氯乙烯致肝臟損傷及對(duì)代謝酶mRNA表達(dá)、酶活性的影響.pdf

1、該研究通過人群研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)旨在闡明氯乙烯主要代謝酶的活性和mRNA表達(dá)與氯乙烯所致的肝臟損傷之間的關(guān)系,并初步探索主要代謝活化酶CYP2E1 mRNA的表達(dá)和其基因多態(tài)之間的關(guān)系,為闡述氯乙烯的毒理學(xué)機(jī)制提供依據(jù).現(xiàn)場(chǎng)衛(wèi)生資料表明,該廠氯乙烯生產(chǎn)車間的VCM濃度控制得比較好,歷年(1990-2003年)車間總的超標(biāo)率為2.84﹪.人群研究共調(diào)查氯乙烯接觸工人90名,對(duì)照42名.接觸組外周血淋巴細(xì)胞CYP2E1 mRNA的表達(dá)顯著高于對(duì)

2、照組(P<0.01),按累積接觸劑量進(jìn)行分組后,差異仍存在極其顯著的意義(P<0.01).兩組工人在肝臟損傷的發(fā)生率上存在顯著性差異(OR=2.895,95﹪CI=1.156~7.248),同時(shí)發(fā)現(xiàn)外周血淋巴細(xì)胞CYP2E1 mRNA表達(dá)和肝臟損傷也存在顯著性相關(guān)(偏相關(guān)系數(shù)0.277,P<0.01).接觸氯乙烯工人肝臟損傷的多因素logistic回歸分析進(jìn)一步證實(shí),淋巴細(xì)胞CYP2E1 mRNA表達(dá)是工人發(fā)生肝臟損傷的危險(xiǎn)因素(OR=

3、3.655,95﹪CI=1.147~11.645).提示接觸氯乙烯個(gè)體外周血淋巴細(xì)胞CYP2E1 mRNA高表達(dá)者更易發(fā)生肝臟損傷,氯乙烯可能通過誘導(dǎo)體內(nèi)CYP2E1 mRNA表達(dá)導(dǎo)致活性中間產(chǎn)物增多,損傷肝臟.在氯乙烯接觸工人中,按肝臟損傷情況將工人分為"病例組"(33名)和"對(duì)照組"(30名),CYP2E1的基因頻率在"病例組"、"對(duì)照組"以及總?cè)巳褐械姆植挤螲ardy-weinberg方程,未發(fā)現(xiàn)肝臟損傷的工人攜帶CYP2E1<

4、'*>c2等位基因的頻率高,可能和樣本量較小有關(guān).接觸氯乙烯工人CYP2E1基因多態(tài)和外周血淋巴細(xì)胞mRNA表達(dá)的關(guān)系研究發(fā)現(xiàn),在控制了年齡、吸煙、飲酒、接觸VCM的劑量以后,攜帶CYP2E1 c1c2基因型的個(gè)體其mRNA表達(dá)高于CYP2E1c1c1基因型者,但是差異還不具有顯著性,兩者的確切關(guān)系需要進(jìn)一步深入的研究.雄性大鼠12周VCM染毒實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,大鼠體重等一般指標(biāo)的變化在各劑量組和對(duì)照組差異不明顯;大鼠體內(nèi)VCM主要代謝酶活

5、性出現(xiàn)時(shí)間和劑量上的變化,尤其以肝臟代謝酶的變化更明顯:低劑量組CYP2E1活性隨染毒時(shí)間增加,染毒結(jié)束時(shí),酶活性明顯高于染毒第3、6、9周(P<0.05).中、高劑量組大鼠酶活性隨染毒時(shí)間的增加而增強(qiáng),在染毒第6周出現(xiàn)峰值,隨后緩慢下降;各染毒組GSTs的活性隨染毒時(shí)間增加表現(xiàn)為先升后降,至染毒第9周出現(xiàn)峰值,隨后活性急劇下降,至染毒結(jié)束時(shí),各劑量組的GSTs活性均低于第9周同劑量組的GSTs活性,差異具有顯著性(P<0.05);AL