXR與β-catenin、cyclin D1可以作為大腸癌診斷、監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估的分子生物學(xué)指標(biāo)，