過敏毒素C5a在順鉑導(dǎo)致的小鼠腎毒性中的作用.pdf

1、序言： 順鉑是臨床常用的廣譜、有效的一線抗癌藥，對肺癌、睪丸癌、卵巢癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤等有極好的治療效果。腎臟毒性是順鉑最主要的副作用。隨著用藥劑量的增加，順鉑的抗癌作用成倍增加，但同時引起的腎臟毒性也隨之成倍加重，臨床上大約有三分之一的患者在順鉑治療后有不同程度的腎功能障礙。腎毒性已經(jīng)成為提高順鉑使用劑量及其應(yīng)用范圍的主要限制。鉑類藥物腎毒性的具體分子機(jī)制還不完全清楚，一般認(rèn)為可能與DNA損傷、caspase活化、線粒體功

2、能障礙及自由基形成相關(guān)，近來亦有許多發(fā)現(xiàn)提示炎癥機(jī)制在順鉑腎毒性發(fā)生中起關(guān)鍵作用。有報道順鉑治療的患者尿β2-微球蛋白、白蛋白升高的同時，尿液中MAC水平也相應(yīng)升高，說明鉑類藥物的腎毒性可能與補(bǔ)體系統(tǒng)的激活有關(guān)。本研究探討了補(bǔ)體系統(tǒng)的激活在順鉑腎臟損傷發(fā)生機(jī)制中的作用。 材料與方法： 健康6～8周齡雄性C5基因敲除小鼠、C5aR基因敲除小鼠、CD59ab基因敲除小鼠及其各自相同基因背景的野生型小鼠給予單次腹腔注射20mg

3、/kg體重的順鉑或者等量的無菌生理鹽水，部分C5基因敲除小鼠在注射順鉑前10分鐘靜脈注射人C5蛋白或C5a蛋白。注射順鉑后72小時處死小鼠取材檢測。 結(jié)果： 順鉑可導(dǎo)致野生型小鼠血肌酐、尿素氮水平明顯增高，腎小管上皮細(xì)胞凋亡、中性粒細(xì)胞浸潤，腎組織氧化應(yīng)激損傷，炎癥因子表達(dá)。而C5基因敲除小鼠可明顯耐受順鉑導(dǎo)致的腎臟損傷。C5蛋白預(yù)處理可恢復(fù)C5基因敲除小鼠對順鉑的敏感性。在補(bǔ)體激活過程中，C5裂解為C5a和C5b，前者

4、又稱為過敏毒素，與C5aR結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)；后者則形成MAC。為研究C5a缺乏是否為C5基因敲除鼠對順鉑腎毒性耐受的保護(hù)因素，我們在應(yīng)用順鉑前注射C5a，發(fā)現(xiàn)C5a也可同樣恢復(fù)C5基因敲除小鼠對順鉑的敏感性。提示了C5a在順鉑腎毒性中的重要作用。同C5a基因敲除小鼠類似，C5aR基因敲除小鼠也可耐受順鉑腎毒性。C5或C5aR基因敲除小鼠的腎功能指標(biāo)、腎組織中腎小管上皮細(xì)胞的凋亡，中性粒細(xì)胞浸潤，氧化應(yīng)激損傷，炎癥因子、caspase的

5、表達(dá)及p-STAT3andNF-κB的活化明顯較相應(yīng)的野生型小鼠減輕。有趣的是，CD59基因的敲除并不能緩解順鉑對小鼠的腎臟損害；順鉑誘導(dǎo)形成的MAC沉積在C5aR基因敲除小鼠的腎組織，而不在C5基因敲除鼠的腎組織中。 結(jié)論： 補(bǔ)體系統(tǒng)激活過程中C5a與C5aR結(jié)合，激活其下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，繼而引起多種炎癥性細(xì)胞因子的產(chǎn)生、中性粒細(xì)胞的浸潤是介導(dǎo)順鉑小鼠腎臟損傷的重要環(huán)節(jié)；補(bǔ)體激活過程中MAC的形成與順鉑小鼠腎臟損傷無關(guān)