新型非環(huán)狀核苷類似物的設(shè)計(jì)與合成及新型咖啡酸五環(huán)三萜類酯的合成與藥物活性研究.pdf

1、本論文共分為兩部分。第一部分：新型非環(huán)狀核苷類似物的設(shè)計(jì)與合成。第二部分：新型咖啡酸五環(huán)三萜類酯的合成與藥物活性研究。 （一）病毒性疾病是嚴(yán)重威脅人類健康的傳染病，抗病毒藥物的研發(fā)已經(jīng)成為一個(gè)世界性的科研熱點(diǎn)。目前已有的抗病毒藥物中，核苷類藥物占絕大多數(shù)。這類藥物做為競(jìng)爭(zhēng)抑制劑阻礙酶與底物的結(jié)合，從而達(dá)到抑制病毒復(fù)制的作用。對(duì)核苷類化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，以期獲得具有更好藥物活性的先導(dǎo)化合物，已經(jīng)吸引了越來(lái)越多的研究關(guān)注。 將

2、經(jīng)典核苷的呋喃糖環(huán)打開(kāi)，成為非環(huán)狀核苷，是核苷改造中變化最大的一種。自從無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷（ACV）被發(fā)現(xiàn)具有抗病毒活性以來(lái)，非環(huán)狀核苷類化合物經(jīng)過(guò)了三十多年的研究，已有多個(gè)化合物應(yīng)用于病毒性疾病的臨床治療。在這些化合物中，非環(huán)狀支鏈為雙羥基烷基結(jié)構(gòu)的化合物具有較好的抗病毒活性，由此設(shè)計(jì)了一系列3’，4’-二羥基-2’-取代丁基嘧啶或嘌呤類非環(huán)狀核苷類似物，并對(duì)其進(jìn)行了合成。 合成路線一，由順丁烯二醇出發(fā)，分別經(jīng)過(guò)10步和11步連續(xù)反應(yīng)，

3、合成了互為對(duì)映異構(gòu)體的兩個(gè)核苷前體化合物（2’R， 3’R）-1-（3’，4’-二羥基縮丙酮-2’-苯硫基丁基）胞嘧啶（13）和（2’S，3’S）-1-（3’，4’-二羥基縮丙酮-2’-苯硫基丁基）胞嘧啶（19），但由于核心步驟產(chǎn)率過(guò)低，并沒(méi)有進(jìn)行批量合成和衍生。 合成路線二，由順丁烯二醇出發(fā)，經(jīng)過(guò)8步連續(xù)反應(yīng)，合成了一系列消旋的2’-胺取代.3’，4’-二羥基丁基嘧啶或嘌呤類非環(huán)狀核苷類似物，根據(jù)2’-位置胺基取代基的不同以及

4、堿基的不同，總過(guò)合成了14個(gè)最終化合物（26a-n），所有最終化合物以及重要中間體的結(jié)構(gòu)均經(jīng)過(guò)了1HNMR、13CNMR和LC-MS分析驗(yàn)證，生物活性正在測(cè)試中。 （二）甘草次酸、齊墩果酸等是五環(huán)三萜類化合物的典型代表，這些化合物廣泛存在于多種天然植物中，具有良好的抗炎、抗菌、抗病毒、保肝等作用。近年來(lái)，對(duì)這些化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以改善其溶解性、吸收性和降低毒副作用，已經(jīng)成為新的研究熱點(diǎn)。咖啡酸是一種天然的雙羥基苯丙烯酸，在自然界

5、中廣泛存在，同樣具有良好的抗菌、抗病毒、抗氧化等多種生物活性。為了尋找更好的高效低毒的新型藥物分子，本文設(shè)想將這兩種天然產(chǎn)物直接對(duì)接，希望能夠獲得具有更好藥物活性的先導(dǎo)化合物。 最終經(jīng)過(guò)多步反應(yīng)，本文將咖啡酸以咖啡酰基或是二氫化咖啡?；男问揭肓宋瀛h(huán)三萜類化合物的3-位羥基，以較高的產(chǎn)率制備了3-O-咖啡酰甘草次酸甲酯（9a）、3-O-咖啡酰齊墩果酸乙酯（9b），3-O-（二氫化咖啡酰）甘草次酸甲酯（9c）、3-O-（二氫化咖