高血壓前期降壓治療的實(shí)驗(yàn)研究-從藥物選擇到最佳服藥時(shí)間.pdf

1、研究背景：
　　隨著對(duì)血壓認(rèn)識(shí)的不斷深入,對(duì)血壓干預(yù)的陣線不斷前移。2003年,JNC-7首次提出將收縮壓120~139mmHg和(或)舒張壓8O~89mmHg定義為“高血壓前期”,即從正常血壓到高血壓的過(guò)渡階段[1]。近年來(lái)大量的研究表明,高血壓前期的患病率高,伴隨的危險(xiǎn)因素也增加[2、3],已經(jīng)存在各種靶器官損害。此外,尚有研究提示,無(wú)疾患成年群體高血壓前期亦是心臟不良事件的信號(hào)[4]。另有哥本哈根MONICA隊(duì)列研究[5]發(fā)

2、現(xiàn),血壓進(jìn)展本身也與心血管終點(diǎn)事件相關(guān),血壓從理想血壓或正常血壓發(fā)展至高血壓前期或高血壓的患者后期發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)與血壓維持高血壓前期或高血壓的患者相當(dāng)。因此,重視高血壓前期并積極進(jìn)行干預(yù),預(yù)防或推遲高血壓的發(fā)生,可保護(hù)靶器官,并可改變疾病的自然進(jìn)程,從而減少心腦血管疾病的發(fā)病率和死亡率。
　　目前,治療性生活方式的改變?nèi)允歉哐獕呵捌诨颊咧委煹那疤岷突A(chǔ),但在實(shí)際生活中養(yǎng)成的習(xí)慣以及人們的工作、生活環(huán)境等因素通常很難改變,實(shí)

3、施起來(lái)效果有限,尤其是在中青年高血壓前期患者中[6],且高血壓前期患者合并靶器官損害發(fā)生率高,因此積極的藥物干預(yù)成為近年的研究熱點(diǎn),也是符合一級(jí)預(yù)防的理念和對(duì)健康生命的尊重[7]。目前,眾多的研究[8-12]證實(shí)了在高血壓前期進(jìn)行降壓藥物(ACEI、ARB、BB或CCB)干預(yù)的獲益性。然而,藥物治療真正要走上高血壓前期防治的前臺(tái)尚有許多問(wèn)題亟待解決,如是否所有的高血壓前期患者均需要藥物干預(yù),治療時(shí)機(jī)的選擇,服藥的劑量及時(shí)間,各類(lèi)降壓藥物

4、的療效對(duì)比,利尿劑在高血壓前期藥物治療中的地位,藥物干預(yù)的費(fèi)用效益比以及早期降壓治療能否減少遠(yuǎn)期心腦血管疾病等。本課題擬針對(duì)我國(guó)卒中高發(fā)的特點(diǎn),選擇卒中易感型自發(fā)性高血壓大鼠為研究對(duì)象,探討高血壓前期啟動(dòng)藥物治療對(duì)遠(yuǎn)期血壓及靶器官,尤其是腦卒中的影響。
　　目的：
　　尋找高血壓前期啟動(dòng)降壓治療的適宜藥物及最佳服藥時(shí)間,并觀察高血壓前期啟動(dòng)降壓治療對(duì)遠(yuǎn)期血壓的影響及心腦保護(hù)作用。
　　方法：
　　4周齡雄性卒中易

5、感型自發(fā)性高血壓大鼠(SHRSP)120只,隨機(jī)分為5組,每組各24只,分別為:SHRSP-Veh:安慰劑;SHRSP-Los6:氯沙坦20mg/kg/d干預(yù)6周;SHRSP-Los16:氯沙坦20mg/kg/d干預(yù)16周;SHRSP-Aml6:氨氯地平10mg/kg/d干預(yù)6周;SHRSP-Aml16:氨氯地平10mg/kg/d干預(yù)16周。停藥后隨訪至40周齡。以性別周齡匹配Wistar京都種大鼠24只作為正常對(duì)照。血壓測(cè)量采用尾套法

6、。在10周齡、20周齡和40周齡時(shí)采用心彩超和左室插管評(píng)價(jià)心臟結(jié)構(gòu)和功能;左室質(zhì)量指數(shù)采用左心室濕重/體重計(jì)算;心肌纖維化采用天狼星紅染色分析;心肌腦鈉肽mRNA檢測(cè)采用RT-PCR;卒中采用臨床表現(xiàn)評(píng)分和顯微鏡觀察;細(xì)胞凋亡檢測(cè)采用TUNEL法;循環(huán)和心腦的血管緊張素Ⅱ和醛固酮采用放免法檢測(cè);心肌B型腦鈉肽(BNP)、血管緊張素Ⅱ1型和2型受體(AT1R和AT2R)、還原型輔酶Ⅱ氧化酶2(gp91phox)和超氧化物歧化酶(SOD)蛋

7、白表達(dá)采用免疫印跡法。
　　結(jié)果：
　　1.對(duì)于SHRSP,20mg/kg/d的氯沙坦和10mg/kg/d的氨氯地平在干預(yù)期內(nèi)可以取得相同的延緩血壓進(jìn)展的效果(P>0.05);20周齡時(shí),與干預(yù)6周比較,同類(lèi)藥物干預(yù)16周,其延緩血壓進(jìn)展的作用更明顯(P<0.05)。停用藥物后,與氨氯地平比較,氯沙坦干預(yù)的SHRSP血壓進(jìn)展較慢;至40周齡時(shí),與其他組SHRSP比較,SHRSP-Los16組血壓較低(P<0.05)。

