咔啉類和吡咯類海洋生物堿及其類似物的設(shè)計(jì)、合成與生物活性研究.pdf

1、惡性腫瘤(癌)為細(xì)胞性病變,它是威脅人類健康的一種嚴(yán)重的疾病。開發(fā)低毒高效的新型抗腫瘤藥物一直是藥物研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)課題。海洋生物堿所表現(xiàn)出的廣泛的生物活性,尤其是抗腫瘤活性,已經(jīng)引起藥物化學(xué)家的廣泛關(guān)注,為此,對(duì)海洋生物堿進(jìn)行全合成成為藥物研發(fā)的熱點(diǎn);盡管海洋生物堿具有結(jié)構(gòu)特異性和復(fù)雜性,但是其生物活性并非一定理想,因此進(jìn)行基于海洋生物堿結(jié)構(gòu)模型的類似物的設(shè)計(jì)和合成在藥物研發(fā)中占據(jù)重要地位。化療為腫瘤治療的主要手段,但普遍存在的腫瘤的多

2、藥耐藥(Multidrug resistance,MDR)限制了化學(xué)藥物的治療效果,是目前腫瘤化學(xué)治療失敗的一個(gè)主要原因,設(shè)計(jì)和合成低毒高效的腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑是抗癌藥物研究的重點(diǎn)課題之一。
　　 本論文首先對(duì)三類β-咔啉類海洋生物堿Hyrtiosulawesine、Eudistalbin A和Eudistomins Y1-Y7及其類似物進(jìn)行了設(shè)計(jì)、合成與腫瘤抑制活性研究,此外對(duì)具有腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)活性的吡咯類海洋生物堿Ning

3、alin B類似物進(jìn)行了設(shè)計(jì)、合成與生物活性研究,以及對(duì)一種吡咯類海洋生物堿Neolamellarin A進(jìn)行了全合成研究。
　　 本論文完成了β-咔啉類海洋生物堿Hyrtiosulawesine、Eudistalbin A和Eudistomins Y1-Y7的全合成,利用藥物分子設(shè)計(jì)理論設(shè)計(jì)并合成了20個(gè)Hyrtiosulawesine類似物、6個(gè)Eudistalbin A類似物和7個(gè)Eudistomins Y1-Y7類似物。

4、所合成的42個(gè)目標(biāo)化合物均為未見文獻(xiàn)報(bào)道的新化合物(Eudistomins Y1-Y6除外),均經(jīng)核磁共振(1H NMR和13C NMR)和質(zhì)譜(HRMS)結(jié)構(gòu)驗(yàn)證。對(duì)其中的35個(gè)化合物進(jìn)行了體外抗腫瘤活性測試,對(duì)人乳腺癌細(xì)胞MDA-231細(xì)胞株的初步活性測試表明,所有被測化合物都表現(xiàn)出了對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長抑制活性,其中Hyrtiosulawesine類似物活性最為理想,化合物22c、22d、23b、20b、21b、21c、23a和22a

5、對(duì)腫瘤細(xì)胞MDA-231的IC50值依次為1.05Μm、1.77μM、2.58μM、2.67μM、4.43μM、4.44μM、4.50μM和4.53μM。對(duì)目標(biāo)化合物的構(gòu)效關(guān)系做了初步的探索,為合成和設(shè)計(jì)具有腫瘤抑制活性的β-咔啉類化合物探索出了一條可行的途徑。
　　 本論文以P-糖蛋白(permeability glycoprotein,P-gp)為靶點(diǎn),結(jié)合P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)的氫鍵受體原理,并在構(gòu)效關(guān)系研究基礎(chǔ)上,設(shè)計(jì)并合成了20

6、個(gè)吡咯類海洋生物堿Ningalin B類似物。所合成的20個(gè)目標(biāo)化合物均為未見文獻(xiàn)報(bào)道的新化合物,均經(jīng)核磁共振(1H NMR和13C NMR)和質(zhì)譜(HRMS)驗(yàn)證。設(shè)計(jì)了一條未見文獻(xiàn)報(bào)道的吡咯二酮類化合物的合成路線,該合成路線具有所用原料價(jià)廉易得和反應(yīng)條件溫和的特點(diǎn)。
　　 所合成的20個(gè)海洋生物堿Ningalin B類似物進(jìn)行了腫瘤MDR逆轉(zhuǎn)活性試驗(yàn)以及細(xì)胞毒性試驗(yàn)?；钚詼y試結(jié)果顯示其中的7個(gè)化合物與抗腫瘤藥物紫杉醇(pa

7、clitaxel)聯(lián)合使用時(shí)有顯著的MDR逆轉(zhuǎn)活性;其中的兩個(gè)化合物與抗腫瘤藥物阿霉素(doxorubicin)和長春新堿(vincristine)聯(lián)合使用時(shí)也表現(xiàn)出了較強(qiáng)的MDR逆轉(zhuǎn)活性。在抑制P-gp高表達(dá)的MDA435LCC6乳腺癌耐藥細(xì)胞株實(shí)驗(yàn)中,單獨(dú)使用paclitaxel的IC50為183 Nm,與0.5μM的化合物56和0.5μM的化合物66共同使用時(shí)paclitaxel的IC50降低至2.8 Nm?；衔?6和化合物66

8、的協(xié)同的逆轉(zhuǎn)倍數(shù)(RF)為66,對(duì)耐藥細(xì)胞株接近完全抑制。細(xì)胞毒試驗(yàn)證明新合成的Ningalin B類似物(化合物59除外)對(duì)腫瘤細(xì)胞(LCC6和LCC6MDR)和小鼠正常纖維細(xì)胞(L929)均沒有細(xì)胞毒性,具有理想的腫瘤MDR逆轉(zhuǎn)劑所必備的低毒高效的特點(diǎn)。通過本文的研究,進(jìn)一步闡明了P-gp介導(dǎo)的腫瘤多藥耐藥的構(gòu)效關(guān)系,對(duì)于低毒高效的腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑的設(shè)計(jì)與合成提供了新的思路。
　　 本論文首次完成了以吡咯為核心骨架的海洋天