穿心蓮二萜內(nèi)酯類化合物的合成及活性研究.pdf

1、本論文以穿心蓮內(nèi)酯為原料合成出16個(gè)穿心蓮二萜內(nèi)酯類化合物，其中包括10個(gè)已知化合物和6個(gè)新化合物，結(jié)構(gòu)經(jīng)波譜分析確證。并對穿心蓮二萜內(nèi)酯類比合物進(jìn)行了抗腫瘤、抗炎和免疫活性研究，還初步探討了穿心蓮二萜內(nèi)酯類化合物的構(gòu)效關(guān)系。 論文包括以下三個(gè)部分的內(nèi)容： 一、穿心蓮化學(xué)成分、穿心蓮內(nèi)酯衍生物及藥理研究綜述： 穿心蓮Andrograph&panniculata(Burm．f)Nees原產(chǎn)于印度，我國華東、中南及西

2、南等地有栽培。具有清熱解毒、涼血消腫之功效。近年來研究表明穿心蓮還具有免疫、抗腫瘤、中毒性肝保護(hù)、抗血小板聚集、降壓、抗心肌缺血、抗生育和降血糖等作用。穿心蓮地上部分主要成分是以穿心蓮內(nèi)酯為代表的二萜內(nèi)酯類化合物，迄今已發(fā)現(xiàn)30余種。穿心蓮內(nèi)酯衍生物已報(bào)到的有上百種，其活性研究大多集中在抗腫瘤方面。 二、穿心蓮二萜內(nèi)酯類化合物的合成： 以穿心蓮內(nèi)酯為原料合成了16個(gè)穿心蓮二萜內(nèi)酯類化合物，分別為14-去氧穿心蓮內(nèi)酯(2)

3、、脫水穿心蓮內(nèi)酯(4)、異穿心蓮內(nèi)酯(59)、穿心蓮酸(60)、三乙酰穿心蓮內(nèi)酯(32)、三三氟乙酰穿心蓮內(nèi)酯(61)、穿心蓮內(nèi)酯三馬來酸單酯(62)、二乙酰脫水穿心蓮內(nèi)酯(63)、脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸單酯(35)、脫水穿心蓮內(nèi)酯-3，19-環(huán)磷酸酯(64)、穿心蓮內(nèi)酯亞硫酸氫鈉加成物(47)、二乙酰14-去氧穿心蓮內(nèi)酯(58)、二乙酰異穿心蓮內(nèi)酯(65)異穿心蓮內(nèi)酯二琥珀單酯(66)、異穿心蓮內(nèi)酯二草酰氯單酯(67)和異穿心蓮內(nèi)酯二草

4、酸單酯(68)。合成路線見下圖。 三、對穿心蓮二萜內(nèi)酯類化合物進(jìn)行了抗腫瘤、抗炎和免疫活性研究，并初步探討了穿心蓮二萜內(nèi)酯類化合物的構(gòu)效關(guān)系。 研究發(fā)現(xiàn)： 穿心蓮內(nèi)酯的五元內(nèi)酯環(huán)是穿心蓮內(nèi)酯類化合物抗腫瘤的必須活性基團(tuán)；穿心蓮內(nèi)酯和脫水穿心蓮內(nèi)酯羥基的成酯修飾均可不同程度地提高藥物的抗腫瘤活性；穿心蓮內(nèi)酯類化合物的抗腫瘤作用與雙鍵的個(gè)數(shù)有關(guān)，而與雙鍵的位置無關(guān)。增加雙鍵個(gè)數(shù)，抗腫瘤作用下降；氟原子的引入使穿心蓮內(nèi)

5、酯的抑瘤作用轉(zhuǎn)變?yōu)榇龠M(jìn)腫瘤生長作用；以異穿心蓮內(nèi)酯為母核成酯修飾物只有草酰氯單酯抗腫瘤活性較母體明顯提高，可能與氯原子的引入有關(guān)。 穿心蓮內(nèi)酯的五元內(nèi)酯環(huán)不是穿心蓮內(nèi)酯類化合物抗炎作用的必須活性基團(tuán)；穿心蓮內(nèi)酯、14-去氧穿心蓮內(nèi)酯、脫水穿心蓮內(nèi)酯和異穿心蓮內(nèi)酯羥基的成酯修飾均可不同程度地降低藥物的抗炎活性；穿心蓮內(nèi)酯類化合物的抗炎作用與雙鍵的位置有關(guān)，而與雙鍵個(gè)數(shù)無關(guān)，具有環(huán)內(nèi)雙鍵的穿心蓮內(nèi)酯類化合物較具有環(huán)外雙鍵的抗炎作用強(qiáng)

6、；四氫呋喃環(huán)的引入使抗炎作用增強(qiáng)。 對于穿心蓮二萜內(nèi)酯類化合物對T細(xì)胞的影響來說，穿心蓮內(nèi)酯的五元內(nèi)酯環(huán)開環(huán)可顯著提高藥物抑制遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)的作用；脫水穿心蓮內(nèi)酯的磷酸成酯修飾物呈現(xiàn)促進(jìn)遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)的作用，而異穿心蓮內(nèi)酯羥基的乙?；甚バ揎椏娠@著提高藥物的抑制遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)作用；穿心蓮內(nèi)酯類化合物的免疫作用與雙鍵的個(gè)數(shù)和位置有關(guān)，增加雙鍵個(gè)數(shù)，免疫作用下降，具有12，13-環(huán)外雙鍵的化合物，免疫作用強(qiáng)；穿心蓮內(nèi)酯轉(zhuǎn)化為異穿心蓮

7、內(nèi)酯后免疫作用消失，可能與新形成的四氫呋喃環(huán)有關(guān)。 對于穿心蓮二萜內(nèi)酯類化合物對巨噬細(xì)胞的影響來說，穿心蓮內(nèi)酯的五元內(nèi)酯環(huán)不是穿心蓮內(nèi)酯類化合物免疫抑制作用的必須活性基團(tuán)；穿心蓮內(nèi)酯、脫水穿心蓮內(nèi)酯和異穿心蓮內(nèi)酯羥基的成酯修飾均可不同程度地提高藥物的免疫抑制活性(磷酸成酯修飾除外)；穿心蓮內(nèi)酯類化合物的免疫抑制作用與雙鍵的個(gè)數(shù)有關(guān)，增加雙鍵個(gè)數(shù)，免疫抑制作用下降；氟原子、氯原子的引入及四氫呋喃環(huán)的形成均使免疫抑制作用下降：-SO