遺傳變異與胰腺癌易感性的關聯(lián)研究.pdf

1、胰腺癌是全球性腫瘤相關死亡的主要原因之一。已知一些引起遺傳性綜合征的基因種系突變可導致家族性胰腺癌，然而散發(fā)性胰腺癌的遺傳易感因素仍未完全闡明?？截悢?shù)變異(CNV)和單核苷酸多態(tài)(SNP)是兩種常見的基因組遺傳變異，是決定復雜性疾病易感性的重要遺傳因素。本研究結(jié)合全基因組和候選基因分析策略，尋找與散發(fā)性胰腺癌易感性相關的CNV和SNP。
　　 首先，我們運用SNP芯片篩查比較了25個胰腺癌病例和25個對照外周血淋巴細胞DNACN

2、V的差異，然后選擇有潛在關聯(lián)的CNV在大樣本量的胰腺癌病例(n=1027)和對照(n=1031)中進行驗證。CNV用實時定量PCR方法分析，CNV與胰腺癌易感性的關聯(lián)以logistic回歸模型計算的比值比(OR)和95％可信區(qū)間(CI)表示。我們發(fā)現(xiàn)位于染色體6q13的CNVR2966.1與胰腺癌易感性顯著相關：與2拷貝基因型比較，1拷貝基因型的OR值為1.31（95%CI=1.08-1.60;P=0.007）。CNVR2966.1為具

3、有一致斷點的10379核苷酸的插入／缺失變異，精確斷點為chr6∶74648791-74659169。熒光素酶報告基因和環(huán)狀染色質(zhì)構象捕獲實驗顯示，在CNVR2966.1序列中存在一個與CDKN2B上游功能序列相互作用的激活調(diào)控元件，對CDKN2B有遠處調(diào)控作用。胰腺組織CDKN2BRNA分析表明，2拷貝基因型攜帶者的表達水平顯著高于1拷貝和0拷貝基因型攜帶者。
　　 我們開展兩階段的全基因組關聯(lián)研究，探討與胰腺癌易感性相關的S

4、NP。全基因組篩查階段包含981個病例和1991個對照，驗證階段包含2603個病例和2877個對照，該研究原始報告已發(fā)表(Wuetal，NatGenet2012)。本研究運用新的分析策略對全基因組篩查數(shù)據(jù)進行進一步分析。我們選擇與胰腺癌發(fā)生發(fā)展密切相關的10個基因即TP53、KRAS、CDKN2A、SMAD4、MAP2K4、BRCA2、MEN1、STK11、PALLD和APC，分析了位于基因及上游10kb范圍的SNP及其與胰腺癌易感性的

5、關聯(lián)。對有潛在關聯(lián)（P＜0.05/假陽性報告概率＜0.20）的SNP進行獨立驗證。我們發(fā)現(xiàn)2個新的胰腺癌易感位點即位于BRCA23'非編碼區(qū)(3'UTR)的rs11571836和位于MAP2K4內(nèi)含子的rs12939944。前者呈隱性遺傳模式與胰腺癌發(fā)病風險增加相關(OR=1.30，95%CI=1.14-1.47;P=7.64×10-5)，而后者呈顯性遺傳模式與胰腺癌發(fā)病風險降低相關（OR=0.82，95%CI=0.74-0.91；P=