8、　　2.氯沙坦和氨氯地平干預(yù)可以降低左心室質(zhì)量指數(shù)、左室舒張末期室間隔厚度、左室收縮末壓和左室心肌BNP的mRNA以及蛋白表達(dá)水平,提高左室舒張末期內(nèi)徑、左室射血分?jǐn)?shù)和左室內(nèi)壓最大變化速率(其中左室射血分?jǐn)?shù)的差異在40周齡時(shí)方有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)(P<0.05)。與干預(yù)6周比較,同類(lèi)藥物干預(yù)16周,這些效應(yīng)越明顯(P<0.05),尤其是氯沙坦(P<0.05)。停止藥物干預(yù)后,氯沙坦的這些效應(yīng)持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)(P<0.05)。
　　3.相同干

9、預(yù)期內(nèi),氯沙坦和氨氯地平干預(yù)均可有效減輕左室心肌間質(zhì)膠原容積分?jǐn)?shù)(P<0.05),但兩者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與干預(yù)6周比較,同類(lèi)藥物干預(yù)16周,該效應(yīng)越明顯(P<0.05)。停止藥物干預(yù)后,氯沙坦的該效應(yīng)持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)(P<0.05)。
　　4.氯沙坦在改善遠(yuǎn)期大腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu)和減少腦卒中方面優(yōu)于氨氯地平(P<0.05)。與干預(yù)6周比較,同類(lèi)藥物干預(yù)16周,該效應(yīng)越明顯(P<0.05)。停止藥物干預(yù)后,氯沙坦的該效應(yīng)持續(xù)

10、時(shí)間更長(zhǎng)(P<0.05)。
　　5.相同干預(yù)期內(nèi),氨氯地平在推遲大腦皮質(zhì)細(xì)胞凋亡高峰出現(xiàn)以及減少大腦皮質(zhì)細(xì)胞和左室心肌凋亡方面優(yōu)于氯沙坦(P<0.05)。與干預(yù)6周比較,同類(lèi)藥物干預(yù)16周,該效應(yīng)越明顯(P<0.05)。停止藥物干預(yù)后,氨氯地平的該效應(yīng)持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)(P<0.05)。
　　6.氨氯地平對(duì)循環(huán)和大腦皮質(zhì)的血管緊張素Ⅱ和醛固酮無(wú)影響,卻可以降低左室心肌的血管緊張素Ⅱ和醛固酮(尤其是干預(yù)16周)(P<0.05)。氯沙

11、坦對(duì)大腦皮質(zhì)血管緊張素Ⅱ無(wú)影響,卻升高循環(huán)和左室心肌的血管緊張素Ⅱ水平,降低循環(huán)、大腦皮質(zhì)和左室心肌的醛固酮水平(尤其是干預(yù)16周)(P<0.05);停止藥物干預(yù)后,氯沙坦的這些效應(yīng)持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)(P<0.05)。
　　7.氨氯地平對(duì)左室心肌AT1R和AT2R蛋白表達(dá)無(wú)明顯影響;而氯沙坦可以下調(diào)左室心肌AT1R蛋白的表達(dá),上調(diào)左室心肌AT2R蛋白的表達(dá)(尤其是干預(yù)16周)(P<0.05);停止干預(yù)后,氯沙坦的該效應(yīng)可持續(xù)至40周齡(

12、P<0.05)。干預(yù)期內(nèi),氯沙坦和氨氯地平均有效下調(diào)大腦皮質(zhì)AT1R蛋白表達(dá)水平,停止干預(yù)后,氯沙坦的該效應(yīng)更明顯(尤其是干預(yù)16周)(P<0.05)。氯沙坦可以明顯上調(diào)大腦皮質(zhì)AT2R蛋白表達(dá)水平,而氨氯地平的該效應(yīng)弱(P<0.05)。
　　8.氯沙坦和氨氯地平(尤其是氨氯地平)的干預(yù)可以下調(diào)左室心肌和大腦皮質(zhì)gp91phox蛋白表達(dá)水平,上調(diào)左室心肌和大腦皮質(zhì)SOD蛋白表達(dá)水平(P<0.05)。與干預(yù)6周比較,同類(lèi)藥物干預(yù)16

13、周,該效應(yīng)越明顯(P<0.05)。停止藥物干預(yù)后,氨氯地平的該效應(yīng)持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)(P<0.05)。
　　結(jié)論：
　　1.高血壓前期氯沙坦和氨氯地平干預(yù)均可有效延緩血壓進(jìn)展,且干預(yù)時(shí)間越長(zhǎng),該效應(yīng)越明顯;停用藥物干預(yù)后,氯沙坦延緩血壓進(jìn)展的效應(yīng)更明顯。
　　2.高血壓前期氯沙坦和氨氯地平干預(yù)均可以抑制心肌重塑,保護(hù)心功能,改善腦組織,延遲細(xì)胞凋亡高峰和(或)抑制細(xì)胞凋亡。干預(yù)時(shí)間越長(zhǎng),獲益越明顯。停用藥物干預(yù)后,在一定時(shí)期