(-)-黃皮酰胺類似物的合成研究.pdf

1、黃皮酰胺是自黃皮葉水浸膏中分離的一系列酰胺類化合物之一，藥理測(cè)試表明具有較高的促智活性。并經(jīng)張均田組進(jìn)一步研究表明（-）-黃皮酰胺為活性異構(gòu)體。深入的藥理研究表明該化合物具有治療阿爾茨海默癥的潛力。為了進(jìn)一步深入研究此化合物的構(gòu)效關(guān)系，本論文在本組以往工作基礎(chǔ)上，在保留立體構(gòu)型不變的前提下、從取代基的角度入手展開(kāi)研究工作。
　　 (1)設(shè)計(jì)了一系列只減少一個(gè)取代基、保留分子其余部分結(jié)構(gòu)不變的（-）-黃皮酰胺類似物（共6個(gè)化合物）

2、，試圖由這一系列化合物以及黃皮酰胺的生物活性比較，分析各個(gè)取代基對(duì)活性的貢獻(xiàn)，推測(cè)生物活性與結(jié)構(gòu)之間的相互關(guān)系。
　　 (2)從（-）-黃皮酰胺出發(fā)，利用兩個(gè)仲羥基空間環(huán)境的差異選擇性保護(hù)C3-羥基，消除-還原除去3-羥基，合成了6-去羥基類似物(2);并在合成工作中發(fā)現(xiàn),3．取代基的體積變化會(huì)導(dǎo)致雙鍵在4,5位和5,6位之間遷移。同樣從（-）-黃皮酰胺出發(fā)，對(duì)6-羥基進(jìn)行選擇性保護(hù)，先后探索了，順式機(jī)理消除，反轉(zhuǎn)3-羥基然后消

3、除等策略，最后通過(guò)自由基機(jī)理除去了3-羥基，完成了目標(biāo)物3-去羥基類似物(3)的合成；并且在合成過(guò)程中意外合成了一個(gè)新的橋黃皮酰胺(Ⅱ-12)。
　　 (3)參考Wolfgang首次合成消旋黃皮酰胺的工作，采用從頭合成的方法，并經(jīng)過(guò)探索，采用O-乙酰基-(S)-扁桃酸作為拆分劑，獲得了光學(xué)純的（-）-6-去苯基類似物(4)，并在合成工作中對(duì)Wolfgang的某些工作進(jìn)行了優(yōu)化。通過(guò)將拆分所得光活體之一衍生化為表黃皮酰胺并與已知理

4、化常數(shù)對(duì)比確定產(chǎn)物的絕對(duì)構(gòu)型。
　　 (4)設(shè)計(jì)了以(1R,2R)-2-氨基-1,3-二羥基-1-苯丙烷為原料，先構(gòu)建C5，C6的立體化學(xué)，合環(huán)，最后引入C3-羥基和以D-焦谷氨酸為原料，構(gòu)建C6的立體化學(xué)，再引入C3羥基兩條路線，并都進(jìn)行了探索，最后通過(guò)后者成功的合成了（-）-4-去苯基黃皮酰胺(5)。
　　 (5)重復(fù)李行舟的工作，從頭合成的方法，并通過(guò)拆分獲得了（-）-N-去甲基類似物(6)。
　　 (6)