Diphyllin類(lèi)似物的合成研究.pdf

1、本論文以天然產(chǎn)物Diphyllin為先導(dǎo)化合物，設(shè)計(jì)合成了一系列新的衍生物，以期獲得具有更好抗腫瘤活性的化合物。 近年來(lái)，木脂素尤其是芳基萘木脂素在抗腫瘤領(lǐng)域引起了研究者的廣泛關(guān)注。Diphyllin屬于1－芳基萘木脂素類(lèi)，主要從爵床科植物(Justicia procumbens L)中提取分離得到。它具有抗癌，抗菌和抗病毒等廣泛的生物活性，我們的研究主要傾向于發(fā)現(xiàn)抗腫瘤活性的先導(dǎo)化合物。天然分離得到的芳基萘木脂素主要分為雜環(huán)類(lèi)

2、和糖苷類(lèi)衍生物，通過(guò)對(duì)已有文獻(xiàn)分析，我們初步總結(jié)了Diphyllin的構(gòu)效關(guān)系：1)γ內(nèi)酯結(jié)構(gòu)中的C－2羰基是活性必需的；2)由于O－甲基化的JusticidinA活性對(duì)Diphyllin呈級(jí)數(shù)倍的提高，所以對(duì)羥基進(jìn)行修飾可能會(huì)增強(qiáng)其活性；3)單糖修飾能夠提高活性，二糖修飾反而降低其活性；4)A環(huán)的甲氧基取代位置可能是活性必需的。 由此，我們?cè)O(shè)計(jì)并合成了Diphyllin的醚類(lèi)、酯類(lèi)、雜環(huán)和糖苷類(lèi)等四類(lèi)26個(gè)類(lèi)似物，并對(duì)其部分化

3、合物進(jìn)行了活性測(cè)試。采用醚化和酯化的方法合成了前兩類(lèi)4位酚羥基保護(hù)的化合物；從溴代醛出發(fā)通過(guò)親核反應(yīng)，Diels－Alder加成，還原酸化關(guān)環(huán)得到了五個(gè)A環(huán)和D環(huán)甲氧基取代位置分別改變的類(lèi)似物(68－72)。另外，我們采用Pd2(dba)3催化的[2+2+2]環(huán)加成反應(yīng)，然后經(jīng)過(guò)脫掉保護(hù)基，DIBAL－H選擇性還原酯羰基，還原酸化關(guān)環(huán)得到了4位的酚羥基替換為羥甲基的衍生物73。由于測(cè)得71的活性較Diphyllin優(yōu)異，我們我們將其4位